部份中文达利雷生处方资料（仅供参考）
商品名：Quviviq Filmtabletten
英文名：Daridorexant
中文名：达利雷生薄膜片
生产商：Idorsia Pharmaceuticals Ltd
药品简介
2022年5月3日，首款双食欲素受体拮抗剂Quviviq（daridorexant）获欧盟委员会（EC）批准上市。用于治疗失眠的成年患者，其症状至少持续三个月，对日间功能有相当大的影响。慢性失眠障碍是欧洲最常见的睡眠障碍之一，影响6%-12%的成年人口，并影响身心健康。
Quviviq的推荐剂量是一粒50毫克，每晚一次，在晚上睡前30分钟内口服。在某些情况下，例如患有中度肝功能损害或正在服用中度 CYP3A4 抑制剂的患者，推荐剂量为每晚一次25毫克。
作用机制
Daridorexant是一种双orexin受体拮抗剂，作用于orexin 1和orexin 2受体，并对两者均具有同等效力。食欲素神经肽（食欲素A和食欲素B）作用于食欲素受体以促进觉醒。Daridorexant拮抗食欲素神经肽对食欲素受体的激活，从而降低觉醒驱动力，允许睡眠发生，而不改变睡眠阶段的比例（通过啮齿动物脑电图记录或失眠患者的多睡眠图评估）。
适应症
QUVIVIQ适用于成人失眠患者的治疗，其特征是症状持续至少3个月且对白天功能有显著影响。
用法与用量
剂量
成人的建议剂量是每晚一片50毫克，晚上睡前30分钟内口服。根据临床判断，一些患者可每晚服用25mg。最大日剂量为50mg。
治疗时间应尽可能短。应在3个月内以及此后定期评估继续治疗的适当性。临床数据可用于长达12个月的连续治疗。
无需向下滴定即可停止处理。
错过的剂量
如果患者忘记在睡前服用QUVIVIQ，则该剂量不应在夜间服用。
肝损害
对于轻度肝损害患者，不需要调整剂量。对于中度肝功能损害患者，建议剂量为每晚一片25mg。对于严重肝功能损害的患者，未研究也不建议使用达瑞多昔。
肾损害
对于肾功能受损（包括严重）的患者，无需调整剂量。
与中度CYP3A4抑制剂联合给药与中度CYP3A4抑制剂一起使用时，建议剂量为每晚一片25mg。
晚上应避免食用葡萄柚或葡萄柚汁。
与中枢神经系统（CNS）抑制剂合用
如果与中枢神经系统抑制剂药物共同给药，可能需要根据临床评估调整QUVIVIQ和/或其他药物的剂量，因为可能会产生附加效应。
老年人
老年患者（>65岁）无需调整剂量。75岁以上患者的数据有限。85岁以上的患者没有可用数据。
儿科人群
QUVIVIQ在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。没有可用数据。
给药方法
用于口服。
QUVIVIQ可以与食物一起服用，也可以不与食物一起食用。然而，在饱餐后不久服用QUVIVIQ可能会减少对睡眠发作的影响。
禁忌症
•对列出的活性物质或任何赋形剂过敏。
•嗜睡症。
•与强效CYP3A4抑制剂同时使用。
保质期
30个月。
储存的特殊预防措施
本药品不需要任何特殊的储存条件。
容器的性质和内容
聚氯乙烯（PVC），涂有聚偏二氯乙烯（PVdC），层压PVC薄膜泡罩，用铝箔泡罩密封，包装在纸箱中。
包装为：10、20或30片薄膜包衣片。
请参阅随附的QUVIVIQ完整处方信息：
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/
quviviq-epar-product-information_en.pdf
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Quviviq Filmtabl 50mg Blister 30Stk
QUVIVIQ™ FILMTABLETTEN
Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Daridorexant (als Daridorexant-Hydrochlorid).
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Povidon K 30, Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, Glycerol, Talkum, Titandioxid, Eisenoxid gelb (nur 50-mg-Tabletten), Eisenoxid rot, Eisenoxid schwarz.
1 Tablette enthält 0,655 mg Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
QUVIVIQ 25 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält Daridorexant-Hydrochlorid entsprechend 25 mg Daridorexant.
Die Filmtabletten sind hellviolett, konvex-dreieckig und tragen auf der einen Seite die Prägung «25» sowie auf der anderen Seite die Prägung «i».
QUVIVIQ 50 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält Daridorexant-Hydrochlorid entsprechend 50 mg Daridorexant.
Die Filmtabletten sind hellorange, konvex-dreieckig und tragen auf der einen Seite die Prägung «50» sowie auf der anderen Seite die Prägung «i».
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
QUVIVIQ wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit Schlafstörungen (Insomnie), deren Symptome seit mindestens 3 Monaten anhalten und eine beträchtliche Auswirkung auf die Tagesaktivität haben.
Dosierung/Anwendung
Die empfohlene Tagesdosis für Erwachsene beträgt 50 mg und wird abends innerhalb von 30 Minuten vor dem Schlafengehen eingenommen. Je nach klinischer Einschätzung können einige Patienten mit 25 mg einmal pro Nacht behandelt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Rubrik «Interaktionen»).
Die maximale Tagesdosis beträgt 50 mg.
Therapiedauer
Die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Die Angemessenheit der weiteren Behandlung sollte innerhalb von 3 Monaten und danach in regelmässigen Abständen überprüft werden.
Klinische Daten für eine kontinuierliche Behandlung von bis zu 12 Monaten sind verfügbar.
Die Behandlung kann ohne Titration auf eine niedrigere Dosis beendet werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: 5–6) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Die empfohlene Tagesdosis von QUVIVIQ bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: 7–9) beträgt 25 mg (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: ≥10) wurde QUVIVIQ nicht untersucht und die Behandlung dieser Patienten wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (einschliesslich schwerer Nierenfunktionsstörung) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten über 75 Jahren liegen begrenzte Daten vor. Für Patienten, die älter als 85 Jahre sind, liegen keine Daten vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
QUVIVIQ ist in der Pädiatrie nicht indiziert.
Dosisanpassungen aufgrund von Wechselwirkungen
Begleitende Anwendung von mittelstark wirksamen CYP3A4 Inhibitoren
Die empfohlene Tagesdosis bei einer Anwendung zusammen mit mittelstark wirksamen Inhibitoren des Cytochroms P450 3A4(CYP3A4) beträgt 25 mg (siehe Rubrik «Wechselwirkungen»).
Der Verzehr von Grapefruit oder Grapefruitsaft am Abend sollte vermieden werden.
Begleitende Anwendung von zentral dämpfenden Arzneimitteln
Aufgrund von potentiellen zusätzlichen Einflüssen sind bei einer begleitenden Anwendung von zentral dämpfenden Arzneimitteln Anpassungen der Dosis von QUVIVIQ bzw. dem anderen Arzneimittel je nach klinischer Bewertung ggf. erforderlich (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Rubrik «Wechselwirkungen»).
Art der Anwendung
QUVIVIQ kann zusammen mit oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden. Erfolgt die Einnahme von QUVIVIQ mit einer sehr fett- und kalorienreichen Mahlzeit oder kurz danach, kann sich das Einschlafen unter Umständen verzögern (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Versäumte Einnahme
Vergisst der Patient die Einnahme von QUVIVIQ beim Zubettgehen, sollte er sie nicht während der Nacht nachholen.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der oben genannten Hilfsstoffe.
Narkolepsie
Gleichzeitige Einnahme starker CYP3A4-Inhibitoren (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Ältere Patienten
Wegen der allgemeinen Sturzgefahr bei älteren Personen ist Daridorexant in dieser Population mit Vorsicht anzuwenden, obwohl in klinischen Studien keine Zunahme der Sturzhäufigkeit unter Daridorexant im Vergleich zu Placebo beobachtet worden ist.
Bei Patienten über 75 Jahren ist QUVIVIQ mit Vorsicht anzuwenden, da nur begrenzte Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten für diese Patientengruppe vorliegen.
ZNS dämpfende Wirkung
Da Daridorexant die Wachphasen verringert, sind Patienten auf die Gefahren einer Ausübung potentiell gefährlicher Aktivitäten wie dem Führen von Fahrzeugen oder dem Bedienen von schweren Maschinen hinzuweisen, insbesondere wenn sie sich nicht vollkommen wach fühlen (siehe Rubrik «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
Aufgrund von potentiellen zusätzlichen Einflüssen ist bei einer begleitenden Verschreibung von zentral dämpfenden Arzneimitteln zusätzlich zu QUVIVIQ Vorsicht geboten und eine Anpassung der Dosis von entweder QUVIVIQ oder den jeweiligen zentral dämpfenden Arzneimitteln in Erwägung zu ziehen.
Wegen der additiven Effekte auf die psychomotorische Leistungsfähigkeit sollte Patienten davon abgeraten werden, während der Behandlung mit QUVIVIQ Alkohol zu konsumieren (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Schlaflähmung, Halluzination und Kataplexie-ähnliche Symptome
In Verbindung mit Daridorexant können Schlaflähmung (beim Übergang zwischen Schlaf- und Wachphasen bis zu mehreren Minuten andauernde Bewegungs- oder Sprechunfähigkeit) und hypnagoge/hypnopompe Halluzinationen (einschliesslich lebhafter und verstörender Wahrnehmungen) auftreten.
In Verbindung mit dualen Orexin-Rezeptor-Antagonisten wurden Symptome, die einer leichten Kataplexie ähneln, beobachtet.
Bei der Verschreibung von QUVIVIQ hat der verordnende Arzt die Patienten über das Wesen dieser möglichen Ereignisse aufzuklären.
Komplexes Schlafverhalten
Es wurde von komplexen Schlafmustern unter Anwendung von Hypnotika berichtet (einschliesslich Orexin-Rezeptor-Antagonisten wie QUVIVIQ). Dieses Verhalten umfasst beispielsweise Schlafwandeln, Autofahren im Schlaf und die Beschäftigung mit anderen Aktivitäten, während man nicht voll- ständig wach ist (z.B. Zubereitung und Essen von Speisen, Führen von Telefongesprächen, sexuell aktiv sein). Die Patienten erinnern sich üblicherweise nicht an diese Ereignisse. Komplexes Schlafverhalten kann bei der erstmaligen oder jeder nachfolgenden Anwendung von Hypnotika, mit oder ohne begleitenden Konsum von Alkohol oder ZNS-dämpfenden Arzneimitteln, auftreten. Die Behandlung mit QUVIVIQ sollte bei Auftreten von komplexem Schlafverhalten sofort beendet werden.
Verschlimmerung einer Depression oder Suizidgedanken
Bei primär depressiven Patienten die mit Hypnotika behandelt werden, wurden eine Verschlimmerung der Depression, Suizidgedanken und suizidale Handlungen beobachtet. Wie bei anderen Hypnotika ist auch bei der Anwendung von QUVIVIQ bei Patienten mit Symptomen einer Depression Vorsicht geboten.
In klinischen Studien der Phase 3 wurde in einzelnen Fällen das Auftreten von Suizidgedanken beobachtet (1 Fall bei Daridorexant 10 mg, 1 Fall bei Daridorexant 25 mg, 1 Fall bei Daridorexant 50 mg sowie 1 Fall bei Placebo; die 3 bei Daridorexant beobachteten Ereignisse traten bei Studienteilnehmern mit bereits bestehenden psychischen Erkrankungen auf). Suizidgedanken können bei Patienten mit Depression auftreten und erfordern ggf. entsprechende Vorsichtsmassnahmen.
Patienten mit psychiatrischen und neurologischen Begleiterkrankungen
In die klinischen Studien der Phase 3 wurde nur eine geringe Anzahl von Patienten mit psychiatrischen Begleiterkrankungen eingeschlossen. Patienten mit akuten und instabilen psychiatrischen und somatischen Zuständen, mit Alkohol- oder Substanzmissbrauchsstörungen, mit Restless Legs-Syndrom, zirkadianer Schlaf-Wach-Rhythmusstörung, REM-Schlaf-Verhaltensstörung oder Narkolepsie waren von den pivotalen Studien ausgeschlossen worden. Weiterhin waren in diese Studien keine Patienten mit Parkinson-, Alzheimer- oder Huntington-Erkrankung eingeschlossen worden. Bei Patienten mit instabilen psychiatrischen oder neurologischen Begleiterkrankungen sollte QUVIVIQ mit Vorsicht angewendet werden, da Wirksamkeit und Sicherheit von QUVIVIQ bei diesen Patienten nicht geprüft wurde.
Patienten mit Atemwegserkrankungen
Bei einer Studie bei Patienten mit leichtem bis mässigem obstruktivem Schlafapnoe-Syndrom (OSA; im Apnoe-Hypopnoe-Index 5 bis < 30 Ereignisse pro Stunde Schlaf) erhöhte Daridorexant nicht die Häufigkeit von Apnoe-/Hypopnoe-Ereignissen und führte nicht zu einem Abfall der Sauerstoffsättigung im Blut. Bei Patienten mit schwerem OSA (Apnoe-Hypopnoe-Index ≥30 Ereignisse pro Stunde) wurde Daridorexant nicht untersucht.
Bei einer Studie bei Patienten mit mittelschwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD [Verhältnis der Einsekundenkapazität (FEV1) zur forcierten Vitalkapazität (FVC) ≤70 % und 40 % ≤ FEV1< 80 % vorhergesagt]) führte Daridorexant nicht zu einem Abfall der Sauerstoffsättigung. Bei Patienten mit schwerer COPD (FEV1< 40 % vorhergesagt) wurde Daridorexant nicht untersucht.
Bei einer Verschreibung von QUVIVIQ bei Patienten mit schwerem OSA und schwerer COPD ist Vorsicht geboten.
Leberfunktionsstörungen
Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Pharmakokinetik»).
Potential eines Arzneimittel- oder Drogenmissbrauchs
Bei einer Phase 1 Studie mit 72 Gelegenheitskonsumenten von Betäubungsmitteln wurde die Auswirkung von einer Einzeldosis Daridorexant (therapeutische Dosis von 50 mg sowie Dosisstärken von 100 mg und 150 mg), Zolpidem (30 mg), Suvorexant (150 mg) und Placebo auf die subjektive Einstufung des «Substanzgefallens» untersucht.
Bei der therapeutischen Dosis von 50 mg erhielt Daridorexant eine signifikant niedrigere «Substanzgefallen»-Einstufung als supratherapeutische Dosen von Zolpidem (30 mg) und Suvorexant (150 mg). Bei den supratherapeutischen Dosisstärken 100 mg und 150 mg erhielt Daridorexant ähnliche «Substanzgefallen»-Einstufungen wie Zolpidem (30 mg) und Suvorexant (150 mg). Im Vergleich zu Placebo erhielten sowohl Daridorexant als auch Zolpidem und Suvorexant eine höhere «Substanzgefallen»-Einstufung.
In Placebo-kontrollierten klinischen Studien der Phase 3, bei denen 1'232 Studienteilnehmer mit Schlaflosigkeit bis zu 12 Monate lang mit Daridorexant behandelt wurden, gab es keine Hinweise auf das Potential eines Missbrauchs.
Da für Personen mit einer Anamnese von Missbrauch oder Abhängigkeit von Alkohol oder anderen Substanzen ein erhöhtes Risiko für den Missbrauch von QUVIVIQ bestehen kann, sollten diese Patienten sorgfältig beobachtet werden.
Untersuchungen auf Entzugssymptome und Rebound-Insomnie
In den klinischen Studien der Phase 3 wurden keine Rebound-Insomnie oder Entzugssymptome nach Beendigung der Behandlung mit Daridorexant beobachtet. Rebound-Insomnie wurde einen Tag nach Beendigung der Behandlung mittels Polysomnografie sowie über 7 Tage nach Beendigung der Behandlung subjektiv mittels Schlaftagebuch untersucht. Mögliche Entzugssymptome wurden nach Beendigung der Behandlung mit Daridorexant über 7 Tage mit dem Fragebogen BWSQ und über 30 Tage anhand der Meldung von UE untersucht. Bislang liegen keine ausreichenden Informationen zu möglicherweise später auftretender Rebound-Insomnie oder zu verzögert auftretenden Entzugssymptomen jenseits der in den klinischen Phase-3-Studien erfassten Zeiträume vor.
Hilfsstoffe von besonderem Interesse
Natrium
QUVIVIQ enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natrium-frei».
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
Wirkstoffgruppe: Andere Hypnotika und Sedativa, ATC-Code: noch nicht zugewiesen.
Wirkungsmechanismus
Daridorexant ist ein spezifischer und stark wirksamer dualer Orexin-Rezeptor-Antagonist, der am Orexin-Rezeptor 1 und am Orexin-Rezeptor 2 gleichermassen stark wirkt. Die Orexin-Neuropeptide (Orexin A und Orexin B) wirken an den Orexin-Rezeptoren und fördern das Wachsein. Daridorexant wirkt der durch die Orexin-Neuropeptide ausgelösten Aktivierung der Orexin-Rezeptoren entgegen und reduziert konsequent den Wachheitsdrang, um ein Einschlafen zu ermöglichen.
Präklinische Daten
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Gentoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Auswirkungen auf reproduktive Variablen, darunter Teratogenität und juvenile Entwicklung für Daridorexant identifiziert und es wurde keine Anfälligkeit gegenüber Substanzmissbrauch demonstriert.
Toxizitätbei wiederholter Gabe
Bei Ratten und Hunden durchgeführte Studien zur Toxizität wurde bei wiederholter Gabe mit Expositionen, die 61 Mal bzw. 14 Mal über der beim Menschen maximal empfohlenen Dosierung von 50 mg/Tag liegen, keine unerwünschte Effekte beobachtet, basierend auf die freie Plasmaexposition (AUC0‒24h ungebunden).
Bei Hunden, die mittels Spielens positiv stimuliert wurden, traten ab Woche 7 Episoden plötzlicher muskulärer Schwäche auf, die einer Kataplexie ähnelten. Nach Absetzen der Behandlung trat dies nicht mehr auf. Eine allgemeine höchste Dosis ohne beobachtete Wirkung (No-Observed-Effect Level, NOEL) von 20 mg/kg/Tag wurde bei Expositionen ermittelt, basierend auf die freien Plasmaexposition (AUC0-24 ungebunden), die 31 Mal (bei weiblichen Tieren) bzw. 54 Mal (bei männlichen Tieren) über der beim Menschen angewandten Dosierung von 50 mg/Tag liegen.
Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
Daridorexant zeigte bei Ratten keine Wirkung auf die juvenile Entwicklung. Juvenile Ratten wurden ab der Entwöhnung (PND21) bis zum adulten Alter (PND84) einmal täglich mit Daridorexant Dosen bis zu 450 mg/kg/Tag über eine Magensonde behandelt, was klinische Studien an Kindern ab 2 Jahren unterstützt. Es wurden keine relevanten Effekte hinsichtlich Entwicklung, Verhalten, Lernen, Gedächtnis oder Histopathologie beobachtet. Eine Sicherheitsspanne von 73 wurde für die humane Exposition von 50 mg festgelegt, basierend auf der freien Plasmaexposition (AUC0-24 ungebunden).
Weitere Daten
Bei Ratten führte Daridorexant nicht zu Anzeichen eines Missbrauchspotentials oder einer physischen Abhängigkeit. Daridorexant in einer oralen Dosierung von 0 (Vehikel), 20 und 200 mg/kg/Tag induzierte nach 4-wöchiger Behandlung keine wahrnehmbaren Veränderungen hinsichtlich der physiologischen, neurobehavioralen oder lokomotorischen Aktivitätsparameter, die mit der Entwicklung eines Entzugssyndroms assoziiert werden. Daridorexant führte nicht zu einer Selbstverabreichung bei Ratten die vorher auf Kokain-Selbstverabreichung trainiert wurden und es bestand bei keiner der geprüften Dosierungen eine Ähnlichkeit zwischen den verschiedenen Effekten von Zolpidem und den durch Daridorexant induzierten Effekten. Eine Sicherheitsspanne von 18–27 wurde für die humane Exposition von 50 mg festgelegt, basierend auf der freien Plasmaexposition (Cmax ungebunden).
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Zulassungsnummer
68481(Swissmedic)
Zulassungsinhaberin
IDORSIA PHARMACEUTICALS LTD