| 简介：
部份中文磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶处方资料（仅供参考）
英文名：Sulfamethoxazole and trimethoprim
商品名：Bactrim
中文名：磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶注射剂
生产商：罗氏制药
药品简介
Bactrim（磺胺甲噁唑/甲氧苄啶）为磺胺甲基异噁甲基异噁唑和甲氧苄苄啶（TMP）的复方制剂，二者有协同作用，分别作用于二氢叶酸合成酶和还原酶。起到双重阻断细菌叶酸合成的作用，从而干扰了细菌蛋白质的合成。二者在体内的半衰期相同，合用后对抗菌效力可增大数倍至数十倍，抗菌范围与用途均扩大。
药理作用
复方磺胺甲噁甲噁甲噁唑是磺胺甲噁甲噁唑（SMZ）和甲氧苄苄啶（TMP）的复方制剂。磺胺甲噁甲噁唑属全身应用的中效磺胺类药，为一种广谱抑菌剂。它可与PABA竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶，阻止细菌二氢叶酸的合成，从而抑制细菌的生长繁殖。甲氧苄苄啶是细菌二氢叶酸还原酶抑制剂，属磺胺增效药。它可选择性抑制细菌的二氢叶酸还原酶的活性，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，从而抑制细菌的生长繁殖。其抗菌谱与磺胺甲噁甲噁唑相似，而抗菌作用比磺胺甲噁甲噁唑强20～100倍。但单独使用时易产生耐药性。磺胺甲噁甲噁唑与甲氧苄苄啶联合后，由于SMZ作用于二氢叶酸合成酶，干扰合成叶酸的第一步，而TMP作用于叶酸合成代谢的第二步，选择性抑制二氢叶酸还原酶的作用，因此可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断。两药的复方制剂具有协同抗菌作用，不仅使抗菌活性增强，并且可使抑菌作用转为杀菌作用，减少耐药菌株的产生。磺胺甲噁唑/甲氧苄啶抗菌谱较广，对多数革兰阳性菌、革兰阴性菌具有抗菌活性。在革兰阳性菌中，链球菌、肺炎球菌，葡萄球菌对磺胺甲噁唑/甲氧苄啶敏感。在革兰阴性菌中，大肠杆菌、克雷白杆菌、沙门菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、流感杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、百日咳杆菌等对磺胺甲噁唑/甲氧苄啶敏感。
适应证
1.适用于治疗敏感的流感杆菌、肺炎链球菌所致的成人慢性支气管炎急性发作、儿童急性中耳炎。
2.适用于治疗大肠杆菌、克雷白菌属、肠杆菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌和莫根菌敏感菌株所致细菌性尿路感染。
3.适用于治疗产肠毒素大肠杆菌（ETEC）和志贺菌属所致旅游者腹泻以及福氏或宋氏志贺菌敏感菌株所致志贺菌病（志贺菌感染）。
4.磺胺甲噁唑/甲氧苄啶还可作为卡氏肺孢子虫肺炎的治疗首选药以及预防用药。
用法用量
1.（1）口服给药：
①治疗细菌感染：口服每次1.0g（SMZ：800mg，TMP：160mg）每天2次；
②治疗寄生虫感染（如卡氏肺孢子虫肺炎）：每次1.0g，每天4次；
③预防用药：初次给予1.0g（SMZ：800mg，TMP：160mg），每天2次；继以相同剂量每天1次，或每周3次。
（2）静脉滴注：每5ml磺胺甲噁唑/甲氧苄啶溶于5%葡萄糖注射剂75～125ml中，滴注时间在60～90min以上。
①治疗细菌性感染：每次（TMP：2～2.5mg/kg，SMZ：10～12.5mg/kg），每6小时给药1次，或每次（TMP：2.7～3.3mg/kg，SMZ：13.3～16.7mg/kg），每8小时给药1次，也可以每次（TMP：4～5mg/kg，SMZ：20～25mg/kg），每12小时给药1次；
②治疗卡氏肺孢子虫病：每次（TMP：3.75～5mg/kg，SMZ：18.75～25mg/kg），每6小时给药1次，或每次（TMP：5～6.7mg/kg，SMZ：25～33.3mg/kg），每8小时给药1次。
（3）肾功能不全时剂量：肾功能损害者需根据肌酐清除率调整用药剂量（肌酐清除率每分钟为15～30ml时，使用1/2正常剂量；每分钟小于15ml时，禁用）。
2.儿童：
（1）口服给药：
①治疗细菌感染：2个月以上小儿，体重40kg以下时，每次（SMZ：20～30mg/kg，TMP：4～6mg/kg），每天2次；体重大于40kg的小儿剂量同成人常用量；
②治疗寄生虫感染如卡氏肺孢子虫肺炎：2个月以上小儿，体重小于32kg时，每次（SMZ：18.75mg/kg，TMP：3.75～5mg/kg），每天4次；体重大于32kg的小儿剂量同成人常用量。
（2）静脉滴注：
①对2个月以上小儿治疗剂量参照成人常用量按体重计算；
②对2个月以下婴儿及新生儿不宜应用磺胺甲噁唑/甲氧苄啶。
（3）肾功能不全时剂量：肾功能损害患儿需根据肌酐清除率调整用药剂量（肌酐清除率每分钟为20～30ml时，使用1/2正常剂量；每分钟小于20ml时，禁用）。
不良反应
1.较为常见。可表现为药疹、渗出性多形红斑、剥脱性皮炎、大疱表皮松解萎缩性皮炎等；也可表现为光敏反应、药物热、关节及肌肉疼痛，发热等血清病样反应。
2.血液系统：缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢-6-磷酸脱氢酶患者用药后易发生溶血性贫血及血红蛋白尿，在新生儿和小儿中尤为多见；此外，用药后也可见粒细胞减少、血小板减少症及再生障碍性贫血。
3.胆红素脑病：由于磺胺甲噁唑/甲氧苄啶与胆红素竞争蛋白结合部位，可致游离胆红素增高，游离胆红素进入中枢神经系统后可导致胆红素脑病。因新生儿肝功能不完善，对胆红素处理差，尤易发生。
4.肝脏损害：可发生黄疸、肝功能减退，严重者可发生急性重型肝炎。
5.肾脏损害：可发生结晶尿、血尿和管型尿，严重者可引起少尿、尿痛甚至肾衰竭。
6.胃肠道反应：口服磺胺甲噁唑/甲氧苄啶后可出现恶心、呕吐、食欲减退、腹泻等胃肠道症状，一般症状轻微，不影响继续用药。偶有致假膜性肠炎的报道。
7.中枢神经系统：偶可发生精神错乱、定向力障碍、幻觉、欣快感或忧郁感等中枢神经系统毒性症状。
8.其他：有报道，用药后偶可致甲状腺肿大及甲状腺功能减退。
禁忌证
1.对磺胺甲噁唑/甲氧苄啶或其他磺胺类药过敏者；
2.新生儿及2个月以下婴儿；
3.孕妇；
4.哺乳期妇女。
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Bactrim Infusionskonzentrat 400/80mg i.v. 10 Ampullen 5ml
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Trimethoprimum (TM) und Sulfamethoxazolum (SMZ).
Die Kombination der beiden Wirkstoffe TM und SMZ hat sich unter dem Namen Co-trimoxazol eingebürgert.
Hilfsstoffe
Ethanolum (500 mg pro 5 ml Lösung), Ethanolaminum, Propylenglycolum, Natrii hydroxidum, Aqua ad injectabilia.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Bactrim Ampullen (5 ml)
Farbloses Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 80 mg TM und 400 mg SMZ/5 ml.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Infektionen, welche durch Co-trimoxazol-empfindliche Keime verursacht sind, wie:
Infektionen der oberen und der unteren Luftwege und des Ohres: akute Exazerbationen von chronischer Bronchitis, Bronchiektasien, Pneumonie (einschliesslich Pneumocystis-carinii-Pneumonie); Sinusitis, Otitis media.
Infektionen des Urogenitalsystems: akute und chronische Zystitis, Pyelonephritis, Urethritis, Prostatitis.
Infektionen des Magen-Darm-Traktes, einschliesslich Typhus und Paratyphus (auch Behandlung von Dauerausscheidern), Cholera (als ergänzende Massnahme zur Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr).
Andere bakterielle Infektionen sofern durch sensible Keime verursacht: akute Bruzellose, durch sensible Keime verursachte Septikämien, Nokardiosen, Myzetom (ausser wenn durch echte Pilze verursacht), südamerikanische Blastomykose (Paracoccidioides brasiliensis).
Bei Osteomyelitis als last-line Arzneimittel (d.h. z.B. bei Kontraindikation für Vancomycin) bei multiresistenten Keimen und bei nachgewiesener Empfindlichkeit gegenüber Co-trimoxazol.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.
Dosierung/Anwendung
Wenn die orale Verabreichung unmöglich oder nicht angezeigt ist, kann die für intravenöse Anwendung vorgesehene Ampullenlösung nach Verdünnung in geeigneten Medien (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung») i.v. infundiert werden. Die i.v. Applikation ist besonders geeignet bei prä- oder postoperativen Infektionen in Chirurgie, Traumatologie und Gynäkologie, bei Septikämie und anderen schweren Infektionen mit sensiblen Keimen (Typhus, Paratyphus).
Übliche Dosierung
I.v. Infusion
Übliche Dosierung für Erwachsene und Kinder über 12 Jahre
Standarddosierung: zweimal täglich 2 Ampullen (zweimal 10 ml), morgens und abends.
Maximaldosierung (für besonders schwere Fälle): zweimal täglich 3 Ampullen (zweimal 15 ml), morgens und abends.
Übliche Dosierung für Kinder unter 12 Jahren
Tagesdosis ca. 2 ml/5 kg, aufgeteilt in 2 gleiche Gaben morgens und abends. Als empfohlene Dosis für Kinder gelten somit 6 mg TM plus 30 mg SMZ pro kg und Tag.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Pneumocystis-carinii-Pneumonie
Die empfohlene Dosierung beträgt bis zu 20 mg TM pro kg und 100 mg SMZ pro kg i.v. pro 24 Stunden, verteilt auf gleiche Dosen alle sechs Stunden während 14 Tagen.
Patienten mit Nokardiosen
Die empfohlene Dosierung für Erwachsene mit Nokardiose beträgt 480–640 mg TM und 2400–3200 mg SMZ täglich während mindestens 3 Monaten. Diese Dosierungsempfehlung ist dem Alter des Patienten, dem Gewicht und der Nierenfunktion sowie der Schwere der Erkrankung anzupassen. Über eine Langzeitbehandlung von 18 Monaten wurde berichtet.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Dosisempfehlung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
Kreatinin-Clearance Empfohlenes Dosierungsschema
>30 ml/min Standarddosierung
15–30 ml/min Hälfte der Standarddosierung
<15 ml/min Verwendung nicht empfohlen
Hämodialysepatienten
Falls Bactrim bei Hämodialysepatienten indiziert ist, sollte nach der ersten Gabe einer Standarddosis bei den nachfolgenden Gaben die Hälfte oder ein Drittel einer Standarddosis alle 24–48 Stunden verabreicht werden. Die Serumkonzentrationen des Arzneimittels sollten überwacht werden, um die Dosierung anzupassen.
Art und Dauer der Anwendung/Applikationsart
Im Allgemeinen sollte Bactrim nur so lange parenteral verabreicht werden, als die Behandlung per os nicht möglich ist.
Die Standarddosis sollte nicht länger als fünf Tage, die Maximaldosis nicht länger als drei Tage hintereinander verabreicht werden.
Bactrim soll nur in Form der unter «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Infusionslösungen i.v. verabreicht und darf nicht unverdünnt i.v. oder direkt in den Infusionsschlauch injiziert werden.
Kontraindikationen
•Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen, gegenüber Sulfonamiden oder Trimethoprim oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
•Ausgeprägte Leberparenchymschäden.
•Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) – falls wiederholte Bestimmungen der Plasmakonzentration von TM und SMZ nicht durchgeführt werden können.
•Megaloblastische Anämie aufgrund eines Folsäuremangels.
•Die Anwendung bei Früh- oder Neugeborenen während der ersten sechs Lebenswochen, weil dies zu einem erhöhten Risiko für Kernikterus führen kann.
•Die Anwendung bei Schwangerschaft im letzten Trimenon (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
•Kombination mit Dofetilid (siehe «Interaktionen»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Bei Patienten mit Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese sollte Bactrim mit Vorsicht verabreicht werden.
Bei betagten Personen, bei Patienten mit zusätzlichen Komplikationen, wie eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion, sowie bei gleichzeitiger Verabreichung anderer Arzneimittel besteht – in Abhängigkeit von Dosis und Behandlungsdauer – ein erhöhtes Risiko von gravierenden Nebenerscheinungen. Im Zusammenhang mit unerwünschten Wirkungen wie Blutdyskrasien, Erythema exsudativum multiforme (Stevens-Johnson-Syndrom), Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom), Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und fulminanter Lebernekrose sind – wenn auch selten – Fälle mit letalem Ausgang gemeldet worden.
Patienten mit schweren Blutdyskrasien sind nur in Ausnahmefällen mit Bactrim zu behandeln.
Schwere und anhaltende Durchfälle während oder nach der Therapie können ein Hinweis auf eine pseudomembranöse Kolitis sein, die sofort behandelt werden muss. In solchen Fällen ist Bactrim abzusetzen und eine geeignete Diagnostik und Therapie einzuleiten (z.B. Vancomycin oral, 4× 250 mg täglich). Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.
Gelegentlich ist das Präparat Leukämiepatienten, die unter dem Einfluss von Zytostatika standen, verabreicht worden; diese zeigten keine zusätzliche Schädigung des Knochenmarks oder des peripheren Blutbildes.
Bei Patienten mit G6PD-Mangel sowie bei Patienten mit gewissen Hämoglobinopathien (Hb-Zürich, Hb-Köln) sollte das Präparat wegen möglicher Hämolyse nur bei zwingender Indikation und in kleinstmöglicher Dosierung verabreicht werden.
Die Behandlung ist unverzüglich abzubrechen, wenn erste Anzeichen eines Exanthems oder anderer schwerer Nebenwirkungen auftreten.
Um die Gefahr unerwünschter Wirkungen auf ein Minimum zu beschränken, sollte die Behandlung mit Bactrim, besonders bei betagten Patienten, möglichst kurz dauern. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosierung gemäss der speziellen Dosierungsanweisung anzupassen.
Bei Patienten, denen Bactrim über längere Zeit verabreicht werden muss, sollte das Blutbild regelmässig überprüft werden. Bei signifikanter Verminderung eines korpuskulären Elementes gegenüber der Norm muss Bactrim abgesetzt werden.
Bei längerer Verabreichung sollten der Urin und die Nierenfunktion (besonders bei nierengeschädigten Patienten) kontrolliert werden.
Zur Verhinderung einer Kristallurie ist während der Behandlung für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Diurese zu sorgen.
Da Bactrim, wie andere Antibiotika, die Wirkung oraler Kontrazeptiva herabsetzen kann, sollten Patientinnen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Bactrim zusätzliche schwangerschaftsverhütende Massnahmen zu treffen.
Bei einer länger dauernden Therapie mit Bactrim kann es zum Überwuchern von nicht-empfindlichen Keimen und Pilzen kommen. Beim Auftreten einer Superinfektion ist sofort eine geeignete Therapie einzuleiten.
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Porphyrie oder Schilddrüsendysfunktion.
Bei älteren Patienten und bei Patienten mit Niereninsuffizienz können hämatologische Veränderungen auftreten, die auf einen Folsäuremangel schliessen lassen; diese können jedoch mittels einer Folinsäurebehandlung rückgängig gemacht werden.
Vorsicht ist geboten bei Patienten, die einen zusätzlichen Risikofaktor für einen Folsäuremangel aufweisen, z.B. Phenytoin-Therapie mit anderen Folsäureantagonisten, Malnutrition.
Bei Patienten, welche die Kombination von Trimethoprim mit Methotrexat erhielten, wurde über Fälle von Panzytopenie berichtet (siehe «Interaktionen»).
Es wurde festgestellt, dass Trimethoprim den Metabolismus von Phenylalanin nachteilig beeinflusst. Dies ist jedoch für Patienten mit Phenylketonurie bei Einhaltung einer entsprechenden Diät ohne Relevanz.
Sogenannte «langsame Acetylierer» haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für idiosynkratische Reaktionen auf Sulfonamide.
Interaktionen
Pharmakokinetische Interaktionen
Trimethoprim ist ein Inhibitor des organischen Kationentransporters 2 (Organic Cation Transporter 2, OCT2) und ein schwacher Inhibitor von CYP2C8. Sulfamethoxazol ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C9.
Erhöhte Blutspiegel von Digoxin können bei gleichzeitiger Therapie mit Co-trimoxazol auftreten, hauptsächlich bei älteren Patienten.
In den üblichen Dosen gegeben, verlängerte Co-trimoxazol die Halbwertszeit von Phenytoin um 39%, während es die Clearance von Phenytoin um 27% reduzierte. Patienten, die Phenytoin erhalten, sollten auf Anzeichen einer Phenytoin-Toxizität beobachtet werden.
Patienten, die Sulfonylharnstoffderivate (beispielsweise Glibenclamid, Gliclazid, Glipizid, Chlorpropamid und Tolbutamid) oder Repaglinid, Rosiglitazon oder Pioglitazon erhalten, sollten regelmässig auf Hypoglykämie kontrolliert werden.
Die Wirksamkeit trizyklischer Antidepressiva kann vermindert werden, wenn diese gleichzeitig mit Co-trimoxazol verabreicht werden.
Sulfonamide, einschliesslich Sulfamethoxazol, können Methotrexat von Plasmaprotein-Bindungsstellen verdrängen und dessen renalen Transport beeinträchtigen, wodurch die Konzentration an freiem Methotrexat erhöht und seine Wirkung verstärkt wird.
Co-trimoxazol kann die erforderliche Dosis oraler blutzuckersenkender Mittel beeinflussen.
Bactrim kann, wie andere Antibiotika, die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva herabsetzen. Patientinnen sollten deshalb darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Bactrim zusätzliche schwangerschaftsverhütende Massnahmen zu treffen.
Beobachtete Interaktionen
Bei betagten Patienten, die als Begleitmedikation gewisse Diuretika (vor allem Thiazide) erhalten haben, ist eine erhöhte Inzidenz von Thrombozytopenie mit Purpura beobachtet worden. Bei Anwendung von Diuretika sollte daher eine regelmässige Kontrolle der Thrombozyten erfolgen.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Co-trimoxazol kann sich bei Wirkstoffen, die hauptsächlich über CYP2C9 verstoffwechselt werden, die systemische Exposition erhöhen, zum Beispiel bei Coumarinen (Warfarin, Acenocoumarol, Phenprocoumon), Phenytoin und Sulfonylharnstoffderivaten (Glibenclamid, Gliclazid, Glipizid, Chlorpropamid und Tolbutamid).
Bei Patienten, die mit Coumarinen behandelt werden, sollte die Gerinnung überwacht werden.
Eine reversible Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde bei Patienten beobachtet, die im Anschluss an eine Nierentransplantation mit Co-trimoxazol und Ciclosporin behandelt worden waren.
Bei Patienten, welche die Kombination von Trimethoprim mit Methotrexat erhielten, wurde über Fälle von Panzytopenie berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Trimethoprim besitzt eine geringe Affinität gegenüber der humanen Dihydrofolatreduktase, es kann jedoch die Nebenwirkungen von Methotrexat verstärken, insbesondere bei Vorhandensein von Risikofaktoren wie hohes Alter, Hypoalbuminämie, eingeschränkte Nierenfunktion und reduzierte Knochenmarkreserve und bei Patienten, die hochdosiertes Methotrexat erhalten. Risikopatienten sind mit Folsäure oder Kalziumfolinat zu behandeln, um den Wirkungen von Methotrexat auf die Hämatopoese entgegenzutreten (Rescue).
Vereinzelte Berichte deuten darauf hin, dass Patienten, die zur Malariaprophylaxe pyrimethaminhaltige Präparate in einer Wochendosis von mehr als 25 mg Pyrimethamin einnehmen, bei gleichzeitiger Verabreichung von Co-trimoxazol eine megaloblastische Anämie entwickeln können.
Zidovudin sowie Co-trimoxazol, jedoch in geringerem Mass, rufen hämatologische Anomalien hervor. Daher besteht die Möglichkeit eines additiven pharmakodynamischen Effekts. Bei gleichzeitiger Anwendung von Co-trimoxazol und Zidovudin wird daher eine Überwachung auf hämatologische Toxizität empfohlen, gegebenenfalls mit Anpassung der Dosierung.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Azathioprin oder Mercaptopurin kann sich das Risiko für hämatologische unerwünschte Ereignisse erhöhen, insbesondere bei Patienten unter längerer Behandlung mit Co-trimoxazol oder solchen, bei denen das Risiko eines Folsäuremangels erhöht ist. Bei Patienten, die Azathioprin oder Mercaptopurin erhalten, sollten daher Alternativen zu Co-trimoxazol in Betracht gezogen werden. Bei Anwendung von Co-trimoxazol in Kombination mit Azathioprin oder Mercaptopurin sollten die Patienten auf hämatologische Toxizität beobachtet werden.
Aufgrund der kaliumsparenden Wirkung von Co-trimoxazol ist bei gleichzeitiger Gabe mit anderen Substanzen, die den Kaliumspiegel im Serum erhöhen, z.B. Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren und Angiotensinrezeptorblockern, Vorsicht geboten. Es wird zu häufigen Kontrollen des Serumkaliums geraten, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegenden Kaliumstörungen, Niereninsuffizienz oder solchen, die Co-trimoxazol hoch dosiert erhalten.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Co-trimoxazol kann sich bei Wirkstoffen, die vom OCT2 transportiert werden, die systemische Exposition erhöhen, zum Beispiel bei Dofetilid, Amantadin und Memantin.
Co-trimoxazol darf nicht in Kombination mit Dofetilid angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Es bestehen Hinweise darauf, dass TM die Ausscheidung von Dofetilid über die Niere hemmt.
Die gleichzeitige Verabreichung von Trimethoprim 160 mg in Kombination mit Sulfamethoxazol 800 mg 2× täglich und Dofetilid 500 µg 2× täglich während 4 Tagen führte zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Dofetilid um 103% und einer Zunahme der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) um 93%. Dofetilid kann eine Verlängerung des QT-Intervalls verursachen mit schwerwiegenden ventrikulären Arrhythmien, einschliesslich Torsades de pointes, welche direkt von der Plasmakonzentration von Dofetilid abhängen.
Bei Patienten unter Behandlung mit Amantadin oder Memantin kann das Risiko für neurologische unerwünschte Ereignisse wie Delirium oder Myoklonus erhöht sein. Über toxisches Delirium nach gleichzeitiger Einnahme von Bactrim und Amantadin wurde berichtet.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Co-trimoxazol kann sich bei Wirkstoffen, die hauptsächlich über CYP2C8 verstoffwechselt werden, die systemische Exposition erhöhen, zum Beispiel bei Paclitaxel, Amiodaron, Dapson, Repaglinid, Rosiglitazon und Pioglitazon.
Paclitaxel und Amiodaron haben eine geringe therapeutische Breite. Bei Patienten, die mit Paclitaxel oder Amiodaron behandelt werden, wird daher ein alternatives Antibiotikum empfohlen.
Sowohl Dapson als auch Co-trimoxazol können Methämoglobinurie hervorrufen. Patienten, die Dapson in Kombination mit Co-trimoxazol erhalten, sollten auf Methämoglobinurie überwacht werden. Wenn möglich sind alternative Therapien in Erwägung zu ziehen.
Pharmakodynamische Interaktionen und Interaktionen mit nicht definiertem Mechanismus
Die gleichzeitige Anwendung mit Clozapin, einem Wirkstoff mit erheblichem Potenzial zur Induktion einer Agranulozytose, sollte vermieden werden.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Bactrim sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig: weil TM und SMZ die Plazentarschranke überwinden und deshalb auf den fetalen Folsäuremetabolismus einwirken könnten.
Mit sehr hohen Co-trimoxazol-Dosen liessen sich im Tierversuch die für Folsäure Antagonismus typischen Fehlbildungen erzeugen.
Aufgrund von Studien an schwangeren Frauen, Literaturübersichten und Spontanmeldungen über Missbildungen, scheint beim Menschen mit Co-trimoxazol kein signifikantes Risiko einer teratogenen Wirkung zu bestehen.
Es wird empfohlen, schwangeren Frauen während einer notwendigen Behandlung mit Bactrim zusätzlich 5 mg Folsäure pro Tag zu geben. Im letzten Trimenon sollte Bactrim möglichst nicht angewendet werden, weil dies beim Neugeborenen zu einem erhöhten Risiko für Kernikterus führen könnte (siehe «Pharmakokinetik, Distribution»).
Stillzeit
TM und SMZ treten in die Muttermilch über. Obwohl die vom Säugling aufgenommene Menge äusserst gering ist, sollten doch der Nutzen für die Mutter und das Risiko für den Säugling (Kernikterus, Hypersensibilität) sorgfältig gegeneinander abgewogen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik, Distribution»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Bactrim hat keine direkten Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Es sind jedoch unerwünschte Wirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») möglich, die diese Fähigkeiten, teilweise schwer, beeinträchtigen.
Unerwünschte Wirkungen
Zu den unerwünschten Wirkungen gehören hauptsächlich Hautreaktionen, leichte Magen-Darm-Verstimmungen, die in zirka 5% der Behandlungsperioden auftraten.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden gemeldet (nach Häufigkeit und gemäss MedDRA-Systemorganklassen):
«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).
Infektionen und Infestationen
Sehr selten: Pilzinfektionen wie Candidiasis.
Blut und Lymphsystem
Selten: Leukopenie, Granulozytopenie und Thrombozytopenie.
Sehr selten: Agranulozytose, Anämie (megaloblastische, immunhämolytische, aplastische Anämie), Methämoglobinämie, Panzytopenie.
Die meisten der beobachteten hämatologischen Veränderungen waren leicht, asymptomatisch und nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.
Störungen des Immunsystems
Sehr selten: allergische Reaktionen wie Fieber, angioneurotisches Ödem, anaphylaktoide Reaktionen und Serumkrankheit, Periarteriitis nodosa, allergische Myokarditis.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anstieg des Serum-Kaliumspiegels: Hochdosiertes TM, wie es bei Patienten mit Pneumocystis-carinii-Pneumonie verwendet wird, induziert bei einem beträchtlichen Anteil von Patienten einen progressiven jedoch reversiblen Anstieg der Kalium-Serumkonzentration. Bei Patienten, die an Störungen des Kaliumstoffwechsels oder Niereninsuffizienz leiden bzw. denen Medikamente verabreicht werden, die eine Hyperkaliämie verursachen, kann TM auch in den empfohlenen Dosen sehr häufig (bei bis über 60% der Patienten) eine Hyperkaliämie bewirken. Eine engmaschige Überwachung des Serumkaliums ist bei diesen Patienten sicher zu stellen.
Hyponatriämie.
Hypoglykämie bei nicht-diabetischen Patienten welche im Allgemeinen in den ersten Tagen der Behandlung auftritt. Besonders gefährdet sind Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, Leberkrankheiten oder Mangelernährung sowie Patienten, die hochdosiertes TM-SMZ erhalten.
Psychiatrische Störungen
Sehr selten: Halluzinationen, Delirium und Psychose, insbesondere bei betagten Patienten.
Nervensystem
Sehr selten: Neuropathie (einschliesslich periphere Neuritis und Parästhesie), Uveitis. Aseptische Meningitis oder meningitisähnliche Symptome, Ataxie, Krämpfe, Schwindel, Tinnitus.
Atmungsorgane
Sehr selten: Pneumonitis mit eosinophilem Infiltrat.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Übelkeit (mit oder ohne Erbrechen).
Selten: Stomatitis, Glossitis, Diarrhoe.
Sehr selten: pseudomembranöse Enterokolitis, akute Pankreatitis bei Patienten mit schweren Krankheiten.
Leber und Galle
Sehr selten: erhöhte Transaminasewerte und erhöhtes Bilirubin, Hepatitis, Cholestase, Lebernekrose, Vanishing bile duct syndrome.
Haut
Häufig: Hautausschläge. Diese Nebenwirkungen sind im Allgemeinen leicht und nach Absetzen des Präparates schnell reversibel.
Analog zu vielen anderen Arzneimitteln, die Sulfonamide enthalten:
Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Purpura, Schönlein-Henoch Purpura, Lichtempfindlichkeit.
Muskelskelettsystem
Sehr selten: Gelenk- und Muskelschmerzen, Rhabdomyolyse.
Nieren und Harnwege
Sehr selten: Nierenfunktionsstörungen bis zum Nierenversagen, interstitielle Nephritis, erhöhte Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut (BUN), erhöhte Serumkreatininwerte, Kristallurie. Sulfonamide, einschliesslich Bactrim, können die Diurese verstärken, insbesondere bei Patienten mit kardialem Ödem.
Reaktionen an der Applikationsstelle
Bei i.v. Infusionen von Bactrim kam es gelegentlich zu lokalen Nebenwirkungen in Form von leichten bis mässig starken Venenschmerzen und Phlebitis.
Unerwünschte Wirkungen bei HIV-infizierte Patienten
HIV-infizierte Patienten mit häufigen Begleiterkrankungen und deren Behandlungen erhalten üblicherweise eine länger dauernde Therapie der Pneumocystis-carinii (Pneumocystis-jiroveci)-Pneumonie mit höheren Dosen von Bactrim. Bei diesen Patienten ist das Nebenwirkungsspektrum – mit Ausnahme weniger zusätzlicher NW – in etwa gleich wie bei der nicht HIV-infizierten Allgemeinbevölkerung. Gewisse Nebenwirkungen treten jedoch häufiger auf (zirka 65%) und sind oft ausgeprägter, sodass die Behandlung mit Bactrim in 20–25% der Patienten unterbrochen oder abgesetzt werden muss.
Vermehrt oder zusätzlich beobachtet wurden insbesondere folgende Nebenwirkungen:
Blut und Lymphsystem
Sehr häufig: hauptsächlich Neutropenie, aber auch Anämie, Leukopenie, Granulozytopenie und Thrombozytopenie.
Sehr selten: Agranulozytose.
Störungen des Immunsystems
Sehr häufig: Fieber, gewöhnlich in Verbindung mit Hautausschlägen.
Sehr selten: allergische Reaktionen wie angioneurotisches Ödem, anaphylaktoide Reaktionen und Serumkrankheit.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hyperkaliämie: Hochdosiertes TM, wie es bei Patienten mit Pneumocystis-carinii-Pneumonie verwendet wird, induziert bei einem beträchtlichen Anteil von Patienten einen progressiven jedoch reversiblen Anstieg der Kalium-Serumkonzentration. Bei Patienten, die an Störungen des Kaliumstoffwechsels oder Niereninsuffizienz leiden bzw. denen Medikamente verabreicht werden, die eine Hyperkaliämie verursachen, kann TM auch in den empfohlenen Dosen sehr häufig (bei bis über 60% der Patienten) eine Hyperkaliämie bewirken. Eine engmaschige Überwachung des Serumkaliums ist bei diesen Patienten sicher zu stellen.
Gelegentlich: Hyponatriämie, Hypoglykämie.
Psychiatrische Störungen
Sehr selten: akute Psychose.
Nervensystem
Sehr selten: Neuropathie (einschliesslich periphere Neuritis und Parästhesie), Halluzinationen, Uveitis. Aseptische Meningitis oder meningistisähnliche Symptome, Ataxie, Krämpfe, Parkinsonähnlicher Ruhetremor, manchmal in Verbindung mit Apathie, Fussklonus und gespreiztem Gang. Schwindel, Tinnitus.
Atmungsorgane
Sehr selten: Pneumonitis mit eosinophilem Infiltrat.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Appetitverlust, Übelkeit mit oder ohne Erbrechen und Durchfall.
Selten: Stomatitis, Glossitis.
Sehr selten: Pankreatitis.
Leber und Galle
Häufig: Erhöhung der Leberenzymwerte/Transaminasen, cholestatischer Ikterus.
Sehr selten: manchmal schwere Hepatitis.
Haut
Sehr häufig: makulopapulöser Ausschlag, der mit der Zeit Juckreiz verursacht und nach Absetzen des Präparates schnell reversibel ist. Pruritus.
Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom). Henoch-Schönlein-Purpura.
Muskelskelettsystem
Sehr selten: Gelenk- und Muskelschmerzen, Rhabdomyolyse.
Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen, Azotämie, erhöhte Serumkreatininwerte, Kristallurie.
Überdosierung
Symptome
Bei akuter Überdosierung sind folgende Symptome möglich: Nausea, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, psychische und visuelle Störungen; in schweren Fällen Kristallurie, Hämaturie und Anurie.
Bei chronischer Überdosierung: Knochenmarksdepression unter dem Erscheinungsbild einer Thrombozytopenie, Leukopenie, oder andere Blutdyskrasien als Folge von Folsäuremangel.
Behandlung
Je nach Symptom sind folgende Massnahmen in Betracht zu ziehen: Unterbrechung der Infusion, Beschleunigung der renalen Ausscheidung durch forcierte Diurese (Alkalinisierung des Harns beschleunigt die SMZ Ausscheidung), Hämodialyse (Hinweis: Peritonealdialyse ist nicht wirksam), Blutbild- und Elektrolytkontrolle. Bei deutlicher Blutdyskrasie oder Ikterus sollten diese Komplikationen spezifisch behandelt werden. Kalziumfolinat, 3-6 mg i.m. während 5-7 Tagen, kann als Antidot gegen die Wirkung des TM auf die Hämatopoese verabreicht werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: J01EE01
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Die beiden Wirkstoffe von Bactrim entwickeln eine synergistische Aktivität, die auf der Blockade zweier Enzyme beruht, welche aufeinanderfolgende Reaktionen in der Biosynthese der Folinsäure im Mikrooganismus katalysieren. Aufgrund dieses Wirkungsmechanismus besteht die Bakterizidie von Co-trimoxazol in vitro gewöhnlich bereits bei Konzentrationen, bei denen die Einzelwirkstoffe nur bakteriostatisch wirken. Co-trimoxazol ist zudem oft wirksam gegen Organismen, die gegen eine der beiden Komponenten resistent sind. Dank dem Doppeleffekt von Co-trimoxazol wird die Gefahr einer breiten Resistenzentwicklung auf ein Minimum reduziert.
Der antibakterielle Effekt von Co-trimoxazol erstreckt sich in vitro auf grampositive und gramnegative Erreger und umfasst folgende Organismen, wobei die Empfindlichkeit vom geographischen Gebiet abhängen kann:
In der Regel empfindliche Keime (MHK90 ≤2 mg/l (TM); ≤38 mg/l(SMZ))
Kokken: Moraxella catarrhalis.
Gramnegative Stäbchen: Haemophilus parainfluenzae, Citrobacter freundii, übrige Citrobacter spp., Klebsiella oxytoca, übrige Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, übrige Serratia spp., Yersinia enterocolitica, übrige Yersinia spp., Vibrio cholerae.
Verschiedene gramnegative Stäbchen: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia pseudomallei.
Aufgrund der vorliegenden klinischen Erfahrungen sind folgende Organismen auch als empfindlich zu betrachten: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii, Cyclospora cayetanensis.
Teilweise empfindliche Keime (MHK90 = 4 mg/l (TM); = 76 mg/l (SMZ))
Kokken: Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel und Methicillin-resistent), Staphylococcus spp. (Koagulase-negativ), Streptococcus pneumoniae (Penicillin-sensibel, Penicillin-resistent).
Gramnegative Stäbchen: Haemophilus influenzae (β-Lactamase-positiv, β-Lactamase-negativ), Haemophilus ducreyi, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, übrige Providencia spp., Salmonella typhi, Salmonella
enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (ehemals Xanthomonas maltophilia).
Verschiedene gramnegative Stäbchen: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (vor allem A. baumanii), Aeromonas hydrophila.
Resistente Keime (MHK90 ≥8 mg/l (TM); ≥152 mg/l (SMZ))
Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Shigella spp., Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides, andere strikt anaerobe Keime.
Die lokale Prävalenz einer bakteriellen Resistenz gegenüber Co-trimoxazol in Zusammenhang mit der behandelten Infektion sollte bei Verabreichung von Bactrim auf empirischer Basis bekannt sein.
Bei durch mässig empfindliche Keime verursachten Infektionen ist die Durchführung eines Empfindlichkeitstestes zu empfehlen, um eine eventuelle Resistenz ausschliessen zu können.
Die Empfindlichkeit auf Co-trimoxazol kann anhand standardisierter Verfahren, wie sie vom Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) empfohlen werden, mit Disk- oder Verdünnungstests bestimmt werden. Dabei werden vom CLSI folgenden Empfindlichkeitskriterien empfohlen:
Disktest*, Hemmhofdurchmesser[mm] Verdünnungstest**, MHK (mg/l)TM + SMZ
Empfindlich ≥16 ≤2 + ≤38
Bedingt empfindlich 11-15 4 + 76
Resistent ≤10 ≥8 + ≥152
* Disk: 1,25 µg TM und 23,75 µg SMZ
** TM und SMZ im Verhältnis 1 plus 19
Resistenzbildung/Kreuzresistenz
Unter der Therapie entsteht nur selten eine Resistenz gegenüber Co-trimoxazol. Kreuzresistenz besteht zwischen allen Sulfonamiden; Kreuzresistenzen zu chemisch nicht verwandten Antibiotika entstehen nicht durch den Erwerb einer Resistenz gegenüber Co-trimoxazol.
Synergismus/Antagonismus
Es besteht ein ausgeprägter Synergismus zwischen Sulfamethoxazol und Trimethoprim. Dieser Synergismus besteht meist auch dann, wenn eine Resistenz gegenüber einer der zwei Komponenten vorliegt.
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit von Bactrim in den häufigsten zugelassenen Indikationen (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten») ist anhand zahlreicher klinischer Studien nachgewiesen worden.
Pharmakokinetik
TM und SMZ stimmen in den klinisch relevanten pharmakokinetischen Eigenschaften weitgehend überein.
Absorption
Nach einstündiger intravenöser Infusion von 160 mg TM + 800 mg SMZ (2 Ampullen Bactrim) werden durchschnittliche maximale Plasmakonzentrationen von zirka 2–4 mg/l TM und zirka 45–60 mg/l SMZ erreicht. Im Fliessgewicht nach wiederholter Verabreichung alle 12 Stunden sind die entsprechenden Werte ungefähr doppelt so hoch. Im Laufe eines 12-stündigen Dosierungsintervalls fallen jeweils die Konzentrationen von TM und SMZ bei normaler Nieren- und Leberfunktion auf die Hälfte der Spitzenkonzentrationen ab.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von TM beträgt ca. 1,6 l/kg und von SMZ ca. 0,2 l/kg. TM ist zu 37% und SMZ zu 62% an Plasmaproteine gebunden.
Wie Tierversuche und Messungen am Menschen gezeigt haben, ist die Gewebediffusion für Co-trimoxazol günstig. TM geht sehr reichlich, SMZ zu einem geringeren Masse aus der Blutbahn in die Interstitialflüssigkeit und andere extravasale Körperflüssigkeiten über. Die Konzentrationen von TM und SMZ können im entzündlich veränderten Gewebe erhöht sein.
TM und SMZ konnten in der fetalen Plazenta, im Nabelschnurblut, in der Amnionflüssigkeit und in fetalen Geweben (Leber, Lunge) nachgewiesen werden, was anzeigt, dass beide Substanzen die Plazentarschranke durchdringen. Im Allgemeinen sind die fetalen TM-Konzentrationen ähnlich wie im mütterlichen Blut, diejenigen von SMZ dagegen niedriger (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Beide Substanzen werden in die Muttermilch ausgeschieden. Die Konzentrationen in der Muttermilch sind ähnlich (TM) oder niedriger (SMZ) als diejenigen im mütterlichen Plasma (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Metabolismus
TM wird zu ca. 20% im Stoffwechsel umgesetzt. Es ist nicht bekannt, welche Cytochrom-P450-Isoenzyme an der oxidativen Verstoffwechselung von TM beteiligt sind.
Die TM-Metaboliten sind hauptsächlich 1- und 3-Oxyde sowie die 3'- und 4'-Hydroxy-Derivate; einige Metaboliten sind aktiv.
SMZ wird zu 80% in der Leber verstoffwechselt, überwiegend zu seinem N4 Acetyl-Derivat (≈40% der verabreichten Dosis) und in geringerem Mass durch Glukuronidierung. Auch SMZ wird oxidativ abgebaut. Der erste Schritt der Oxidation, der zur Bildung des Hydroxylaminderivats führt, wird von CYP2C9 katalysiert; die Metaboliten sind unwirksam.
Elimination
Bei normaler Nierenfunktion sind die Halbwertzeiten der beiden Komponenten sehr ähnlich (für TM im Mittel zehn, für SMZ elf Stunden).
Die totale Clearance beträgt für TM rund 100 ml/min und für SMZ rund 20 ml/min.
Die Eliminationshalbwertzeit von TM ist bei Kindern um etwa die Hälfte kürzer als bei Erwachsenen, diejenige von SMZ ist nicht signifikant verschieden.
Beide Substanzen und ihre Metaboliten werden vorwiegend durch die Nieren ausgeschieden, sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion. Die Konzentration von TM im Urin ist etwa 100-mal höher als im Plasma, diejenige von SMZ etwa fünfmal.
Etwa zwei Drittel des verabreichten TM werden im Urin unverändert ausgeschieden. Der unverändert im Urin ausgeschiedene Anteil einer SMZ-Dosis liegt, je nach dem pH-Wert des Urins, im Bereich von 10 bis 30%.
Die Gesamtplasmaclearance von TM entspricht 1,9 ml/min/kg, die von SMZ entspricht 0,32 ml/min/kg.
Die renale Clearance beträgt für Trimethoprim 20–80 ml/min, für Sulfamethoxazol 1–5 ml/min.
Zu einem kleinen Teil findet man beide Substanzen in den Fäzes.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren ist die Gesamtplasmaclearance von TM rund dreimal höher als bei Erwachsenen. Daher ist die Halbwertszeit von TM bei Kindern weniger als halb so lang wie bei Erwachsenen.
Ähnliche Beobachtungen liegen auch für Sulfamethoxazol vor (siehe «Dosierung/Anwendung, Kinder»).
Ältere Patienten
Bei betagten Personen sind die Eliminations-Halbwertzeiten beider Komponenten verlängert; die Dosierung ist entsprechend anzupassen.
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind die Eliminations-Halbwertzeiten beider Komponenten verlängert; die Dosierung ist entsprechend anzupassen.
Eine intermittierende oder kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse hat keinen wesentlichen Einfluss auf die Eliminierung von Co-trimoxazol. Die Dosierung von Co-trimoxazol bei solchen Patienten sollte ungefähr der bei Patienten mit terminaler Nierenkrankheit (CLcr <3 ml/min) entsprechen. Bei der Hämodialyse und Hämofiltration werden nicht unerhebliche Mengen von TM und SMZ entfernt. Daher wird vorgeschlagen, die Co-trimoxazol-Dosis nach jeder Hämodialysesitzung um 50% zu erhöhen. Bei Kindern mit Niereninsuffizienz (CLcr <30 ml/min) ist die Clearance von TM reduziert und seine Eliminationshalbwertszeit verlängert. Die Co-trimoxazol-Dosis sollte daher bei dieser Patientengruppe proportional zur Verringerung der GFR reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).
Beeinträchtigung der Leberfunktion
Die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von TM-SMZ wurde bei Patienten mit mittelschwerer (n = 4) oder schwerer (n = 7) Leberfunktionsbeeinträchtigung untersucht und mit derjenigen bei gesunden Probanden (n = 13) verglichen. Dabei wurden, abgesehen von einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von TM um maximal den doppelten Normwert bei zwei Patienten mit schwerer Leberschädigung, zwischen Patienten mit Leberfunktionsbeeinträchtigung und gesunden Probanden keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von TM oder SMZ festgestellt.
Obwohl bei Patienten mit Leberinsuffizienz die Kinetik, insbesondere für TM, nicht deutlich verändert ist, ist dennoch bei schwerer Leberinsuffizienz bei der Behandlung mit höheren Dosen von Bactrim Vorsicht geboten. Bei Hämodialyse sind Blutspiegelbestimmungen und Dosisanpassungen notwendig.
Patienten mit Mukoviszidose
Bei Mukoviszidosepatienten sind die renale Clearance von TM und die metabolische Clearance von SMZ erhöht. Daher ist bei beiden Wirkstoffen die Gesamtplasmaclearance erhöht und die Eliminationshalbwertszeit verringert.
Präklinische Daten
TM hemmt die Folsäurereduktase auch bei Säugetierzellen, jedoch sind um viele Grössenordnungen höhere Konzentrationen erforderlich als bei Bakterien. Bei hohen Dosen einer Kombination aus TM und Sulfonamiden kommt es – wie mehrere Studien zeigten – bei der Ratte zu Fehlbildungen und Embryoletalität. Unter diesen experimentellen Bedingungen besteht offenbar ein Folsäureantagonismus. Die verwendeten Dosen lagen jedoch um den Faktor 10–100 über den für Menschen verwendeten therapeutischen Dosen. TM ist in vitro mutagen.
SMZ erzeugt bei Ratten Schilddrüsenkarzinome. Dieses Ergebnis scheint speziesspezifisch zu sein und ist wahrscheinlich beim Menschen nicht von klinischer Bedeutung.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweis für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Der Infusion mit Bactrim dürfen keine anderen Produkte zugegeben werden, insbesondere keine Produkte, die den pH-Wert unter 8 senken, da es sonst zu einer Präzipitation kommen kann.
Lävulose 5%, Hartmann-Lösung und Natriumbicarbonat-Lösung 1,4% dürfen nicht zur Verdünnung der Bactrim Ampullen-Lösung verwendet werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Co-trimoxazol, insbesondere seine Komponente TM, kann eine nach der kompetitiven Proteinbindungsmethode arbeitende Serum-Methotrexat-Bestimmung beeinträchtigen, wenn eine bakterielle Dihydrofolatreduktase als Bindungsprotein verwendet wird. Bei Messung von Methotrexat mittels Radioimmunoassay tritt hingegen keine Interaktion auf.
TM und SMZ können ebenfalls die Jaffé-Probe (alkalisierte Pikrinsäure Reaktion zum Kreatinin-Nachweis) beeinträchtigen; Werte im Normalbereich werden dadurch um zirka 10% zu hoch eingeschätzt.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Geöffnete Ampullen sind sofort zu verwenden.
Die fertige Infusionslösung mit Bactrim muss innerhalb sechs Stunden nach Zubereitung verabreicht werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei 15–30 °C lagern. Vor Kindern unerreichbar aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung der Bactrim Infusionslösung
Bactrim darf nur mit folgenden Infusionslösungen gemischt werden: Glukose 5% und 10%, Xylit 10%, Ringer-Lösung, Dextran 6% in Glukose, Natriumchlorid 0,9%, Natriumchlorid 0,45% + Glukose 2,5%.
Hierbei ist folgendes Mindestverdünnungsschema, welches 1 ml Ampullenlösung Bactrim auf 25–30 ml Infusionslösung vorsieht, zu beachten:
1 Ampulle Bactrim (5 ml) auf 125 ml Infusionslösung,
2 Ampullen Bactrim (10 ml) auf 250 ml Infusionslösung,
3 Ampullen Bactrim (15 ml) auf 500 ml Infusionslösung.
Diese Mischungen mit Bactrim sind unmittelbar vor Gebrauch herzustellen. Nach Zugabe von Bactrim zur Infusionslösung muss durch Schütteln beziehungsweise Umschwenken für einwandfreies Vermischen gesorgt werden. Treten vor oder im Verlauf der Infusion sichtbare Trübungen beziehungsweise Auskristallisationen in der Lösung auf, so ist diese durch eine frisch zubereitete Lösung zu ersetzen.
Die fertige Infusionslösung mit Bactrim muss innerhalb sechs Stunden nach Zubereitung verabreicht werden.
Geöffnete Ampullen sind sofort zu verwenden.
Die fertige Bactrim-Infusionslösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Infusionslösungen gemischt werden.
Dauer der Verabreichung
Um einen wirksamen Blutspiegel zu erreichen, soll die Dauer der Infusion, entsprechend der Infusionsmenge, 1½ Stunden nicht überschreiten. Normale Dauer allgemein 30–60 Minuten.
Verdünnungsschema für Patienten mit Flüssigkeitsbeschränkung
In Fällen, in denen eine Flüssigkeitsbeschränkung erwünscht ist, können 5 ml Bactrim (= 1 Ampulle Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) mit 75 ml 5% Glukose-, 0,9% Natriumchlorid- oder Ringer-Lösung gemischt werden. Diese Lösungen sind jeweils unmittelbar vor Gebrauch herzustellen und müssen innert maximal 2 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) und diffusem Tageslicht verabreicht werden.
Zulassungsnummer
37887 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.
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