部份中文苯磺顺阿曲库铵处方资料（仅供参考）
英文名：cisatracurium besylate
商品名：NIMBEX
中文名：苯磺顺阿曲库铵注射液
生产商：Aspen Pharma Schweiz
用途分类:骨骼肌松弛药
药理作用:
顺苯磺酸阿曲库铵是一神经肌肉阻滞剂。 顺苯磺酸阿曲库铵是中效的、非去极化的、具异喹啉鎓苄酯结构的骨骼肌松弛剂。
人体临床研究表明，本品与剂量依赖的组胺释放无关，甚至在剂量高达ED95的8倍时亦是如此。 顺苯磺酸阿曲库铵在运动终板上与胆碱能受体结合，以拮抗乙酰胆碱的作用，从而产生竞争性的神经肌肉传导阻滞作用。这种作用很容易被抗胆碱酶药物如新斯的明或腾喜龙拮抗。
当以阿片类药物麻醉时（硫喷妥钠/芬太尼/咪达唑仑），顺阿曲库铵的ED95（刺激尺神经引起的拇内收肌颤搐反应受到95%抑制所需的药量）大约为0.05mg/kg体重。
以氟烷麻醉时，儿童顺阿曲库铵的ED95为0.04mg/kg体重。
毒理研究: 急性毒性：阿曲库铵的有意义的急性毒性研究无法进行。
毒性反应见“药物过量”章节。 亚急性毒性：狗和猴为期三周的重复给药研究表明没有化合物特异性中毒征象。
致突变性：当顺阿曲库铵浓度达5000mg/板时，体外微生物致突变试验未表明有致突变作用。大鼠的体内细胞遗传试验中，皮下注射剂量为4mg/kg体重时，未观察到明显的染色体异常。
当顺阿曲库铵的浓度为40mg/ml或更高时，小鼠的体外淋巴细胞致突变试验表明有致突变性。很少和/或短暂使用药物出现的个别致突变阳性结果，其临床相关性尚有疑问。
致癌性：致癌研究尚未进行。 局部耐受性：对家兔进行的一项动脉内研究结果表明，本品耐受性良好，且未观察到与药物有关的变化。
适应症
本品用于手术和其他操作以及重症监护治疗。作为全麻的辅助用药或在重症监测护病房（ICU）起镇静作用，它可以松弛骨骼肌，使气管插管和机械通气易于进行。
用法用量
顺苯磺阿曲库铵只允许静脉内注射或滴注使用，使用前用注射用生理盐水将药物溶解。顺苯磺阿曲库铵的剂量必须个体化。
临床上利用外周神经刺激的方法可以达到顺苯磺阿曲库铵的最佳应用，减少药物过量或剂量不足的可能性以及帮助评价病人恢复情况。
不良反应
已记录的使用本品的不良反应有皮肤潮红或皮疹、心动过缓、低血压和支气管痉挛。使用神经肌肉阻滞剂后可观察到不同程度的过敏反应。极少数情况下，当本品与一种或多种麻醉药合用时，有严重过敏反应的报道。有报道在重症监护病房的严重疾患病人的过长时间使用肌肉松弛剂后出现肌无力和/或肌病。大部分病人同时接受类固醇制剂，上述情况在使用本品后偶有报告，但其因果关系尚未确定。
禁忌
所有已知对顺阿曲库铵、阿曲库铵或苯磺酸过敏及对本品中任何成分过敏的病人禁止使用本品。
注意事项
顺式苯磺酸顺阿曲库铵能使呼吸肌和其它骨骼肌瘫痪，而对意识和痛域没有影响。顺苯磺阿曲库铵注射液应仅由麻醉师或在麻醉师及其它熟悉神经肌肉阻滞剂使用的医生指导下给药。同时必须备有完善的气管插管、人工呼吸设备以及充足的氧气供应。 对于其它神经肌肉阻滞剂过敏的病人在使用本品时应引起高度重视，因为有报道存在神经肌肉阻滞剂的交叉反应。
顺阿曲库铵无明显的迷走神经抑制作用或神经节阻滞作用。故临床上对心率没有明显的影响，亦不能拮抗由多种麻醉药或术中因刺激迷走神经而引起的心动过缓。 重症肌无力及其它形式的神经肌肉疾病患者对非去极化阻滞剂的敏感性显著增高。这些病人使用本品的推荐起始剂量为不大于0.02mg/kg。
严重的酸碱失调和/或血浆中电解质紊乱可增加或降低对神经肌肉阻滞剂的敏感性。 尚无孕妇应用本品的资料，因为未对此类人群进行研究 尚无2岁以下儿童应用本品的资料，因为尚未对此类人群进行研究。 尚无对患有恶性高热史的病人使用本品的研究报告。对易感动物(猪)的恶性高热症的研究表明，顺阿曲库铵并不会诱发此症。 尚无低体温(25～28℃)条件下手术病人使用本品的研究报告。
与其它神经肌肉阻滞药物相类似，在这种情况下维持手术要求的肌肉松弛程度所需的输注速率应明显减低。
尚无烧伤病人使用本品的研究报告，但应与其它非去极化神经肌肉阻滞药物类似。当此类病人给予顺苯磺阿曲库铵注射液时，应考虑所需剂量可能增加而作用时间缩短。 本品为低渗液，不可应用于输血的输液线。
药物相互作用
很多药物都能影响非去极化神经肌肉阻滞药物的强度和/或作用时间，其中包括：
增强疗效的药物：
麻醉剂：如恩氟烷、异氟烷和氟烷(见【用法用量】)、氯胺酮。 其它非去极化神经肌肉阻滞药。
其它药：抗生素：包括氨基糖甙类、多粘菌素、大观霉素、四环素、林可霉素和克林霉素。 抗心律不齐药物：包括心得安、钙通道阻滞剂、利多卡因、普鲁卡因酰胺和奎尼丁。
利尿剂：包括呋塞米，可能还包括噻嗪类、甘露醇和乙酰唑胺。 镁盐。 锂盐。
神经节阻滞剂：三甲噻方、六甲铵。
降低疗效的药物： 对于曾长期使用苯妥英和卡马西平的患者，使用本品疗效可能降低。 事先给予琥珀酰胆碱不会影响静注或静输本品后的神经肌肉阻滞作用时间，无需改变单次给药剂量或输注给药速度。 合用琥珀酰胆碱来延长非去极化神经肌肉阻滞剂的效应可能导致延长的复合性阻滞作用而难以用抗胆碱酯酶药逆转。
罕见有某些药物可加剧或诱发隐性重症肌无力发作，或实际上是诱发一种肌无力综合征;在此情况下，病人对非去极化神经肌肉阻滞剂的敏感性可能增加。这些药物包括各种抗生素、β-受体阻滞剂(心得安、心得平)、抗心律不齐药(普鲁卡因酰胺、奎尼丁)、抗风湿药(氯喹、D-青霉胺)、三甲噻方、氯丙嗪、类固醇、苯妥英和锂剂。
贮藏
2～8℃避光保存，不宜冷冻。 
Nimbex Injektionslösung 5mg/2.5ml 5 Ampullen 2.5ml
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Cisatracurii besilas.
Hilfsstoffe: Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Nimbex Ampullen zu 2 mg/mL enthalten 2,68 mg Cisatracurii besilas (entspricht 2 mg Cisatracurium) pro mL.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Nimbex wird während chirurgischen Eingriffen, einschliesslich Herzchirurgie, sowie bei anderen Eingriffen und in der Intensivpflege angewendet. Es wird als Zusatz zur Allgemeinnarkose oder als Zusatz zur Sedation in der Intensivpflege, zur Relaxation der Skelettmuskulatur und zur Erleichterung der trachealen Intubation und der mechanischen Ventilation eingesetzt.
Dosierung/Anwendung
Übliche Dosierung bei intravenöser Bolus-Injektion beim Erwachsenen
Tracheale Intubation:
Die empfohlene Intubationsdosis von Nimbex beim Erwachsenen beträgt 0,15 mg/kg in rascher Verabreichung über 5 bis 10 Sekunden. Diese Dosis ergibt 120 Sekunden nach Injektion gute bis sehr gute Bedingungen zur Intubation. Höhere Dosen verkürzen die Anschlagszeit. Die folgende Tabelle fasst die pharmakodynamischen Daten für die Nimbex Applikationen zwischen 0,1 und 0,4 mg/kg beim gesunden Erwachsenen während der Opioid- (z.B. Fentanyl) oder Propofol-Narkose zusammen:
InitialeNimbex-Dosismg/kg
Anästhesie
Zeitdauer bis90% T1*-SuppressionMinuten
Zeitdauer bismaximale T1*-SuppressionMinuten
Zeitdauer bis25% spontaneT1*-ErholungMinuten
* Reizantwort nach Einzelreiz, wie auch erste Reizantwort nach Train-of-Four Reizen des Adductor pollicis nach supramaximaler Elektrostimulation des Ulnaris.
Unter einer Enfluran- bzw. Isofluran-Anästhesie kann die klinisch effektive Wirkungsdauer einer Nimbex-Initialdosis um bis zu 15% verlängert sein.
Erhaltungsdosis:
Der neuromuskuläre Block kann durch eine Erhaltungsdosis verlängert werden. Eine Dosis von 0,03 mg/kg ergibt einen zusätzlichen klinisch wirksamen Block von 20 Minuten während einer Opioid- oder Propofol-Narkose. Weitere Dosen bewirken keine progressive Verlängerung des Blockes.
Spontanerholung:
Wenn die Spontanerholung begonnen hat, ist die Dauer unabhängig von der verabreichten Dosis. Während einer Opioid- oder Propofol-Narkose beträgt die Zeit im Schnitt ungefähr 13 Minuten bis zu einer Erholung von 25 zu 75% und 30 Minuten von 5 zu 95%.
Antagonisierung:
Nach Anwendung von Nimbex ist der neuromuskuläre Block leicht reversibel mit einer Standarddosis einer Anticholinesterase. Die Erholungsgeschwindigkeit von 25 zu 75% und zur vollen klinischen Erholung (T4:T1 ≥0,7) ist im Schnitt ungefähr 4 bzw. 9 Minuten nach der Anwendung der Anticholinesterase bei einer 10% T1-Erholung.
Übliche Dosierung bei Pädiatriepatienten zwischen 1 Monat und 12 Jahren
Tracheale Intubation:
Wie bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Intubationsdosis von Nimbex 0,15 mg/kg Körpergewicht in rascher Verabreichung über 5 bis 10 Sekunden. Diese Dosis schafft 120 Sekunden nach der Injektion gute Voraussetzungen für eine tracheale Intubation. Die pharmakodynamischen Angaben für diese Dosis sind in den nachfolgenden Tabellen aufgeführt. Wenn eine kürzere klinische Wirksamkeit erforderlich ist, weisen die pharmakodynamischen Daten darauf hin, dass eine Dosis von 0,1 mg/kg Körpergewicht nach 120 - 150 Sekunden ähnliche Intubationsbedingungen schaffen kann.
Bei Pädiatriepatienten im Alter zwischen 1 Monat und 12 Jahren hat Nimbex eine kürzere klinische Wirksamkeit und ein schnelleres Spontanerholungsprofil als bei Erwachsenen unter ähnlichen Anästhesiebedingungen. Zwischen den Altersgruppen von 1 bis 11 Monaten und 1 bis 12 Jahren wurden geringfügige Unterschiede hinsichtlich der pharmakodynamischen Profile beobachtet; sie werden in den nachfolgenden Tabellen zusammengefasst.
Pädiatriepatienten im Alter zwischen 1 bis 11 Monaten
InitialeNimbex-Injektions-Dosismg/kg
Anästhesie
Zeitdauer bis90%SuppressionMinuten
Zeitdauer bismaximaleSuppressionMinuten
Zeitdauer bis25% spontaneT1-ErholungMinuten
Pädiatriepatienten im Alter zwischen 1 bis 12 Jahren
InitialeNimbex-Injektions-Dosismg/kg
Anästhesie
Zeitdauer bis90%SuppressionMinuten
Zeitdauer bismaximaleSuppressionMinuten
Zeitdauer bis25% spontaneT1-ErholungMinuten
Aufgrund der obigen Daten kann unter Halothan mit einer Potenzierung des neuromuskulär blockierenden Effektes von Nimbex um bis zu 20% gerechnet werden.
Zur Anwendung von Nimbex bei Kindern unter Enfluran- bzw. Isofluran-Anästhesie sind keine Daten verfügbar; es kann jedoch davon ausgegangen werden, dass auch diese Substanzen die klinisch effektive Wirkungsdauer einer Nimbex-Dosis um bis zu 20% verlängern.
Erhaltungsdosis:
Der euromuskuläre Block kann mit einer Erhaltungsdosis verlängert werden. Während einer Halothan-Narkose ergibt eine Dosis von 0,02 mg/kg einen zusätzlich klinisch wirksamen Block von ungefähr 9 Minuten. Weitere Erhaltungsdosen ergeben keinen progressiv wirksamen Block.
Spontanerholung:
Sobald die Erholung von einer neuromuskulären Blockade im Gange ist, ist die Geschwindigkeit unabhängig von der verabreichten Nimbex-Dosis. Während einer Opioid- oder Halothan-Narkose ist die mittlere Erholungszeit von 25 zu 75% und von 5 zu 95% ungefähr 11 bzw. 28 Minuten.
Antagonisierung:
Nach Anwendung von Nimbex kann der neuromuskuläre Block mit einer Standarddosis einer Anticholinesterase leicht rückgängig gemacht werden. Die Erholungsgeschwindigkeit von 25 zu 75% und zur vollen klinischen Erholung (Verhältnis T4:T1 ≥0,7) ist ungefähr 2 bzw. 5 Minuten nach Applikation der antagonisierenden Substanz bei 13% T1-Erholung.
Anwendung einer intravenösen Infusion
Dosierung bei Erwachsenen und Pädiatriepatienten zwischen 1 Monat und 12 Jahren:
Die Erhaltung des neuromuskulären Blockes kann durch eine Infusion erreicht werden. Zur Erhaltung einer 89 bis 99% T1-Suppression nach ersten Anzeichen einer Spontanerholung wird eine initiale Infusionsrate von 3 µg/kg/min (0,18 mg/kg/h) empfohlen. Nach der Stabilisierung des neuromuskulären Blockes sollte eine Infusionsrate von 1 - 2 µg/kg/min (0,06 bis 0,12 mg/kg/h) bei den meisten Patienten genügen, um den Block aufrecht zu erhalten.
Eine Reduktion der Infusionsrate bis zu 40% kann erforderlich sein während einer Isofluran- oder Enfluran-Narkose (siehe auch «Interaktionen»). Die Infusionsrate wird abhängig sein von der Konzentration der Cisatracurium-Infusionslösung, dem gewünschten Grad des Blockes und dem Gewicht des Patienten. Die folgende Tabelle gibt Richtlinien für die Infusionsmenge des unverdünnten Nimbex 2 mg/mL.
Eine Dauerinfusion führt nicht zu einer progressiven Zu- oder Abnahme des Blockes. Nach Absetzen der Nimbex-Infusion erfolgt die Spontanerholung wie nach einer einzelnen Bolusinjektion.
Obwohl keine spezifischen Studien mit Pädiatriepatienten unter 2 Jahren vorliegen, lassen Extrapolationen der pharmakodynamischen Daten für Bolus-Dosen vermuten, dass die Infusionsgeschwindigkeiten von Nimbex ähnlich sein sollten.
Dosierung bei Neugeborenen unter einem Monat:
Für Neugeborene können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden, da die Verabreichung von Nimbex bei dieser Patientenpopulation nicht geprüft wurde.
Dosierung bei älteren Patienten:
Es ind keine Dosierungsanpassungen erforderlich. Bei diesen Patienten hat Nimbex ein ähnliches pharmakodynamisches Profil wie bei jungen Erwachsenen, nur - wie auch bei anderen neuromuskulären Blockern - kann die Anschlagszeit etwas verlängert sein.
Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz:
Es sind keine Dosierungsanpassungen erforderlich bei Patienten mit Nierenversagen. Bei diesen Patienten hat Nimbex ein ähnliches pharmakodynamisches Profil wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, nur die Anschlagszeit könnte etwas verlängert sein.
Dosierung bei Patienten mit Leberinsuffizienz:
Es sind keine Dosisanpassungen erforderlich bei Patienten mit terminalen Lebererkrankungen. Bei diesen Patienten hat Nimbex ein ähnliches pharmakodynamisches Profil wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Es könnte aber eine gering verkürzte Anschlagszeit vorkommen.
Dosierung bei adipösen Patienten:
Bei adipösen Patienten (mehr als 30% über dem Idealgewicht) sind keine Dosierungsanpassungen erforderlich, da das pharmakokinetische bzw. pharmakodynamische Profil von Nimbex mit jenem nicht adipöser Patienten weitgehend vergleichbar ist.
Dosierung bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen:
Nimbex wurde mit Erfolg verwendet, um eine neuromuskuläre Blockade bei Patienten zu erreichen, die sich einem chirurgischen Eingriff am Herzen unterzogen. Wenn Nimbex durch eine rasche Bolus-Injektion (über 5 - 10 Sekunden) an Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen verabreicht wurde, wurden bei keiner der untersuchten Dosen (bis zu und einschliesslich 0,4 mg/kg [8× ED95]) irgendwelche klinisch signifikanten kardiovaskulären Wirkungen beobachtet.
Dosierung bei Patienten in der Intensivpflege:
Nimbex kann als Bolus und/oder Infusion bei erwachsenen Patienten in der Intensivpflege angewendet werden.
Initial ist eine Infusionsrate von 3 µg/kg/min (0,18 mg/kg/h) bei diesen Patienten zu empfehlen. Bezüglich Dosierung, die zu- oder abnehmen kann über die Zeit, kann es bei den einzelnen Patienten eine grosse Variationsbreite geben.
In klinischen Studien war die Infusionsrate im Schnitt 3 µg/kg/min (0,5 bis 10,2 µg/kg/min oder 0,03 bis 0,6 mg/kg/h).
Die mittlere Spontanerholungsgeschwindigkeit nach einer Dauerinfusion (bis zu 6 Tagen) betrug bei diesen Patienten ungefähr 50 Minuten.
Das Erholungsprofil nach einer Nimbex-Infusion in der Intensivpflege ist unabhängig von der Infusionsdauer.
Dosierung bei hypothermen Herzoperationen:
Es wurden noch keine Studien mit Nimbex bei hypothermen Operationen (25-28 °C) durchgeführt. Wie mit andern Muskelblockern könnte die Infusionsrate zur Aufrechterhaltung einer adäquaten Relaxation unter diesen Bedingungen signifikant reduziert sein.
Überwachung
Wie bei anderen neuromuskulären Blockern ist das Überwachen der neuromuskulären Funktion beim Gebrauch von Nimbex empfohlen, um die Dosierung individuell festzulegen.
Kontraindikationen
Nimbex ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Cisatracurium, Atracurium oder Benzolsulfonsäure.
Nimbex ist bei Neugeborenen unter einem Monat kontraindiziert, da es in dieser Patientenpopulation nicht geprüft worden ist.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Cisatracurium lähmt die Atemmuskulatur und die Skelettmuskeln, aber hat keine Wirkung auf Bewusstsein oder Schmerzschwelle. Nimbex sollte daher nur angewendet werden von einem Anästhesisten oder unter seiner Aufsicht oder von anderen Klinikern, die mit der Anwendung und Wirkung von neuromuskulären Blockern vertraut sind. Intubation, Beatmung und adäquate arterielle Sauerstoffsättigung müssen möglich sein.
Vorsicht sollte auch bei der Verabreichung von Cisatracurium bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen neuromuskulären Blockern walten, da über einen hohen Prozentsatz (mehr als 50%) von Kreuz-Empfindlichkeit zwischen neuromuskulären Blockern berichtet wurde (vgl. «Kontraindikationen»).
Cisatracurium hat keine signifikanten vagolytischen oder ganglienblockenden Eigenschaften. Nimbex hat daher keine wesentliche klinische Wirkung auf die Herzfrequenz und wird so die Bradykardie, bedingt durch einige Narkotika oder durch vagale Stimulation während der Operation, nicht beeinflussen.
Patienten mit Myasthenia gravis oder anderen Formen neuromuskulärer Erkrankungen haben eine erhöhte Empfindlichkeit auf nichtdepolarisierende Blocker gezeigt. Es wird empfohlen, die Initialdosis nicht höher als 0,02 mg/kg zu wählen.
Schwere Säure-Basen- und/oder Serumelektrolyt-Störungen können die Empfindlichkeit auf neuromuskuläre Blocker erhöhen oder erniedrigen.
Bei Patienten mit einer Anamnese von maligner Hyperthermie wurden keine Studien gemacht.
Cisatracurium wurde bei Patienten mit Verbrennungen nicht verwendet, aber wie bei anderen nichtdepolarisierenden neuromuskulären Blockern muss die Möglichkeit eines höheren Bedarfs und einer kürzeren Wirkungsdauer in Betracht gezogen werden.
Nimbex ist hypoton und darf wegen Haemolysegefahr nicht über den gleichen venösen Zugang wie eine Bluttransfusion verabreicht werden.
Patienten auf der Intensivstation (ICU):
Hohe Dosen an Laudanosin, einem Metaboliten von Cisatracurium und Atracurium, führten in Tierversuchen zu vorübergehender Hypotonie und bei einigen Spezies zu zerebralen Exzitationen.
In Übereinstimmung mit der im Vergleich zu Atracurium verminderten Infusionsrate sind die Laudanosin-Plasmaspiegel bei einer Cisatracurium-Infusion um etwa 1/3 geringer als im Falle einer Atracurium Infusion.
Es gibt vereinzelte Berichte von Krampfanfällen bei Patienten auf der Intensivstation, welchen Atracurium sowie weitere Substanzen über mehrere Tage verabreicht wurden. Diese Patienten wiesen in der Regel einen oder mehrere medizinische Zustände auf, welche für Krampfanfälle prädisponierend sind (z.B. Schädeltrauma, hypoxische Enzephalopathie, Hirnödem, virale Enzephalitis, Urämie). Ein Kausalzusammenhang mit Laudanosin ist aber nicht auszuschliessen.
Bei Langzeitanwendung (ICU) konnte in seltenen Fällen eine Verlängerung der Erholungszeit beobachtet werden.
Interaktionen
Mehrere Arzneimittel beeinflussten die Tiefe und/oder Zeitdauer der Wirkung von nichtdepolarisierenden neuromuskulären Blockern, einschliesslich folgenden:
Gesteigerte Wirkung:
Narkosemittel:
Flüchtige Stoffe wie Enfluran, Isofluran und Halothan.
Ketamin.
Andere nichtdepolarisierende neuromuskuläre Blocker.
Andere Arzneimittel:
Antibiotika einschliesslich Aminoglykoside, Polymyxine, Spectinomycin, Tetracycline, Lincomycin und Clindamycin.
Antiarrhythmika einschliesslich Propranolol, Kalziumblocker, Lidocain, Procainamid und Chinidin.
Diuretika einschliesslich Furosemid und möglicherweise Thiazide, Mannitol und Acetazolamid.
Magnesiumsalze.
Lithiumsalze.
Ganglienblocker: Trimetaphan, Hexamethonium.
Selten kommt es vor, dass gewisse Substanzen eine Myasthenia gravis verschlimmern oder eine latente aufdecken oder sogar ein Myasthenie-Syndrom verursachen. Eine erhöhte Empfindlichkeit auf nichtdepolarisierende neuromuskuläre Blocker kann die Folge sein. Solche Arzneimittel schliessen verschiedene Antibiotika, Betablocker (Propranolol, Oxprenolol), Antiarrhythmika (Procainamid, Chinidin), Antirheumatika (Chloroquin, D-Penicillamin), Trimetaphan, Chlorpromazin, Steroide, Phenytoin und Lithium ein.
Die Anwendung von Suxamethonium, um die Wirkung eines nichtdepolarisierenden neuromuskulären Blockes zu verlängern, kann zu einem verlängerten komplexen Block führen, der mit Anticholinesterasen schwer zu antagonisieren ist.
Gesenkte Wirkung:
Vorangegangene Dauerbehandlung mit Phenytoin oder Carbamazepin.
Cholinesterasehemmer, wie sie üblicherweise zur Behandlung von Alzheimer eingesetzt werden, wie z.B. Donepezil, können die Dauer der neuromuskulären Blockade mit Cisatracurium verkürzen und deren Tiefe vermindern.
Keinen Einfluss:
Vorgängige Anwendung von Suxamethonium hat keinen Einfluss auf die Dauer des neuromuskulären Blockes erzeugt durch einen Nimbex-Bolus oder auf die Infusionsrate.
Schwangerschaft/Stillzeit
Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Daher sollte Nimbex während der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn es eindeutig notwendig ist.
Es ist nicht bekannt, ob Cisatracurium oder seine Metaboliten über die Muttermilch ausgeschieden werden. Daher sollte Cisatracurium in der Stillzeit nicht verabreicht werden, es sei denn es ist eindeutig notwendig.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Cisatracurium wird immer zusammen mit einem Allgemeinanästhetikum eingesetzt, daher sollten die üblichen Vorsichtsmassnahmen hinsichtlich Fahrtüchtigkeit und Bedienen von Maschinen nach Allgemeinanästhesie beachtet werden.
Unerwünschte Wirkungen
Die Häufigkeiten der sehr häufigen bis gelegentlichen unerwünschten Wirkungen wurden anhand der Daten aus zusammengefassten, internen klinischen Studien ermittelt.
Bei der Klassifikation der unerwünschten Wirkungen wurde folgende Konvention gewählt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
Daten aus klinischen Studien
Funktionsstörungen des Herzens
Häufig: Bradykardie.
Funktionsstörungen der Gefässe
Häufig: Hypotonie.
Gelegentlich: Hautrötung.
Bei einzelnen pädiatrischen Patienten wurden eine Erhöhung der Pulsfrequenz und ein Absinken des mittleren arteriellen Blutdruckes beobachtet.
Die hämodynamischen Veränderungen lagen innerhalb von ± 20% des Ausgangswertes und erforderten keine Behandlung; die Prüfärzte beurteilten sie als klinisch nicht relevant und ordneten sie nicht der Verabreichung von Nimbex zu.
Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
Gelegentlich: Bronchospasmus.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Ausschlag.
Postmarketing Daten
Störungen des Immunsystems
Sehr selten: Anaphylaktische Reaktionen.
Nach Verabreichung von neuromuskulären Blockern wurden anaphylaktische Reaktionen verschiedener Schweregrade beobachtet. In sehr seltenen Fällen wurde bei Patienten, welche Nimbex zusammen mit einem oder mehreren Anästhetika erhielten, über schwere anaphylaktische Reaktionen berichtet.
Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
Sehr selten: Myopathie, Muskelschwäche.
Es gibt Berichte von Muskelschwäche und/oder Myopathie nach längerdauernder Verabreichung von Muskelrelaxantien bei schwerkranken Intensivpflegepatienten. Die meisten dieser Patienten erhielten gleichzeitig Kortikosteroide. Diese Fälle wurden vereinzelt im Zusammenhang mit Cisatracurium gemeldet und ein Kausalzusammenhang wurde nicht nachgewiesen.
In seltenen Fällen wurde von Symptomen berichtet, welche auf eine Histaminfreisetzung zurückgeführt werden könnten, wobei keine Dosisabhängigkeit festgestellt werden konnte, auch nicht bei Dosen von bis zu 8× ED95. Ein Kausalzusammenhang mit der Verabreichung von Nimbex lässt sich aber nicht ausschliessen.
Überdosierung
Als Hauptzeichen einer Überdosierung von Nimbex ist eine verlängerte Muskellähmung mit den entsprechenden Konsequenzen zu erwarten. Es ist wichtig, die pulmonale Ventilation und die Sauerstoffzufuhr aufrechtzuerhalten, bis zum Einsetzen der Spontanatmung. Volle Sedation ist erforderlich, da Nimbex keinen Einfluss auf das Bewusstsein hat. Sobald erste Anzeichen der Spontanerholung sichtbar werden, kann diese durch Anticholinesterasen beschleunigt werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: M03AC11
Wirkungsmechanismus:
Cisatracurium ist ein nichtdepolarisierendes Muskelrelaxans. Es verbindet sich mit den cholinergen Rezeptoren an der motorischen Endplatte, um die Wirkung des Acetylcholins zu antagonisieren. Daraus resultiert ein kompetitiver Block der neuromuskulären Transmission. Diese Wirkung kann durch Cholinesterase-Hemmer wie Neostigmin oder Edrophonium leicht rückgängig gemacht werden.
Pharmakodynamik:
Die ED95 (Dosis, die benötigt wird, um eine 95%ige Unterdrückung der Zuckungen als Antwort auf eine Stimulation des N. ulnaris am M. Adductor pollicis zu erreichen) von Cisatracurium wird auf 0,05 mg/kg Körpergewicht während einer Opioid-Anästhesie (z.B. Fentanyl) geschätzt.
Die ED95 von Cisatracurium bei Kindern während einer Halothan-Narkose beträgt 0,04 mg/kg Körpergewicht.
Pharmakokinetik
Die Nichtkompartiment-Pharmakokinetik von Cisatracurium ist unabhängig von der Dosis (geprüft zwischen 0,1 und 0,2 mg/kg, d.h. 2 - 4 × ED95).
Das Pharmakokinetik-Modell bestätigt dieses Ergebnis und erweitert es bis zu 0,4 mg/kg (8 × ED95).
Distribution
Nach Injektion von Cisatracurium Dosen von 0,1 und 0,2 mg/kg bei gesunden, erwachsenen chirurgischen Patienten beträgt das Verteilungsvolumen im Steady State 121 bis 161 mL/kg.
Metabolismus
Cisatracurium wird im Körper bei physiologischem pH und physiologischer Temperatur durch die Hofmann'sche Elimination (ein chemischer Prozess) zu Laudanosin und zum Metaboliten monoquaternäres Acrylat abgebaut. Dieser Prozess macht ca. 80% der totalen Cisatracurium-Clearance aus. Laudanosin wird weiter abgebaut zu Desmethylmetaboliten, welche mit Glucuronsäure konjugiert werden. Das monoquaternäre Acrylat wird durch nicht spezifische Esterasen hydrolysiert und bildet den Metaboliten monoquaternärer Alkohol.
Elimination
In gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion werden ca. 15% der Cisatracurium-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der übrige Anteil wird hauptsächlich in Form konjugierter Metaboliten über die Niere ausgeschieden. Folglich ist die Elimination von Cisatracurium weitgehend organunabhängig, während die Metaboliten hauptsächlich über Leber und Niere ausgeschieden werden. Die Metaboliten besitzen keine muskelrelaxierende Wirkung.
i.v. Bolus-Injektion
Die pharmakokinetischen Parameter nach Injektion von Cisatracurium zu Dosen von 0,1 und 0,2 mg/kg bei erwachsenen chirurgischen Patienten mit gutem Allgemeinzustand sind in untenstehender Tabelle zusammengefasst:
Parameter
Mittelwert
Clearance
4,7 bis 5,7 mL/min/kg
Verteilungsvolumen im Steady State
121 bis 161 mL/kg
Eliminations-Halbwertszeit:
Cisatracurium
22 bis 29 Minuten
Laudanosin
3 bis 3,6 Stunden
Infusionen
Die Pharmakokinetik von Cisatracurium nach einer Infusion von Nimbex ist gleich wie nach einer Bolus-Injektion. Die Pharmakokinetik wurde bei gesunden chirurgischen Patienten studiert, die initial einen Bolus von 0,1 mg/kg Nimbex erhielten, gefolgt von einer Infusion zur Erhaltung einer T1-Suppression von 89-99%. Die mittlere Clearance von Cisatracurium war 6,9 mL/kg/min und die Halbwertszeit 28 Minuten. Das Erholungsprofil war unabhängig von der Infusionsdauer und vergleichbar mit einer Bolus-Injektion.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder:
Die Pharmakokinetik wurde anhand 20 gesunder Kinder im Alter von 2-12 Jahren untersucht, welche im Rahmen einer Halothan-Narkose Cisatracurium erhielten. Die Plasma-Clearance von Cisatracurium war höher und die Einstellung des Gleichgewichtes zwischen Plasmakonzentration und neuromuskulärem Block erfolgte in diesen Patienten schneller als in Erwachsenen, welchen Cisatracurium im Rahmen einer Opioidnarkose verabreicht wurde. Diese Resultate entsprechen der Tatsache, dass Cisatracurium bei Kindern einen schnelleren Wirkungseintritt und eine kürzere Wirkungsdauer aufweist.
Ältere Patienten:
Es gibt keine klinisch wichtigen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cisatracurium zwischen älteren und jungen Patienten. In einer Vergleichsstudie war die Plasma-Clearance altersunabhängig. Kleinere Unterschiede im Verteilungsvolumen (+ 17%) und der Halbwertszeit (+ 4 Minuten) hatten keine Auswirkung auf das Erholungsprofil.
Patienten mit Niereninsuffizienz:
Es gibt keine klinisch wichtigen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cisatracurium bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz im Vergleich mit Gesunden. In einer Vergleichsstudie konnten weder statistisch signifikante noch klinisch wichtige Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter von Cisatracurium nachgewiesen werden. Das Erholungsprofil ist unverändert.
Die Konzentrationen an Cisatracurium-Metaboliten sind bei Patienten mit abnormer renaler Funktion höher als bei Gesunden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Diese Metaboliten haben jedoch keine muskelrelaxierende Wirkung.
Patienten mit Leberinsuffizienz:
Es gibt keine klinisch wichtigen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cisatracurium bei Patienten mit terminalem Leberversagen im Vergleich mit Gesunden. In einer Vergleichsstudie bei Patienten während der Lebertransplantation und bei Gesunden fanden sich nur geringe Unterschiede im Verteilungsvolumen (+ 21%) und der Clearance (+ 16%), hingegen kein Unterschied in der Eliminations-Halbwertszeit. Das Erholungsprofil war unverändert.
Die Konzentrationen an Cisatracurium-Metaboliten sind bei Patienten mit abnormer hepatischer Funktion höher als bei Gesunden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Diese Metaboliten haben jedoch keine muskelrelaxierende Wirkung.
Adipöse Patienten:
Die Pharmakokinetik von Cisatracurium in adipösen Patienten (mehr als 30% über dem Idealgewicht) unterscheidet sich nicht von jener bei Normalgewichtigen.
Die Einstellung des Gleichgewichtes zwischen Plasma-Konzentration und neuromuskulärem Block erfolgte zwar bei adipösen Patienten 16% langsamer, hatte jedoch keinen klinisch signifikanten Einfluss auf den Wirkungseintritt oder das Erholungsprofil.
Patienten in der Intensivpflege:
Die Pharmakokinetik von Cisatracurium bei Patienten in der Intensivpflege, die über eine längere Zeit eine Infusion erhielten, ist vergleichbar mit jener gesunder chirurgischen Erwachsenen, die eine Infusion oder einen Bolus erhielten. Die mittlere Clearance war 7,5 mL/kg/min und die Eliminations-Halbwertszeit 27 Minuten. Das Erholungsprofil war unabhängig von der Infusionsdauer.
Die Konzentrationen an Cisatracurium-Metaboliten sind bei Patienten mit abnormer renaler und/oder hepatischer Funktion höher als bei Gesunden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Diese Metaboliten haben jedoch keine muskelrelaxierende Wirkung.
Präklinische Daten
Reproduktionstoxizität
Studien an Ratten haben gezeigt, dass Cisatracurium keinen negativen Einfluss auf die Fetalentwicklung dieser Spezies hat. Die Untersuchungen reichen aber nicht aus, um das potentielle Risiko bei menschlichen Feten zu beurteilen, da die Metabolisierung differiert und die systemische Exposition gering war.
Fertilitätsstudien wurden nicht durchgeführt.
Mutagenität
Cisatracurium war in einem mikrobiellen In-vitro-Test in Konzentrationen bis zu 5000 µg/Platte nicht mutagen.
In vivo wurden in einer zytogenetischen Studie an der Ratte keine Chromosomenschäden bei subkutanen Dosen von bis zu 4 mg/kg beobachtet.
In einem Mutationstest an Säugerzellen in vitro war Cisatracurium in Konzentrationen von 40 µg/mL und höher mutagen.
Der positive Befund aus dem In-vitro-Test erscheint für Cisatracurium, das nur selten und/oder kurzzeitig angewendet wird, von fragwürdiger klinischer Relevanz.
Kanzerogenität
Studien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Nimbex ist chemisch nicht stabil, wenn es mit einer Ringerlösung verdünnt wird.
Da Nimbex nur in saurer Lösung stabil ist, sollte es nicht gemischt werden mit alkalischen Lösungen, z.B. Thiopental-Natrium, weder in der Spritze noch in der Nadel. Es ist nicht kompatibel mit Ketorolac, Trometamol oder Propofol-Emulsion.
Kompatibilitäten
Es konnte gezeigt werden, dass Nimbex verträglich ist mit den nachstehenden peri-operativ häufig verwendeten Arzneimitteln, wenn sie in eine laufende Infusion über einen Y-Seiten-Schluss in den Infusionsschlauch gegeben werden: Alfentanil-Hydrochlorid, Droperidol, Fentanyl-Citrat, Midazolam-Hydrochlorid und Sufentanil-Citrat.
Werden andere Arzneimittel über dieselbe liegende Nadel oder Kanüle verabreicht, empfiehlt es sich, die Nadel jedes Mal gut durchzuspülen, zum Beispiel mit 0,9% NaCl.
Haltbarkeit
Das verdünnte Nimbex ist physikalisch und chemisch stabil für mindestens 24 Stunden bei 5-25 °C in einer Konzentration zwischen 0,1 und 2 mg/mL entweder in Polyvinylchlorid (PVC) oder Polypropylen-Beuteln in den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgelisteten Infusionslösungen.
Da aber das Produkt kein Konservierungsmittel enthält, sollte die Lösung unmittelbar vor Gebrauch hergestellt, sobald als möglich verwendet und eine eventuelle Restlösung entsorgt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nimbex sollte im Kühlschrank (2-8 °C) lichtgeschützt gelagert werden. Nicht einfrieren. Das Verfalldatum wird mit «EXP» bezeichnet.
Hinweise für die Handhabung
Nimbex enthält kein Konservierungsmittel und ist daher zum Gebrauch eines einzelnen Patienten bestimmt.
Nimbex kann entweder in Polyvinylchlorid (PVC) oder Polypropylen-Beuteln mit folgenden Infusionslösungen verdünnt werden:
0,9% NaCl, 5% Glucose, 0,18% NaCl + 4% Glucose, 0,45% NaCl + 2,5% Glucose.
Angaben zu Inkompatibilitäten siehe «Sonstige Hinweise».
Wie bei anderen intravenös applizierten Arzneimitteln, wenn eine kleine Vene als Injektionsort gewählt wird, sollte die Vene mit einer geeigneten Lösung (z.B. 0,9% NaCl) nach der Nimbex-Applikation durchgespült werden.
Zulassungsnummer
53677 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Aspen Pharma Schweiz GmbH, 6340 Baar