部份中文艾氯胺酮处方资料（仅供参考）
商品名：Spravato Nasenspray
英文名：esketamine
中文名：艾氯胺酮鼻腔喷雾剂
生产商：杨森制药
药品简介
新型抗抑郁药Spravato第一次给药，改善精神病急症的重度抑郁患者，快速减轻抑郁。
2021年02月10日，欧盟委员会（EC）已批准扩大Spravato（esketamine）喷雾剂的使用，作为一种急性短期治疗药物，与口服抗抑郁药联合使用，用于治疗发生中度至重度抑郁症发作、根据临床判断构成精神科急症的重度抑郁症（MDD）成人患者，快速减轻抑郁症状。
作用机制
Es氯胺酮是外消旋氯胺酮的S-对映体。它是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体（一种离子型谷氨酸受体）的非选择性、非竞争性拮抗剂。通过NMDA受体拮抗作用，依司他明产生谷氨酸释放的短暂增加，导致α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）刺激增加，随后神经营养信号增加，这可能有助于恢复这些参与情绪和情绪行为调节的脑区的突触功能。参与奖赏和动机的脑区多巴胺能神经传递的恢复，以及参与缺氧的脑区刺激的减少，可能有助于快速反应。
适应症
Spravato与SSRI或SNRI联合使用，用于患有抗治疗性重度抑郁症的成年人，他们在目前的中重度抑郁症发作中，对至少两种不同的抗抑郁药物治疗没有反应。
Spravato与口服抗抑郁药物联合使用，适用于中重度重度抑郁症发作的成年人，作为急性短期治疗，用于快速减轻抑郁症状，根据临床判断，这构成精神病紧急情况。
有关研究人群的描述。
用法与用量
开Spravato的决定应由精神科医生决定。
Spravato旨在由患者在医疗专业人员的直接监督下自行使用。
治疗阶段包括鼻腔给药Spravato和给药后观察期。Spravato的给药和给药后观察均应在适当的临床环境中进行。
治疗前评估
使用Spravato给药前，应评估血压。
如果基线血压升高，应考虑短期血压升高的风险和Spravato治疗的益处。如果血压或颅内压升高具有严重风险，则不应使用Spravato。
具有临床显著或不稳定的心血管或呼吸道疾病的患者需要额外的预防措施。在这些患者中，Spravato应在适当的复苏设备和受过心肺复苏培训的医护人员可用的环境中使用。
给药后观察
使用Spravato给药后，应在约40分钟时重新评估血压，随后根据临床需要进行评估。
由于镇静、解离和血压升高的可能性，必须由医疗专业人员对患者进行监测，直到患者临床稳定并准备离开医疗机构。
剂量
难治性重度抑郁症
表1和表2显示了Spravato治疗难治性重度抑郁症的剂量建议（成人≥65岁）。建议在维持阶段中维持患者在诱导阶段结束时接受的剂量。应根据先前剂量的疗效和耐受性进行剂量调整。在维持阶段，应将Spravato剂量个性化至最低频率，以维持缓解/反应。
抗治疗性重度抑郁症患者65岁以下成年人的Spravato推荐剂量
感应阶段                            维护阶段
第1-4周：                           第5-8周：
第1天开始剂量：56毫克               56毫克或84毫克，每周一次
后续剂量：56毫克或84毫克，每周两次  从第9周开始：
                                    56毫克或84毫克每2周或每周一次
应在诱导期结束时评估治疗效果的证据，应定期重新检查是否需要继续治疗。
以确定是否需要继续治疗。
成人Spravato的推荐剂量≥65岁重度抑郁症患者
感应阶段                            维护阶段
第1-4周：                           第5-8周：
开始第1天剂量：28毫克               28毫克、56毫克或84毫克每周一次，所有剂
后续剂量：28毫克、56毫克或84毫克，  量变化应以28毫克为增量从第9周开始：
每周两次，所有剂量变化应以28毫克    28毫克、56毫克或84毫克每2周或每周一次，
为增量。                            所有剂量变化应以28毫克为增量。
应在诱导期结束时评估治疗效果的证据  应定期重新检查是否需要继续治疗。
，以确定是否需要继续治疗。
抑郁症状改善后，建议至少治疗6个月。
严重抑郁症所致精神病急症的急性短期治疗
成人患者（<65岁）的Spravato推荐剂量为84mg，每周两次，持续4周。应根据耐受性将剂量降至56 mg。Spravato治疗4周后，根据临床判断，应继续口服抗抑郁药（AD）治疗。
对于这些患者，Spravato治疗应成为综合临床护理计划的一部分。
给药前的食物和液体摄入建议
由于一些患者在服用Spravato后可能会出现恶心和呕吐，因此应建议患者在服用前至少2小时内不要进食，并且在服用前30分钟内不要饮用液体。
鼻皮质类固醇或鼻减充血剂
在给药日需要鼻皮质类固醇或鼻减充血剂的患者，应建议在Spravato给药前1小时内不要给药这些药物。
错过的治疗疗程
在治疗的前4周错过治疗疗程的患者应继续其当前的给药计划。
对于在维持期错过治疗期且抑郁症状恶化的严重抑郁症患者，根据临床判断，应考虑恢复到之前的给药计划（见表1和表2）。
特殊人群
老年人（65岁及以上）
在老年患者中，抗治疗性重度抑郁症的初始Spravato剂量为28mg依司他明（第1天，起始剂量）。根据疗效和耐受性，后续剂量应增加28 mg至56 mg或84mg。
Spravato尚未在老年患者中作为严重抑郁症所致精神病急诊的急性短期治疗进行研究。
肝损害
轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pug B级）肝损害患者无需调整剂量。然而，中度肝损害患者应谨慎使用84mg的最大剂量。
尚未对严重肝损害患者（Child-Pugh C级）进行Spravato研究。不建议在该人群中使用。
肾损害
轻度至重度肾损害患者无需调整剂量。未对透析患者进行研究。
日本和中国严重抑郁症患者的抗药性
Spravato对日本和中国患者的疗效进行了研究，但尚未确定。
儿科人群
Spravato对17岁及以下儿童患者的安全性和有效性尚未确定。没有可用数据。7岁以下儿童未使用Spravato。
给药方法
Spravato仅供鼻腔使用。鼻喷雾器是一种一次性使用的装置，分两次（每个鼻孔一次）喷射总共28mg爱斯基坦。为防止药品损失，使用前不应给设备涂底漆。患者在医疗专业人员的监督下使用1台设备（28mg剂量）、2台设备（56mg剂量）或3台设备（84mg剂量）进行给药，每台设备使用间隔5分钟。
给药后打喷嚏
如果给药后立即打喷嚏，则不应使用替代设备。
连续两次使用同一鼻孔
如果在同一鼻孔内给药，则不应使用替代装置。
使用Spravato停止治疗不需要逐渐减少；根据临床试验的数据，戒断症状的风险很低。
禁忌症
● 对第6.1节中列出的活性物质、氯胺酮或任何赋形剂过敏
● 血压或颅内压升高具有严重风险的患者：
-动脉瘤性血管疾病患者（包括颅内、胸主动脉或腹主动脉或外周动脉血管）。
-有脑出血史的患者。
-近期（6周内）心血管事件，包括心肌梗死（MI）。
保质期
3年
储存的特殊预防措施
本药品不需要任何特殊的储存条件。
容器的性质和内容
带有氯丁基橡胶塞的I型玻璃瓶。将填充和塞好的小瓶组装到手动启动的鼻喷雾装置中。该设备喷洒两次。
在每个包装中，每个设备都单独包装在密封的泡罩中。
包装为1、2、3或6个鼻喷雾器，多个包装中包含24个（8包3个）鼻喷雾器。
请参阅随附的Spravato®完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/10977/smpc
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Spravato Nasenspray 28mg Flasche 2Stück
Spravato®
Janssen-Cilag AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Esketamin (als Esketaminhydrochlorid).
Hilfsstoffe
Citronensäure-Monohydrat (E330), Natriumedetat, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Nasenspray zur Einmal-Anwendung mit 28 mg Esketamin (als Esketaminhydrochlorid) in 2 Sprühstössen.
Klare, farblose wässrige Lösung.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Spravato in Kombination mit einem oralen Antidepressivum ist indiziert zur Behandlung therapieresistenter Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen, die auf mindestens 2 verschiedene Antidepressiva zur Behandlung der aktuellen mittelgradigen bis schweren depressiven Episode nicht angesprochen haben.
Spravato in Kombination mit einer oralen antidepressiven Therapie ist als akute Kurzzeitbehandlung zur raschen Reduktion depressiver Symptome bei erwachsenen Patienten mit einer schweren Episode einer Major Depression (ohne psychotische Symptome) indiziert, wenn die Symptomatik nach klinischer Beurteilung als ein psychiatrischer Notfall eingestuft wird.
Spravato darf nur in einem Behandlungssetting verabreicht werden, in dem die notwendigen Sicherheitsmassnahmen (einschliesslich Massnahmen der kardiopulmonalen Wiederbelebung) vor, während und nach der Verabreichung des Arzneimittels gewährleistet werden können (siehe Dosierung/Anwendung sowie Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Dosierung/Anwendung
Die Entscheidung zur Verordnung von Spravato muss von einem Psychiater getroffen werden. Spravato muss begleitend zu einer Therapie mit einem oralen Antidepressivum (AD) verabreicht werden. Spravato ist zur Anwendung durch den Patienten selbst unter direkter Aufsicht eines Arztes vorgesehen.
Spravato muss in einer Behandlungseinrichtung angewendet werden, in der eine geeignete Ausstattung zur Wiederbelebung und medizinisches Fachpersonal, das in kardiopulmonalen Wiederbelebungsmassnahmen geschult ist, verfügbar ist. Dies beinhaltet insbesondere Massnahmen zur aktiven Beatmung und Management von Blutdruckkrisen.
Eine Behandlungssitzung umfasst die nasale Anwendung von Spravato und eine anschliessende mindestens 2-stündige Nachbeobachtung.
Wichtige Hinweise vor und nach der Behandlung
Blutdruckmessung vor und nach der Behandlung
Vor der Gabe der Spravato-Dosis ist der Blutdruck zu messen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Wenn der Blutdruck zu Behandlungsbeginn erhöht ist (>140 mmHg systolisch, >90 mmHg diastolisch), sind die Risiken eines Blutdruckanstiegs und der Nutzen der Spravato-Behandlung abzuwägen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) und die Anwendung ist gegebenenfalls zu verschieben. Spravato darf nicht angewendet werden, wenn ein Anstieg des Blutdrucks oder des intrakraniellen Drucks ein schwerwiegendes Risiko darstellt (siehe Kontraindikationen).
Nach der Gabe von Spravato muss der Blutdruck nach ca. 40 Minuten und danach soweit klinisch erforderlich erneut gemessen werden. Ggf. ist die Überwachung des Patienten über den 2-stündigen Beobachtungszeitraum hinaus fortzusetzen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Wenn der Blutdruck sinkt und der Patient klinisch stabil erscheint, kann der Patient gegen Ende der anschliessenden Nachbeobachtung entlassen werden; falls nicht, ist er weiterhin zu überwachen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Nahrungs-und Flüssigkeitsaufnahme vor der Anwendung von Spravato
Nach Verabreichung von Spravato können Übelkeit und Erbrechen auftreten. Patienten sollen deshalb mindestens 2 Stunden vor der Verabreichung nichts essen und mindestens 30 Minuten vor der Verabreichung nichts trinken.
Nasale Kortikoidbehandlung und nasale Dekongestionsmittel
Patienten, die an einem Dosierungstag ein Kortikosteroid oder Dekongestivum zur Instillation in die Nase benötigen, sollten diese Medikamente nicht innerhalb von 1 Stunde vor der Verabreichung von Spravato gebrauchen. Anweisungen zur Vorbereitung des Patienten und zur Verwendung des Nasensprays sind der Gebrauchsanleitung zu entnehmen.
Übliche Dosierung
Spravato ist in Kombination mit einem oralen Antidepressivum anzuwenden.
Erwachsene
Therapieresistente Depression (TRD)
Die Dosierungsempfehlungen für Spravato bei TRD ergeben sich aus Tabelle 1. Anpassungen der Dosis sollen aufgrund der Wirksamkeit und Verträglichkeit der vorhergehenden Dosis erfolgen.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
N06AX27
Wirkungsmechanismus
Esketamin, das S‑Enantiomer von racemischem Ketamin, ist ein Antidepressivum mit neuem Wirkungsmechanismus. Es ist ein nicht-selektiver, nicht-kompetitiver Antagonist des Rezeptors für N-Methyl-D-aspartat (NMDA), eines ionotropen Glutamat-Rezeptors.
Von den vermuteten ätiologisch beitragenden Faktoren der Depression einschliesslich Stress und anderen Bedingungen weiss man, dass sie eine strukturelle und funktionelle Beeinträchtigung von Synapsen in Hirnregionen verursachen, die an der Regulierung von Stimmung und emotionalem Verhalten beteiligt sind. Gemäss Hinweisen in der Literatur bewirkt Esketamin durch Antagonismus zum NMDA-Rezeptor einen vorübergehenden Anstieg der Freisetzung von Glutamat, was zu vermehrter Stimulation des α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolpropionsäure (AMPAR)-Rezeptors führt und nachfolgend zur vermehrten Produktion neurotropher Signale, welche die synaptische Funktion in diesen Hirnarealen wiederherstellen. Im Unterschied zu anderen antidepressiven Therapien kommen Monoamin-, GABA- oder Opioid-Rezeptoren bei der primären antidepressiven Wirkung von Esketamin nicht direkt ins Spiel.
Präklinische Daten
Sicherheitspharmakologie
Bei Hunden wurden bei Esketamin-Expositionen, die mit der Exposition beim Menschen bei der maximalen für den Menschen empfohlenen Dosis (maximum recommended human dose, MRHD) von 84 mg vergleichbar sind, ein vorübergehender Anstieg der Herzfrequenz und des Blutdrucks festgestellt.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden bei Ratten im Verlauf von bis zu 6 Monaten und bei Hunden im Verlauf von bis zu 9 Monaten bei Esketamin-Expositionen, die unter der Exposition beim Menschen bei der MRHD von 84 mg lagen oder damit vergleichbar waren, keine unerwünschten Befunde festgestellt.
Genotoxizität
Im Ames-Test war Esketamin mit oder ohne metabolische Aktivierung nicht mutagen. Genotoxische Effekte von Esketamin beobachtete man in einem als Screening verwendeten In-vitro-Mikronukleus-Test bei vorhandener metabolischer Aktivierung. Intravenös verabreichtes Esketamin hatte jedoch im In-vivo-Knochenmark-Mikrokerntest bei Ratten und in einem In-vivo-Comet-Test in Leberzellen der Ratte keine genotoxischen Eigenschaften. In simuliertem Magensaft gibt es keinen Hinweis auf die Bildung von N-Nitroso-Esketamin aus der oral resorbierten Fraktion einer nasal verabreichten Dosis von Esketamin.
Karzinogenität
In einer 2 Jahre-Karzinogenitätsstudie an Ratten führte die nasale Verabreichung von Esketamin einmal täglich mit Dosierungen bis zu 9 mg pro Tag nicht zu einer erhöhten Tumorinzidenz. Bei dieser Dosierung war die Esketamin-Exposition unterhalb der Exposition beim Menschen bei der MRHD von 84 mg. Auch in einer 6-monatigen Studie an transgenen (Tg.rasH2) Mäusen war Esketamin nach subkutaner Verabreichung einmal täglich in Dosierungen bis zu 70/40 mg/kg/Tag nicht karzinogen. Bei dieser Dosierung war die Esketamin-Exposition basierend auf AUC etwa 4-mal so hoch wie nach der MRHD von 84 mg.
Reproduktionstoxizität
In einer embryo‑fetalen entwicklungstoxikologischen Studie in Ratten mit nasal verabreichtem Ketamin, dem racemischen Gemisch von Arketamin und Esketamin, bis zu 150 mg/kg/Tag waren die Jungen trotz mütterlicher Toxizität nicht geschädigt. Die auf AUC basierende Sicherheitsmarge, geschätzt für Esketamin bei der Ketamin-Dosis 150 mg/kg/Tag, war etwa 12-mal so hoch wie nach der MRHD von 84 mg Esketamin. In einer embryo‑fetalen entwicklungstoxikologischen Studie in Kaninchen mit nasal verabreichtem Ketamin wurden bei 30 und 100/50 mg/kg/Tag bei Vorliegen maternaler Toxizität Skelettdeformationen festgestellt. Ein Zusammenhang mit der Ketamingabe kann nicht ausgeschlossen werden. Die geschätzte Esketamin-Exposition beim NOAEL von 10 mg/kg/Tag lag unter der maximalen Esketamin-Exposition mit der 84-mg-Dosis beim Menschen.
Untersuchungen am Tier mit Ketamin ergaben Hinweise auf Neurotoxizität in der Entwicklungsphase. Ein Potenzial für neurotoxische Effekte von Esketamin auf den sich entwickelnden Fetus kann nicht ausgeschlossen werden. Ketamin verursachte nach intravenöser Verabreichung in hohen anästhetischen Dosierungen an weiblichen Ratten im zweiten Trimester der Tragzeit neuronale Zellanomalien in den Gehirnen ihrer Jungen, die bis zum frühen adulten Alter Verhaltensänderungen und Gedächtnisstörungen zeigten. Wurden weibliche Affen im dritten Trimester der Tragzeit mit intravenösem Ketamin in hohen anästhetischen Dosierungen behandelt, so beobachtete man neuronalen Zelltod in den Gehirnen ihrer Feten. Auch bei früher postnataler intraperitonealer oder subkutaner Behandlung der Jungen von Ratten und Mäusen, in einer Phase des schnellen Gehirnwachstums, beobachtete man einen Ketamin-induzierten neuronalen Zelltod. Diese Phase der Hirnentwicklung entspricht dem dritten Trimester der Schwangerschaft beim Menschen.
In einer prä- und postnatalen entwicklungstoxikologischen Studie mit nasal verabreichtem Esketamin bis zu 9mg täglich an Ratten zeigten sich keine unerwünschten Wirkungen bei den Muttertieren oder den Jungen.
Fertilität
In einer Toxizitätsstudie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung von Ratten verursachte nasal verabreichtes Esketamin in einer Dosierung von 0,9, 3 oder 9 mg/Tag maternale und paternale Toxizität bei 3 mg und 9 mg/Tag. Bei keiner Dosis wurden negative Auswirkungen auf die Fertilität und Reproduktionsfähigkeiten festgestellt.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Jede Spravato-Packung wird mit einer separaten Gebrauchsanleitung geliefert, welche eine detaillierte Beschreibung für die Verabreichung des Nasensprays enthält.
Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollen entsprechend den örtlichen Bestimmungen entsorgt werden.
Zulassungsnummer
67103 (Swissmedic)
Zulassungsinhaberin
Janssen-Cilag AG, Zug