部份中文雷珠单抗处方资料（仅供参考）

商品名：Ranivisio Injektionslösung

英文名：Ranibizumis

中文名：雷珠单抗注射溶液

生产商：Bioeq AG

药品简介

2022年8月29日，欧盟委员会（EC）已批准Ranivisio（ranibizumab）的注射溶液上市，该药物是Lucentis眼科治疗的生物仿制药，用于Lucentis授权的所有五种成人适应症。

Ranivisio用于治疗新生血管（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD），治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）或脉络膜新生血管（CNV）引起的视力障碍，和治疗增殖性糖尿病视网膜病变（PDR），以及治疗视网膜静脉阻塞（分支RVO或中央RVO）引起的黄斑水肿引起的视力受损。

作用机制

Ranibizumab是一种针对人血管内皮生长因子a（VEGF-a）的人源化重组单克隆抗体片段。它以高亲和力结合VEGF-A亚型（如VEGF110、VEGF121和VEGF165），从而阻止VEGF-A与其受体VEGFR-1和VEGFR-2结合。VEGF-A与其受体的结合导致内皮细胞增殖

新生血管化以及血管渗漏，所有这些都被认为有助于年龄相关性黄斑变性、病理性近视和CNV新生血管形式的进展，或导致成人糖尿病性黄斑水肿或RVO继发黄斑水肿引起的视力损害。

适应症

Ranivisio适用于成人：

• 用于治疗新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（AMD）

• 新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（AMD）的治疗

•糖尿病性黄斑水肿（DME）所致视力损害的治疗

•增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）的治疗

•视网膜静脉阻塞（分支RVO或中央RVO）继发黄斑水肿所致视力损害的治疗

•脉络膜新生血管（CNV）所致视力损害的治疗

用法与用量

Ranivisio必须由具有玻璃体内注射经验的合格眼科医生给药。

剂量

成年人

成人Ranivisio的推荐剂量为0.5mg，单次玻璃体内注射。这相当于0.05毫升的注射量。注射到同一只眼睛的两剂之间的间隔应至少为四周。

成人治疗开始时每月注射一次，直至达到最大视力和/或没有疾病活动迹象，即在持续治疗下视力和其他疾病体征和症状没有变化。对于湿性AMD、DME、PDR和RVO患者，最初可能需要连续三次或更多次每月注射。

此后，监测和治疗间隔应由医生确定，并应

其基于通过视敏度和/或解剖参数评估的疾病活动性。

如果医生认为视觉和解剖参数表明患者没有受益

如果继续治疗，应停止使用Ranivisio。

疾病活动的监测可能包括临床检查、功能测试或成像技术（如光学相干断层扫描或荧光素血管造影）。

如果患者按照治疗和延长方案接受治疗，一旦达到最大视力和/或没有疾病活动的迹象，治疗间隔可以逐步延长，直到疾病活动或视力受损的迹象复发。对于湿性AMD，治疗间隔每次不应延长两周，对于DME，每次最多可延长一个月。对于PDR和RVO，治疗间隔也可能逐渐延长，但

数据不足，无法得出这些间隔的长度。如果疾病活动复发，治疗间隔应相应缩短。

应根据疾病活动性，针对每位患者单独确定CNV所致视力障碍的治疗。有些患者在头12个月内可能只需要注射一次；其他人可能需要更频繁的治疗，包括每月注射一次。对于CNV继发性病理性近视（PM），许多患者在第一年可能只需要注射一到两次。

Ranibizumab和激光光凝治疗DME和BRVO继发黄斑水肿有一些与激光光凝同时使用雷珠单抗的经验。当天给药时，Ranivisio应在激光光凝后至少30分钟给药。Ranivisio可用于之前接受过激光光凝治疗的患者。

雷珠单抗和维替泊芬光动力疗法治疗继发于PM的CNV目前尚无雷珠单抗与维替泊芬联用的经验。

特殊人群

肝损伤

Ranibizumab尚未在肝损伤患者中进行研究。然而，在这一人群中不需要特别考虑。

肾损害

肾功能损害患者不需要调整剂量。

老年人群

老年人不需要调整剂量。75岁以上DME患者的经验有限。

儿科人群

雷珠单抗对18岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚未确定。第5.1节描述了12至17岁因CNV导致视力受损的青少年患者的可用数据，但无法就病因提出建议。

给药方法

仅供玻璃体内使用的一次性小瓶。

由于小瓶中的体积（0.23 ml）大于推荐剂量（成人0.05 ml），因此必须在给药前丢弃小瓶中的一部分体积。

给药前，应目视检查Ranivisio是否有颗粒物和变色。

注射程序应在无菌条件下进行，包括使用手术手消毒、无菌手套、无菌盖布和无菌眼睑窥镜（或等效物），以及无菌穿刺（如果需要）。患者的病史

在进行玻璃体内手术之前，应仔细评估超敏反应。根据当地惯例，注射前应给予足够的麻醉和广谱局部杀菌剂，以消毒骨膜、眼睑和眼表。

成年人

对于成年人，注射针应插入角膜缘后3.5-4.0毫米的玻璃体腔内，避开水平子午线，对准地球中心。然后输送0.05ml的注射量；后续注射应使用不同的巩膜部位。

禁忌症

对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。

患有活动性或疑似眼部或眼周感染的患者。

活动性严重眼内炎症患者。

保质期

3年

储存特别注意事项

存放在冰箱中（2°C–8°C）。

不要冻结。

将小瓶放在外纸箱中，以防光线照射。使用前，未开封的小瓶可在室温（25°C）下保存长达24小时。

容器的性质和内容物

一瓶装有0.23毫升无菌溶液的带塞子（氯丁基橡胶）的小瓶（I型玻璃）。

包装为：1小瓶。

上市许可持证商

Midas Pharma GmbH

请参阅随附Ranivisio®的完整处方信息：

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ranivisio-epar-product-information_en.pdf

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Ranivisio Inj Lös 2.3mg/0.23ml:CHF 880.05

Ranivisio 10 mg/mL, Injektionslösung in Durchstechflasche

Bioeq AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ranibizumabum*

*Ranibizumabum ist das Fragment eines humanisierten monoklonalen Antikörpers, das mit Hilfe rekombinanter DNA-Technologie in Escherichia coli hergestellt wurde.

Hilfsstoffe

α,α-trehalosum dihydricum

Histidinum

Histidini hydrochloridum monohydricum

Polysorbatum 20

Aqua ad iniectabile

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung zur intravitrealen Anwendung in einer Durchstechflasche mit 10 mg/ml Ranibizumab.

Klare, farblose bis blassgelbe wässrige Lösung.

Eine Durchstechflasche enthält 2,3 mg Ranibizumab in 0,23 ml Lösung. Diese Menge reicht aus, um eine Einzeldosis von 0,05 ml, in denen 0,5 mg Ranibizumab enthalten sind, zu verabreichen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ranivisio ist indiziert bei Erwachsenen für die Behandlung:

•der exsudativen (feuchten) altersbezogenen Makuladegeneration (feuchte AMD).

•eines Visusverlustes durch ein Diabetisches Makulaödem (DME).

•der mässig schweren bis schweren nicht-proliferativen diabetischen Retinopathie (NPDR) bzw. proliferativen diabetischen Retinopathie (PDR),

•eines Visusverlustes durch ein Makulaödem infolge eines retinalen Venenverschlusses (retinaler Venenastverschluss BRVO und retinaler Zentralvenenverschluss CRVO).

•einer aktiven, den Visus beeinträchtigenden choroidalen Neovaskularisation (CNV).

•eines Visusverlustes durch choroidale Neovaskularisation (CNV) infolge einer pathologischen Myopie (PM).

Ranivisio ist indiziert bei Frühgeborenen für die Behandlung der Frühgeborenen Retinopathie (RPM):

•RPM in Zone I (Krankheitsstadium 1+, 2+, 3 oder 3+), Zone II (Krankheitsstadium 3+) oder AP-RPM (aggressive posteriore RPM).

Dosierung/Anwendung

Ranivisio darf nur durch einen qualifizierten Ophthalmologen angewendet werden, der über eine adäquate Infrastruktur verfügt. Ranivisio wird in den Glaskörper (intravitreal) injiziert. Eine Ranivisio Durchstechflasche (Erwachsene und Frühgeborene) enthält 0.23 ml, eine Fertigspritze (nur für Erwachsene) enthält 0.165 ml: Beide sind zum einmaligen Gebrauch für einen Patienten bestimmt.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung

Dosierung für Erwachsene

Die empfohlene Dosis von 0.5 mg wird als intravitreale Einzelinjektion appliziert. Dies entspricht einem Injektionsvolumen von 0.05 ml. Der Abstand zwischen zwei Injektionen in dasselbe Auge darf nicht kürzer als 1 Monat sein.

Die Behandlung wird mit einer Injektion monatlich begonnen, bis der maximale Visus erreicht ist und/oder keine Anzeichen von Krankheitsaktivität mehr vorhanden sind. Bei Patienten mit feuchter AMD, DME, mässig schwerer bis schwerer NPDR oder PDR, und BRVO oder CRVO können initial drei oder mehr aufeinanderfolgende monatliche Injektionen notwendig sein.

Danach sollten die Abstände zwischen den Kontrolluntersuchungen und die Behandlungsintervalle vom Arzt festgelegt werden. Bei den Kontrolluntersuchungen wird die Krankheitsaktivität durch klinische Untersuchung, durch Kontrolle des Visus und/oder durch bildgebende Verfahren (z.B. optische Kohärenztomographie und/oder Fluoreszein-Angiographie) beurteilt.

Die Kontroll- und Behandlungsintervalle können gemäss der vorliegenden Krankheitsaktivität und des beobachteten Therapieverlaufs schrittweise verlängert oder verkürzt werden.

Falls aufgrund der ärztlichen Beurteilung angezeigt, kann Ranivisio auch monatlich an einem bestimmten Auge angewendet werden.

Die Behandlung eines Visusverlustes durch CNV muss individuell für jeden Patienten auf Grundlage der Krankheitsaktivität festgelegt werden. Für CNV infolge von einer pathologischen Myopie (PM) oder für andere, nicht im Rahmen einer AMD auftretende CNV, liegen keine Erfahrungen über einen Behandlungszeitraum von mehr als einem Jahr vor.

Dosierung für Frühgeborene

Die empfohlene Dosis für Ranivisio bei Frühgeborenen beträgt 0.1 mg, die als einmalige intravitreale Injektion appliziert wird. Dies entspricht einem Injektionsvolumen von 0.01 ml. Bei Frühgeborenen wird die Behandlung der Frühgeborenen-Retinopathie (RPM) mit einer Einzeldosis eingeleitet, die an beiden Augen am selben Tag verabreicht werden kann. Insgesamt können bei Anzeichen von Krankheitsaktivität bis zu drei Injektionen pro Auge innerhalb von sechs Monaten verabreicht werden. Wenn mehr als eine Injektion erforderlich ist, sollte der zeitliche Abstand zwischen zwei Injektionen mindestens einen Monat betragen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es liegen keine Untersuchungen vor. Da die systemisch verfügbare Menge vernachlässigbar ist, sind keine speziellen Vorsichtsmassnahmen vorgesehen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (s. «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Es ist keine Dosisanpassung notwendig.

Kinder und Jugendliche

Ranivisio wird für den Gebrauch bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da nicht ausreichend Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Patientengruppe vorliegen. Zu jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit Visusverlust durch CNV liegen begrenzte Daten vor. (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Art der Anwendung

Vor der intravitrealen Verabreichung sollte eine gründliche Anamnese hinsichtlich möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen erhoben werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Verabreichung von Ranivisio muss unter aseptischen Bedingungen (geeignete Räumlichkeiten, keimfreie Abdeckung, Handschuhe, Utensilien) erfolgen. Geeignete Anästhesie und ein topisches Breitband-Mikrobizid zur Desinfektion der periokulären Haut, des Lids und der okulären Oberfläche sollten vor Durchführung der Injektion angewendet werden.

Der gesamte Inhalt der Durchstechflasche wird mit einer Spritze und einer 5 µm Filternadel entnommen. Vor der intravitrealen Injektion wird die Filternadel entfernt und die Injektionsnadel (13 mm, 30 Gauge) auf die Spritze aufgesetzt. Der Inhalt soll soweit ausgestossen werden, dass die Kolbenspitze der Spritze auf der Markierung für die 0.05 ml (50 µl) liegt. Der Inhalt einer Durchstechflasche ist zur Verabreichung einer Einzeldosis bestimmt. Die nicht gebrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Bei Erwachsenen sollte die Injektionsnadel 3.5-4.0 mm hinter dem Limbus vollständig eingestochen werden. Dabei ist die horizontale Mittellinie zu vermeiden und die Nadel zum Zentrum des Augapfels zu richten.

Das Injektionsvolumen wird langsam abgegeben, und bei Folgeinjektionen ist auf einen Wechsel der Injektionsstelle auf der Sklera zu achten.

Nach der Injektion muss der Augeninnendruck des Patienten überwacht werden. Die Überwachung sollte die Kontrolle der Durchblutung der Sehnervenpapille unmittelbar nach der Injektion, Augeninnendruckmessung innert 30 Minuten, Ophthalmoskopie, Spaltlampenuntersuchung sowie Funduskontrolle nach 2-7 Tagen umfassen. Der Patient muss instruiert werden, allfällige Zeichen einer Endophthalmitis sofort dem Arzt zu melden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Frühgeborenen muss die Injektionsnadel 1.0 bis 2.0 mm hinter dem Limbus eingeführt werden, wobei die Nadel in Richtung des Sehnervs zeigt. Dann wird das Injektionsvolumen von 0.01 ml verabreicht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Ranibizumab oder einem der Hilfsstoffe.

Ranivisio ist kontraindiziert bei Patienten mit Infektionen im oder um das Auge, sowie bei Patienten mit aktiver intraokulärer Entzündung.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe

Die bilaterale intravitreale Verabreichung von Ranibizumab an Cynomolgus-Affen in Dosierungen von 0.25 mg/Auge bis zu 2.0 mg/Auge alle 2 Wochen während bis zu 26 Wochen ergab dosisabhängige okuläre Effekte.

In der Vorderkammer wurde ein dosisabhängiges Ansteigen von «Flare» und Zellen beobachtet, mit einem Maximum 2 Tage nach der Injektion. Die Intensität der Entzündungsreaktion verminderte sich üblicherweise bei folgenden Injektionen oder in der Erholungsphase, war aber nicht in allen Fällen vollständig reversibel. In der hinteren Kammer kam es zu reversiblen fokalen perivenösen retinalen Blutungen, die hauptsächlich nach der ersten Verabreichung auftraten, und zu vitrealen Zellinfiltrationen und „mouches volantes“, die tendenziell dosisabhängig waren und bis zum Behandlungsende persistierten. In der Studie über 26 Wochen nahm die Intensität der Entzündung mit der Anzahl Injektionen zu und der Versuch musste frühzeitig abgebrochen werden. Eine Reversibilität der Befunde zeichnete sich in der Erholungsphase ab. Eine Kataraktbildung wurde bei einigen Tieren nach einer relativ langen Phase starker Entzündung beobachtet, was darauf hindeutet, dass die Linsenveränderungen eher sekundär auf die schwere Entzündung folgten. Ein transienter Anstieg des Augeninnendruckes nach Verabreichung wurde unabhängig von der Dosis nach intravitrealer Injektion beobachtet.

Die mikroskopischen Veränderungen in den Augengeweben wurden alle mit der Entzündung in Zusammenhang gebracht und deuteten nicht auf degenerative Prozesse in irgendwelchen Augenstrukturen hin. In einigen Fällen wurden granulomatöse entzündliche Veränderungen am Sehnervenkopf beobachtet. Diese Veränderungen des posterioren Segmentes nahmen während der Erholungsphase ab und verschwanden in einigen Fällen ganz.

Anschliessend an die intravitreale Injektion wurden bei Serumspiegeln, die mehr als 100 fach höher waren als die die bei normaler therapeutischer Anwendung beim Menschen auftreten, keine Zeichen einer systemischen Toxizität beobachtet. Antikörper im Serum, bzw. im Glaskörper gegen Ranibizumab wurden nicht bei allen der behandelten Tieren gefunden.

Die präklinischen Unterlagen decken lediglich die systemische Exposition nach intravitrealer Anwendung ab.

Genotoxizität, Kanzerogenität und Immunotoxizität

Es liegen keine Daten zur Mutagenität, Karzinogenität und Immunotoxizität von Ranibizumab bei Tieren vor.

Reproduktionstoxizität

Bei der intravitrealen Behandlung von trächtigen Affenweibchen mit Ranizumab mit einer maximalen systematischen Exposition, entsprechend dem 0.9 bis 7-Fachen der schlimmstenfalls anzunehmenden klinischen Exposition, wurden keine embryo/fetotoxischen oder teratogenen Effekte gefunden, und es kam zu keiner Auswirkung auf Gewicht und Struktur der Plazenta; trotzdem sollte Ranibizumab aufgrund seines pharmakologischen Effekts als potenziell teratogen und embryo-/fetotoxisch angesehen werden.

Das Fehlen von Ranibizumab/vermittelten Effekten auf die embryo-fötale Entwicklung ist wohl hauptsächlich darauf zurückzuführen, dass das Fab-Fragment die Plazentaschranke nicht passieren kann. Dennoch wurde ein Fall mit hohen maternalen Ranibizumab-Serumspiegeln und der Nachweisbarkeit von Ranibizumab in fötalem Serum beschrieben; dies lässt darauf schliessen, dass der Anti-Ranibizumab-Antikörper als Trägerprotein (mit Fc-Region) für Ranibizumab fungierte, auf diese Weise die Clearance im Serum der Mutter verminderte und das Passieren der Plazentaschranke ermöglichte. Da die Untersuchungen zur embryo-fötalen Entwicklung an gesunden trächtigen Tieren durchgeführt wurden und die Durchgängigkeit der Plazenta für ein Fab-Fragment durch eine Erkrankung modifiziert werden könnte, sollten die Studienergebnisse mit Vorsicht beurteilt werden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatilibitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Die ungeöffnete Durchstechflasche kann vor Gebrauch bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Die Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nach der Injektion müssen nicht verwendete Produktreste verworfen werden. Jede Durchstechflasche, die Anzeichen einer Beschädigung oder Manipulation aufweist, darf nicht benutzt werden. Die Sterilität kann nicht garantiert werden, sollte die Versiegelung der Packung eine Beschädigung aufweisen.

Zur Vorbereitung und intravitrealen Injektion werden die folgenden nicht in der Packung enthaltenen Einzelteile zum einmaligen Gebrauch benötigt:

-eine 5-µm-Filterkanüle (18 G)

für erwachsene Patienten: eine sterile 1-ml-Spritze (mit einer 0,05-ml-Markierung) und eine Injektionskanüle (30 G x ½")

Zur Vorbereitung von Ranivisio für die intravitreale Anwendung folgen Sie bitte der Gebrauchsanweisung am Ende der Fachinformation.

Zulassungsnummer

69068 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Bioeq AG