部份中文两性霉素B脂质体处方资料（仅供参考）

英文名：Lipozomal amphotericin B

商品名：AmBisome Infusionslösung

中文名：两性霉素B脂质体冻干粉注射剂

生产商：吉利德

药品简介

作用机制

两性霉素B是一种由结节链霉菌产生的大环多烯抗真菌抗生素。两性霉素B是抑菌剂还是杀菌剂，取决于在体液中达到的浓度和真菌的敏感性。该分子被认为通过与真菌细胞膜中的甾醇结合而起作用，从而导致膜通透性发生变化，从而使各种小分子泄漏。哺乳动物细胞膜也含有甾醇，有人提出两性霉素B对人体细胞和真菌细胞的损伤可能具有共同的机制。两性霉素的亲脂部分允许分子整合到脂质体的脂质双层中。脂质体是由多种两亲性物质（如磷脂）形成的封闭球形囊泡。当暴露于水溶液时，磷脂将自身排列成膜双层。

适应症

AmBisome 适用于1个月至18岁的成人和儿童：

• 治疗严重的全身性和/或深部真菌病

• 治疗免疫功能正常的患者（包括成人和儿童）的内脏利什曼病

• 对发热性中性粒细胞减少患者的假定真菌感染进行经验性治疗，其中发热对广谱抗生素没有反应，并且适当的调查未能确定细菌或病毒原因。

AmBisome成功治疗的感染包括：播散性念珠菌病、曲霉病、毛霉菌病、慢性足菌肿、隐球菌性脑膜炎和内脏利什曼病。AmBisome不应用于治疗仅显示阳性皮肤或血清学测试的常见临床不明显形式的真菌疾病。

用法与用量

两性霉素产品的非等效性

不同的两性霉素产品（脱氧胆酸钠、脂质体、脂质复合物）在药效学、药代动力学和剂量方面并不等同，因此不应在不考虑这些差异的情况下互换使用这些产品。商品名、通用名和剂量均应在给药前进行验证。

如果AmBisome以推荐用于两性霉素B脱氧胆酸盐的剂量给药，则存在剂量不足的风险。

剂量

建议在新疗程之前给予测试剂量。可以给予少量AmBisome输液（例如1mg）约10分钟，然后停止，并在接下来的30分钟内仔细观察患者。如果没有严重的过敏或过敏/类过敏反应，则可以继续输注AmBisome剂量。

真菌病的治疗

治疗通常以每天1.0mg/kg体重的剂量开始，并根据需要逐步增加到3.0mg/kg。目前数据不足以确定解决真菌病所需的总剂量要求和治疗持续时间。然而，1.0-3.0g两性霉素B作为AmBisome在3-4周内的累积剂量是典型的。作为AmBisome的两性霉素B的剂量必须根据每位患者的具体要求进行调整。

毛霉菌病

推荐的起始剂量为5mg/kg/天。治疗的持续时间应根据个人情况确定。临床实践中通常使用长达6至8周的课程；对于深部感染或长期化疗或中性粒细胞减少症，可能需要更长的治疗时间。

尽管在临床试验和临床实践中使用了大于5mg/kg和最高10mg/kg 的剂量，但有关AmBisome在这些较高剂量下治疗毛霉菌病的安全性和有效性的数据是有限的。因此，应在个体患者水平上进行益处：风险评估，以确定治疗的潜在益处是否被认为超过了已知的更高AmBisome剂量下增加的毒性风险。

内脏利什曼病的治疗

在10-21天内给予21.0-30.0mg/kg体重的总剂量可用于治疗内脏利什曼病。关于最佳剂量和最终产生抗药性的细节尚不完整。该产品应在严格的医疗监督下进行管理。

发热性中性粒细胞减少症的经验治疗

推荐的每日剂量为每天3mg/kg体重。应继续治疗，直到记录的温度连续3天恢复正常。无论如何，最多应在42天后停止治疗。

儿科人群

AmBisome已成功治疗儿童全身性真菌感染和发热性中性粒细胞减少症儿童假定的真菌感染，没有出现异常不良事件的报告。AmBisome已在1个月至18岁的儿科患者中进行了研究。这些临床研究中使用的剂量与成人使用的剂量相同，以mg/kg体重为基础。

由于缺乏安全性和有效性数据，不建议将AmBisome用于1个月以下的儿童。

老年患者

不需要改变剂量或给药频率。

肾功能不全

AmBisome已在临床试验中以1-3mg/kg/天的起始剂量用于大量预先存在肾功能不全的患者，并且无需调整剂量或给药频率。

肝功能损害

没有数据可用于为肝功能不全的患者推荐剂量。

给药方法

AmBisome应在30-60分钟内通过静脉输注给药。对于大于5mg/kg/天的剂量，建议在2小时内静脉输注。静脉输注的推荐浓度为0.20 mg/ml至2.00mg/ml的AmBisome 两性霉素B。

有关给药前产品复溶和稀释的说明。

禁忌症

对活性物质或列出的任何赋形剂过敏，除非医生认为需要治疗的疾病会危及生命并且仅适用于AmBisome治疗。

保质期

4年

首次打开后AmBisome的保质期

由于AmBisome不含任何抑菌剂，因此从微生物学的角度来看，应立即使用重组或稀释的产品。

给药前的使用中储存时间和条件由用户负责，通常在2-8°C下不超过24小时，除非在受控和经过验证的无菌条件下进行了复溶。

但是，已证明AmBisome的以下化学和物理使用稳定性数据：

重组后的保质期：

玻璃小瓶在25±2°C下暴露于环境光下24小时

玻璃小瓶和聚丙烯注射器在 2-8°C下长达7天

不要冻结

请勿存放部分使用过的小瓶以供患者将来使用。

用葡萄糖稀释后的保质期：

PVC或聚烯烃输液袋：25±2°C暴露于环境光或2-8°C。不要冻结。

存放的特殊注意事项

AmBisome 未开封小瓶

请勿在 25°C 以上储存。 将容器放在外纸箱中。

关于药品复溶和稀释后的储存条件。

容器的性质和内容

AmBisome以15ml、20ml或30ml无菌I型玻璃瓶装。封盖由灰色丁基橡胶塞和装有可拆卸塑料盖的铝环密封件组成。

单剂量小瓶每箱包装10个，带有10个过滤器。 并非所有包装尺寸都可以销售。

请参阅随附的AmBisome完整处方信息：

https://www.medicines.org.uk/emc/product/1022/smpc

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AmBisome, Pulver zur Herstellung einer Infusionsdispersion，

Durchstechflasche 1Stk，CHF：337.55  Durchstechflasche 10Stk CHF：3227.75

Gilead Sciences Switzerland Sàrl

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Liposomales Amphotericin B.

Hilfsstoffe

Hydriertes Sojaphosphatidylcholin, Cholesterin, Natriumdistearoylphosphatidylglycerol, α‑Tocopherol, Saccharose, Dinatriumsuccinat-Hexahydrat, Natriumhydroxid, Salzsäure.

Jede AmBisome Durchstechflasche enthält max. 8,5 mg Natrium und 0,9 g verwertbare Kohlenhydrate.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionsdispersion (i.v.).

1 Durchstechflasche enthält:

50 mg liposomales Amphotericin B.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von schweren systemischen und/oder tiefen Mykosen durch gegenüber Amphotericin B sensible Erreger (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Empirische Behandlung von vermuteten Pilzinfektionen bei Patienten mit febriler Neutropenie.

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung von AmBisome ist produktspezifisch und darf deshalb NICHT auf andere Amphotericin‑B-haltigen Arzneimittel angewendet werden. AmBisome ist NICHT mit anderen Amphotericin-Präparaten austauschbar.

Die Dosierung von AmBisome muss individuell an die Bedürfnisse des einzelnen Patienten angepasst werden. Entsprechende Behandlungsrichtlinien müssen berücksichtigt werden.

Erwachsene

Die Höhe der Dosierung und die Dauer der Behandlung richten sich nach den Krankheitserregern und nach dem Schweregrad der Erkrankung.

Die für die einzelnen Indikationen empfohlene Dosierung von AmBisome ist nachfolgend angegeben:

Systemische und/oder tiefe Mykose (einschliesslich Aspergillus [einschliesslich invasiver pulmonaler Aspergillose], Candida, Cryptococcus): Die Therapie wird gewöhnlich mit einer Tagesdosis von 3 bis 5 mg/kg Körpergewicht, je nach klinischer Situation, und für mindestens 14 Tage eingeleitet.

Mucormykosen: Bei Verdacht auf eine Infektion oder bestätigter Infektion wird die Behandlung mit 5 bis 10 mg/kg bei täglicher Verabreichung eingeleitet, je nach klinischer Situation. Bei Patienten mit Beteiligung des ZNS oder solidem Organtransplantat wird eine Dosis von 10 mg/kg täglich verabreicht. Eine langsame Dosiseskalation ist zu vermeiden, das heisst, die angestrebte volle Tagesdosis sollte ab Tag 1 sein. Die Dauer der Therapie sollte individuell festgelegt werden.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von AmBisome bei der Behandlung von Mukormykosen bei diesen höheren Dosen vor. Daher sollte eine Nutzen-Risiko-Abwägung auf individueller Patientenebene vorgenommen werden, um festzustellen, ob der potenzielle Nutzen der Behandlung gegenüber dem bekannten erhöhten Toxizitätsrisiko bei höheren AmBisome-Dosen überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kryptokokken-Meningitis bei HIV‑infizierten Patienten:

Standard-Induktionstherapie: Die empfohlene Dosis beträgt 3 bis 6 mg/kg/Tag AmBisome in Kombination mit anderen Antimykotika für mindestens 14 Tage, gemäss internationalen Behandlungsrichtlinien.

Hochdosierte Induktionstherapie: Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg/kg AmBisome an Tag 1 in Kombination mit 100 mg/kg Flucytosin täglich und 1200 mg Fluconazol täglich, beide jeweils für 14 Tage verabreicht.

Nach der 2-wöchigen Induktionsphase sollten die Patienten 8 Wochen lang täglich 800 mg Fluconazol erhalten und danach in einer Dosis von 200 mg täglich nach Ermessen des behandelnden Arztes bzw. der behandelnden Ärztin (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Empirische Behandlung vermuteter Pilzinfektionen bei febriler Neutropenie: Die empfohlene Tagesdosis beträgt 3 mg/kg. Je nach Grunderkrankung, klinischem Zustand und Alter des Patienten kann AmBisome über 10‑14 Tage oder bis zur Rückbildung der Neutropenie verabreicht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von liposomalem Amphotericin B wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

In klinischen Studien wurde AmBisome bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung (einschliesslich solcher mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz) in einer Dosierung von 1‑5 mg/kg/Tag eingesetzt, ohne dass eine Anpassung der Dosis oder der Dosierungsintervalle erforderlich war (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern ab 2 Jahren sowie bei Jugendlichen entspricht die Dosierung pro kg Körpergewicht jener bei Erwachsenen.

Für Kinder unter 2 Jahren liegen keine ausreichenden Daten zum Beleg der Sicherheit und Wirksamkeit von AmBisome vor. In dieser Altersgruppe sollte eine Anwendung daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Art der Anwendung

AmBisome ist als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30‑60 Minuten zu verabreichen. Für Dosen über 5 mg/kg/Tag empfiehlt sich eine intravenöse Infusion über 2 Stunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die für die intravenöse Infusion empfohlene Konzentration liegt zwischen 0,20 mg/ml und 2,00 mg/ml Amphotericin B als AmBisome. Für Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe «Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe, ausser wenn nach Meinung des Arztes bzw. der Ärztin die zu behandelnde Infektion lebensbedrohlich ist und nur mit AmBisome behandelt werden kann.

AmBisome soll bei gewöhnlichen oberflächlichen oder klinisch nicht nachweisbaren Pilzinfektionen, die nur durch positive Blut- oder Hauttests bestätigt werden können, nicht angewendet werden.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe

In Studien zur subchronischen Toxizität an Hunden (1 Monat), Kaninchen (1 Monat) und Ratten (3 Monate) mit Dosen von 1 bis 3 mg/kg/Tag waren Leber und Niere die Zielorgane für toxische Wirkungen von AmBisome, beides bekannte Zielorgane für die Toxizität von Amphotericin B.

Genotoxizität

AmBisome erwies sich in bakteriellen Systemen und Säugerzell-Systemen als nicht genotoxisch.

Kanzerogenität

Mit AmBisome wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fortpflanzungsfunktion beobachtet. Tierexperimentelle Studien zur embryofetalen Entwicklung an Ratten und Kaninchen ergaben, dass AmBisome bei diesen Tierarten kein teratogenes Potenzial aufweist.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

AmBisome ist nicht mit Natriumchloridlösung kompatibel und darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Elektrolyten gemischt werden. Bestehende intravenöse Katheter müssen vor der Infusion von AmBisome mit Glucoselösung gespült werden. Falls dies nicht möglich ist, muss AmBisome über einen getrennten venösen Zugang verabreicht werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Die PHOSm-Analyse (wie in spezifischen Laboranalysegeräten benutzt) zur quantitativen Bestimmung des anorganischen Phosphats kann zu falsch positiven Erhöhungen der Serumphosphatwerte führen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Rekonstitution und Verdünnung

AmBisome enthält kein Konservierungsmittel. Daher muss aus mikrobiologischen Gründen das rekonstituierte oder verdünnte Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und dürfen nicht mehr als 24 Stunden bei 2‑8°C betragen, ausser wenn die Rekonstitution/Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Rekonstituiertes AmBisome

Die chemische und physikalische In-use-Stabilität nach Rekonstitution wurde wie folgt gezeigt:

Durchstechflaschen (Glas): während 24 Stunden bei 25 ± 2°C, bei Raumbeleuchtung.

Durchstechflaschen (Glas): während 7 Tagen bei 2‑8°C.

Polypropylen-Spritzen: während 7 Tagen bei 2‑8°C.

Nicht einfrieren.

Mit Glucose verdünntes AmBisome

Die chemische und physikalische In-use-Stabilität nach Verdünnung ist in Infusionsbeuteln bei Raumbeleuchtung wie folgt gezeigt worden:

Tabelle 3: Stabilität des Arzneimittels nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke und weiterer Verdünnung in Glucose (unter Verwendung von PVC- oder Polyolefin-Beuteln)

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Ungeöffnete Durchstechflaschen: Nicht über 25°C lagern.

Teilweise verwendete Durchstechflaschen nicht zur weiteren Verwendung an Patienten aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

LESEN SIE DIESEN ABSCHNITT VOLLSTÄNDIG UND SORGFÄLTIG DURCH, BEVOR SIE DIE REKONSTITUTION BEGINNEN.

AmBisome ist NICHT mit anderen Amphotericin-Präparaten austauschbar.

AmBisome muss mit sterilem Wasser für Injektionszwecke (ohne Konservierungsmittel, antimikrobielle Wirkstoffe oder Bakteriostatikum) rekonstituiert werden und darf nur in (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glucose-Infusionslösung verdünnt werden.

Die Verwendung von anderen als den empfohlenen Lösungsmitteln oder der Zusatz eines Konservierungsmittels, antimikrobiellen Wirkstoffes oder Bakteriostatikums (z.B. Benzylalkohol) zur Lösung kann zur Ausfällung von AmBisome führen.

AmBisome ist NICHT mit Natriumchloridlösung kompatibel und darf nicht mit Natriumchloridlösung rekonstituiert oder verdünnt werden oder durch einen intravenösen Zugang verabreicht werden, der zuvor für Natriumchloridlösung verwendet wurde, ohne dass dieser zuerst mit (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glucose-Infusionslösung gespült wurde. Falls dies nicht möglich ist, muss AmBisome über einen getrennten Zugang verabreicht werden.

AmBisome darf NICHT mit anderen Arzneimitteln oder Elektrolyten gemischt werden.

Bei allen Arbeitsschritten ist eine aseptische Handhabung strengstens einzuhalten, da weder AmBisome noch die zur Rekonstitution und Verdünnung angegebenen Materialien ein Konservierungsmittel, antimikrobielle Wirkstoffe oder Bakteriostatikum enthalten.

AmBisome Durchstechflaschen mit 50 mg Amphotericin B werden wie folgt zubereitet:

Wenn Sie mehr als eine Durchstechflasche rekonstituieren müssen, schliessen Sie den gesamten Rekonstitutions- und Dispersionsprozess für eine Durchstechflasche ab, bevor Sie das sterile Wasser für die nächste Durchstechflasche hinzufügen.

Zubereitung der Infusionsdispersion

12 ml steriles Wasser für Injektionszwecke zur AmBisome Durchstechflasche zugeben, um eine Lösung mit 4 mg/ml Amphotericin B zu erhalten.

UNMITTELBAR nach der Zugabe des Wassers DIE DURCHSTECHFLASCHE während 30 Sekunden KRÄFTIG SCHÜTTELN, um das AmBisome vollständig dispers zu verteilen. Nach der Rekonstitution liegt das Konzentrat als durchsichtige gelbe Dispersion vor. Die Durchstechflasche visuell auf Partikel prüfen und weiter schütteln, bis eine vollständige Dispersion erreicht ist. Nicht verwenden, wenn es Anzeichen für eine Ausfällung von Fremdkörpern gibt.

Die zur weiteren Verdünnung erforderliche Menge rekonstituiertes AmBisome (4 mg/ml) berechnen (siehe Tabelle 4).

Die Infusionsdispersion erhält man durch Verdünnung des rekonstituierten AmBisome mit 1 bis 19 Volumenteilen (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glucoselösung zur Infusion, die eine Endkonzentration in dem empfohlenen Bereich von 0,20 mg/ml bis 2,00 mg/ml Amphotericin B als AmBisome ergibt (siehe Tabelle 4).

Das berechnete Volumen rekonstituiertes AmBisome mit einer sterilen Spritze entnehmen. Unter Verwendung des mitgelieferten 5‑µm-Filters die AmBisome-Lösung einem sterilen Behälter zufügen, der die korrekte Menge an (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glucose-Infusionslösung enthält.

Zur intravenösen Infusion von AmBisome kann ein zwischengeschalteter Membranfilter verwendet werden. Der mittlere Porendurchmesser des Filters darf jedoch nicht weniger als 1,0 µm betragen.

Zubereitung von AmBisome für die Infusion

Die folgende Tabelle enthält ein Beispiel für die Zubereitung von rekonstituiertem AmBisome zur Infusion in einer Dosis von 3 mg/kg in 5%iger Glukoselösung.

Tabelle 4: Beispiel für die Zubereitung der AmBisome Infusionsdispersion in einer Dosierung von 3 mg/kg/Tag in 5%iger Glucoselösung*

* Hinweis: Die Tabelle bezieht sich nur auf eine Dosis von 3 mg/kg. Wenn dem Patienten eine andere Dosis verordnet wurde, ist die Berechnung entsprechend anzupassen.

** Möglicherweise ist nicht der gesamte Inhalt einer (mehrerer) Durchstechflasche(n) für die Zubereitung einer Patientendosis erforderlich.

*** Eine Durchstechflasche AmBisome (50 mg) wird mit 12 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und ergibt eine Konzentration von 4 mg/ml Amphotericin B.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend zu entsorgen. Teilweise verwendete Durchstechflaschen NICHT zur weiteren Verwendung an Patienten aufbewahren. Bereits rekonstituierte Durchstechflaschen NICHT mehr einfrieren.

Zulassungsnummer

53342 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug