部份中文依库珠单抗处资料（仅供参考）
英文名：eculizumab
商品名：Soliris
中文名：依库珠单抗注射剂
生产商：Alexion制药
药品简介
2014年8月5日，欧盟委员会（EC）已授予Soliris（eculizumab，依库珠单抗）治疗重症肌无力（Myasthenia Gravis，MG）的孤儿药地位（ODD）。
重症肌无力（MG）是一种由神经-肌肉接头处传递功能障碍所引起的罕见的自身免疫性疾病，临床主要表现为部分或全身骨骼肌无力和易疲劳，活动后症状加重，经休息后症状减轻。
重症肌无力（MG）患者肌肉无力，该病可影响患者的行走能力、说话能力、吞咽能力，在某些情况下还能够影响患者的正常呼吸，并可能导致危及生命的肌无力危象（myasthenic crisis）。补体途径被认为在重症肌无力（MG）的病理生理学中发挥着举足轻重的作用。eculizumab可特异性抑制末端补体途径，被认为具有治疗重症肌无力的潜力。
Soliris是一种首创（first-in-class）的终端补体抑制剂，目前已获批用于阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）和非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）的治疗，这是2种超罕见（ultra-rare）、致衰性且危机生命的疾病，由慢性且不受控的补体激活导致。阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）系后天获得性的红细胞膜缺陷引起的对补体激活异常敏感的慢性血管内溶血，常睡眠时加重，可伴间歇性血红蛋白尿和全血细胞减少症或反复血栓形成。非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）是一种罕见的遗传性疾病，是一种由补体介导的血栓性微血管病，该病累及多系统，以微血管病性溶血、急性肾衰竭和血小板减少为主要特征。
作用机理
依库丽单抗是Soliris中的活性成分，是一种末端补体抑制剂，以高亲和力特异性结合补体蛋白C5，从而抑制了其对C5a和C5b的裂解并阻止了末端补体复合物C5b-9的产生。Eculizumab保留了补体激活的早期成分，这是微生物调理和清除免疫复合物必不可少的。
在PNH患者中，Soliris治疗可阻止不受控制的终末补体激活以及由此产生的补体介导的血管内溶血作用。
在大多数PNH患者中，依库丽单抗的血清浓度约为35微克/毫升，足以基本完全抑制末端补体介导的血管内溶血。
在PNH中，长期服用Soliris会导致补体介导的溶血活性迅速持续降低。
在aHUS患者中，Soliris治疗可阻止不受控制的终末补体激活以及由此产生的补体介导的血栓性微血管病。
按推荐的方式使用Soliris治疗的所有患者均显示出终末补体活性的快速持续降低。在所有aHUS患者中，依库丽单抗的血清浓度约为50-100微克/mL，足以基本完全抑制末端补体的活性。
在aHUS中，长期服用Soliris可导致补体介导的血栓性微血管病迅速而持续地减少。
在难治性gMG患者中，不受控制的终末补体激活会导致神经肌肉连接处（NMJ）的膜攻击复合物（MAC）依赖性裂解和C5a依赖性炎症，从而导致神经肌肉传递失败。长期服用Soliris会立即，完全和持续抑制终末补体活性（依库丽单抗血清浓度≥116微克/毫升）。
在NMOSD患者中，由针对AQP4的自身抗体引起的不受控制的终末补体激活会导致MAC和C5a依赖性炎症的形成，从而导致星形胶质细胞坏死和血脑屏障通透性增加，以及周围的少突胶质细胞和神经元死亡。长期服用Soliris会立即，完全和持续抑制终末补体活性（依库丽单抗血清浓度≥116微克/毫升）。
适应症
Soliris适用于成人和儿童，可用于治疗：
-阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）。
不论输血史如何，溶血患者的临床症状均表明其具有高疾病活动性的临床症状证明了其临床获益的证据。
-非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）。
Soliris适用于成人，可用于治疗：
-抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的患者的难治性广义重症肌无力（gMG）。
-抗aquaporin-4（AQP4）抗体阳性且疾病复发的患者发生视神经脊髓炎光谱疾病（NMOSD）。
用法与用量
成年患者：
在阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）中：
成年患者（≥18岁）的PNH给药方案包括4周的初始阶段，然后是维持阶段：
•初始阶段：在头4周内，每周25-45分钟（35分钟±10分钟）静脉输注600毫克Soliris。
•维持阶段：在第五周通过25–45分钟（35分钟±10分钟）静脉输注900毫克Soliris，然后通过25–45分钟（35分钟±10分钟）静脉注射900毫克Soliris每14±2天输液一次。
在非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）中，难治性全身性重症肌无力（gMG）和视神经脊髓炎性光谱障碍（NMOSD）：
成人患者（≥18岁）的aHUS，难治性gMG和NMOSD给药方案包括4周的初始阶段，然后是维持阶段：
•初始阶段：在头4周内，每周25-45分钟（35分钟±10分钟）静脉输注900毫克Soliris。
•维持阶段：在第五周内通过25 – 45分钟（35分钟±10分钟）静脉输注1,200毫克Soliris，随后通过25–45分钟（35分钟±10分钟）静脉注射1200mg Soliris每14±2天输液一次。
PNH和aHUS的儿科患者：
体重≥40kg的小儿PNH和aHUS患者分别接受成人剂量推荐。
对于体重低于40千克的小儿PNH和aHUS患者，Soliris给药方案包括：
患者体重       初始阶段       维护阶段
30至<40公斤  每周600毫克x2  第3周900毫克；然后每2周900毫克
20至<30公斤  每周600毫克x2  第3周600毫克；然后每2周600毫克
10至<20公斤  每周600毫克x2  第2周300毫克；然后每2周300毫克
5至<10公斤   每周300毫克x1  第2周300毫克；然后每3周300毫克
尚未对体重不足40kg的PNH患者进行Soliris研究。 体重不足40kg的PNH患者的Soliris病情是基于体重不足40kg的aHUS患者所使用的病情。
尚未对患有难治性gMG或NMOSD的儿童患者进行Soliris研究。
对于成人aHUS，难治性gMG和NMOSD患者以及小儿aHUS患者，在同时进行PE/PI（血浆置换或血浆置换或新鲜冷冻血浆输注）的情况下，需要补充Soliris剂量：
血浆干预类型   最近的Soliris剂量   每次PE/PI干预时   Soliris补充剂量
                                   补充Soliris剂量    的时间安排
血浆置换或血       300毫克         每次血浆置换或血
浆置换                            浆置换疗程300毫克  每次血浆置换或血浆
                   ≥600毫克      每次血浆置换或血浆 置换后60分钟内
                                  置换疗程600毫克
新鲜冷冻血浆输注   ≥300毫克      每次注入新鲜冷冻血 每次输注新鲜冷冻血
                                     浆300毫克        浆前60分钟
治疗监测
应监测aHUS患者的血栓性微血管病（TMA）的体征和症状。
除非临床上已指示停用Soliris，否则建议在患者的一生中继续进行Soliris治疗。
老年
Soliris可用于65岁以上的患者。没有证据表明在治疗老年人时需要采取任何特殊的预防措施，尽管在该患者人群中使用Soliris的经验仍然有限。
肾功能不全
肾功能不全的患者无需调整剂量。
肝功能不全
尚未对患有肝功能不全的患者研究Soliris的安全性和有效性。
给药方法
请勿静脉推注或推注。 Soliris仅应按以下所述通过静脉输注给药。
有关给药前稀释药用产品的说明。
Soliris的稀释溶液应通过重力输注，注射器式泵或静脉注射剂在成人中静脉输注25-45分钟（35分钟±10分钟），在18岁以下的儿科患者中1-4小时静脉注射。输液泵。在向患者给药期间，无需保护Soliris的稀释溶液免受光照。
输注后应监测患者一小时。如果在服用Soliris的过程中发生了不良事件，医生可以酌情决定减慢或停止输注。如果输液速度缓慢，成人的总输液时间不得超过2小时，而18岁以下的小儿患者的总输液时间不得超过4小时。
安全数据有限，无法支持家庭式输液，建议在家庭环境中采取其他预防措施，例如紧急处理输液反应或过敏反应。输液反应在SmPC的4.4和4.8节中进行了描述。
难治性gMG
现有数据表明，通常通过12周的Soliris治疗即可达到临床反应。对于在12周内未显示出治疗益处的证据的患者，应考虑中止治疗。
禁忌症
对依库丽单抗，鼠类蛋白质或所列的任何赋形剂超敏反应。
不得在患者中开始Soliris治疗：
-未解决的脑膜炎奈瑟菌感染
-当前未接种过脑膜炎奈瑟菌疫苗的人，除非他们在接种疫苗后2周内接受了适当抗生素的预防性治疗。
保质期
30个月
稀释后，应立即使用药用产品。 但是，已证明在2°C–8°C下可保持24小时的化学和物理稳定性。
特殊的储存注意事项
存放在冰箱（2°C – 8°C）中。
不要冻结。
完整描述信息附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/362/smpc
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Soliris 300mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Alexion Pharma GmbH
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Eculizumab, hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in NSO-Zelllinien.
Hilfsstoffe
Natriumphosphat monobasisch monohydrat
Natriumphosphat dibasisch heptahydrat
Natriumchlorid
Polysorbat 80 (hergestellt aus gentechnisch verändertem Mais)
Wasser für Injektionszwecke
Eine Dosis(Durchstechflasche) enthält 115 mg Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Jede Durchstechflasche mit 30 ml enthält 300 mg Eculizumab (10 mg/ml).
Nach Verdünnung beträgt die endgültige Konzentration der zu infundierenden Lösung 5 mg/ml.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Soliris (Eculizumab) ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mit
-paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH)
Der klinische Nutzen ist bei Patienten mit Hämolyse und klinischen Symptomen einer hohen Krankheitsaktivität nachgewiesen, unabhängig von der Transfusionshistorie (siehe Eigenschaften/Wirkungen).
-atypischem Hämolytisch-Urämischen Syndrom (aHUS) (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»)
Soliris (Eculizumab) ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit
-refraktärer generalisierter Myasthenia gravis (gMG) bei Acetylcholinrezeptor (AChR)-Antikörper-positiven Patienten (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»)
-Neuromyelitis-optica-Spektrumerkrankungen (NMOSD), die positiv für Anti-Aquaporin-4(AQP4)-Antikörper sind und einen schubförmigen Krankheitsverlauf zeigen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Dosierung/Anwendung
Soliris muss von einer medizinischen Fachperson und unter der Aufsicht eines mit der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen oder neuromuskulären oder neuroinflammatorischen Erkrankungen erfahrenen Arztes verabreicht werden. Die behandelnden Ärzte müssen mit den Patienten über Nutzen und Risiken der Soliris-Behandlung sprechen und ihnen die Patienten-Informationsbroschüre und die Patientenkarte aushändigen.
Die Therapie mit Soliris darf nicht ohne vorherige Impfung gegen Neisseria meningitidis eingeleitet werden, die mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung verabreicht werden muss. Patienten unter 2 Jahren und solche, die Soliris eher als 2 Wochen nach einer Meningokokkenimpfung erhalten, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung eine geeignete Antibiotikaprophylaxe erhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Für Patienten, welche die Infusionen im Krankenhaus bzw. in der ambulanten ärztlichen Versorgung gut vertragen haben, kann eine Heiminfusion in Betracht gezogen werden. Die Entscheidung darüber, ob ein Patient Heiminfusionen erhalten kann, sollte nach entsprechender Prüfung auf Empfehlung des behandelnden Arztes erfolgen. Heiminfusionen müssen von einer qualifizierten medizinischen Fachkraft verabreicht werden.
Erwachsene:
Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)
Das Dosierungsschema zur Behandlung der PNH bei Erwachsenen (≥18 Jahre) besteht aus einer 4-wöchigen Initialphase, an die sich eine Erhaltungsphase anschliesst:
•Initialphase: 600 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25–45 Minuten (35 ± 10 Minuten) einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen verabreicht wird.
• Erhaltungsphase: 900 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25–45 Minuten (35 ± 10 Minuten) in Woche 5 verabreicht wird, gefolgt von 900 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35±10 Minuten) alle 14 ± 2 Tage verabreicht wird (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
Atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom (aHUS), refraktäre generalisierte Myasthenia gravis (gMG) und Neuromyelitis-optica-Spektrumerkrankungen (NMOSD)
Das Dosierungsschema zur Behandlung von aHUS, refraktärer gMG und NMOSD bei Erwachsenen (≥18 Jahre) besteht aus einer 4-wöchigen Induktionsphase, an die sich eine Erhaltungsphase anschliesst:
•Induktionsphase: 900 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 ± 10 Minuten) einmal wöchentlich in den ersten 4 Wochen verabreicht wird.
•Erhaltungsphase: 1200 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 ± 10 Minuten) in Woche 5 verabreicht wird, gefolgt von 1200 mg Soliris als intravenöse Infusion, die über 25-45 Minuten (35 ± 10Minuten) alle 14 ± 2 Tage verabreicht wird (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
Refraktäre gMG
Die verfügbaren Daten lassen darauf schliessen, dass in der Regel nach 12 Wochen Soliris-Behandlung ein klinisches Ansprechen erzielt wird. Wenn sich bei einem Patienten nach 12 Wochen kein therapeutischer Nutzen zeigt, sollte erwogen werden, die Behandlung abzubrechen.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Soliris wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
Ältere Patienten
Soliris kann an ältere Patienten(≥65 Jahren)verabreicht werden. Es gibt keine Hinweise, die darauf hindeuten, dass besondere Vorsichtsmassnahmen bei der Behandlung älterer Menschen erforderlich sind – obwohl die Erfahrungen mit Soliris in dieser Patientenpopulation noch begrenzt sind.
Kinder und Jugendliche
Kinder und Jugendliche mit PNH und aHUS:
Kinder und Jugendliche mit PNH und aHUS mit einem Körpergewicht von 40 kg und darüber werden mit der entsprechenden Dosierung für Erwachsene behandelt.
Bei Kindern und Jugendlichen mit PNH und aHUS mit einem Körpergewicht von unter 40 kg wird Soliris folgendermassen dosiert:
Präklinische Daten
Die Spezifität von Eculizumab für C5 in Humanserum wurde in zwei in-vitro-Studien beurteilt.
Die Gewebe-Kreuzreaktivität von Eculizumab wurde durch Bindung an eine Serie von 38 menschlichen Geweben untersucht. Die C5-Expression der untersuchten Gewebe stimmt mit den in der Literatur publizierten Daten überein. Demnach wird C5 in der glatten Muskulatur, der quergestreiften Muskulatur und im Epithel der proximalen Nierentubuli exprimiert. Es war keine unerwartete Gewebe-Kreuzreaktivität zu beobachten.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In einer 26-wöchigen Toxizitätsstudie an Mäusen mit einem analogen Antikörper gegen murines C5 beeinflusste die Behandlung keinen der untersuchten Toxizitätsparameter. Die hämolytische Aktivität wurde im Verlauf der Studie sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Mäusen wirksam blockiert.
Gentoxizität und Kanzerogenität
Es wurden keine Tierstudien zur Bewertung des genotoxischen und karzinogenen Potenzials von Eculizumab durchgeführt.
Reproduktionstoxizität Es wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren mit Eculizumab durchgeführt, weil bei nicht-menschlichen Spezies keine pharmakologische Aktivität vorliegt.
In reproduktionstoxikologischen Studien an Mäusen mit einem analogen Antikörper zur Hemmung der terminalen Komplementaktivierung, der zur Beurteilung der Sicherheit einer C5-Blockade im Hinblick auf die Reproduktion verwendet wurde, wurden keine eindeutigen behandlungsbedingten Wirkungen oder unerwünschten Wirkungen beobachtet. Diese Studien umfassten eine Beurteilung der Fertilität und frühembryonalen Entwicklung, der Entwicklungstoxizität sowie der prä- und postnatalen Entwicklung.
Bei Exposition des Muttertiers gegenüber dem Antikörper in einer höheren Dosierung ((etwa das 4-Fache der maximalen empfohlenen humanen Soliris-Dosis, auf der Basis eines Körpergewichtsvergleichs) während der Organbildung wurden zwei Fälle von Retinadysplasie und ein Fall von Nabelbruch unter 230 Nachkommen beobachtet. Eine Exposition gegenüber dem Antikörper bewirkte jedoch keinen Anstieg fetaler Verluste oder neonataler Todesfälle.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
30 Monate.
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Dieses Arzneimittel enthält keine Konservierungsmittel.
Nach Verdünnung sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde jedoch für 24 Stunden bei 2 °C-8 °C nachgewiesen.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (+2 °C bis +8 ºC).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Das originalverpackte Arzneimittel kann für eine einmalige Dauer von bis zu 3 Tagen ausserhalb des Kühlschrankes aufbewahrt werden. Nach dieser Zeit kann das originalverpackte Arzneimittel wieder im Kühlschrank gelagert werden.
Hinweise für die Handhabung
Soliris muss von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.
Die Soliris-Lösung soll vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung überprüft werden. Die Soliris-Lösung muss klar und farblos sein.
Anweisungen:
Die Rekonstitution und Verdünnung muss unter aseptischen Bedingungen und den Regeln entsprechend erfolgen.
•Die gesamte Menge Soliris aus der(den) Durchstechflasche(n) in eine sterile Spritze aufziehen.
•Die empfohlene Dosis in einen Infusionsbeutel überführen.
•Soliris durch Zugabe von 0,9 % Natriumchlorid, 0,45 % Natriumchlorid oder 5 % Glucose in Wasser verdünnt im Infusionsbeutel auf eine Endkonzentration von 5 mg/ml verdünnen.
•Das Endvolumen einer verdünnten Lösung mit 5 mg/ml beträgt 120 ml für 600-mg-Dosen oder 180 ml für 900-mg-Dosen. Die Lösung muss klar und farblos sein.
•Den Infusionsbeutel mit der verdünnten Lösung leicht hin und her bewegen, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel und das Verdünnungsmittel gut vermischt werden.
•Die verdünnte Lösung vor der Verabreichung an der Umgebungsluft auf Raumtemperatur erwärmen lassen.
•Nicht verbrauchter Inhalt der Durchstechflasche muss verworfen werden, da das Arzneimittel keine Konservierungsstoffe enthält.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlichen Anforderungen zu entsorgen.
Zulassungsnummer
59282
Zulassungsinhaberin
Alexion Pharma GmbH
Giesshübelstrasse 30
8045 Zürich
Schweiz
Stand der Information