部份中文艾沙康唑处方资料（仅供参考）

商品名：Cresemba Infusionslösung

英文名：isavuconazonium sulfate

中文名：艾沙康唑冻干粉注射剂

生产商：巴塞利亚制药

药品简介

2024年08月27日，欧盟委员会 (EC) 已将抗真菌药物Cresemba（isavuconazole）的适应症扩大至儿科患者，用于治疗儿童患者的侵袭性曲霉病或毛霉菌病。

Cresemba（isavuconazole）艾沙康唑是一种静脉(iv)和口服唑类抗真菌药物，以商品名 Cresemba。用于治疗1岁及1岁以上患者的侵袭性曲霉病和治疗不适合使用两性霉素B的患者的毛霉菌病。

作用机制

艾沙康唑是口服或静脉注射硫酸艾沙康唑后形成的活性部分。

Isavuconazole通过抑制细胞色素P-450依赖性酶羊毛甾醇14-α-脱甲基酶（负责将羊毛甾醇转化为麦角甾醇）来阻断麦角甾醇（真菌细胞膜的关键成分）的合成，从而表现出杀真菌作用。这导致甲基化甾醇前体的积累和细胞膜内麦角甾醇的消耗，从而削弱了真菌细胞膜的结构和功能。

适应症

CRESEMBA适用于成人治疗

• 侵袭性曲霉病

• 不适合使用两性霉素B的患者的毛霉菌病

应考虑适当使用抗真菌剂的官方指南。

用法与用量

剂量

早期靶向治疗（先发制人或诊断驱动的治疗）可能会在特定诊断测试确认疾病之前开始。然而，一旦获得这些结果，应相应调整抗真菌治疗。

负荷剂量

推荐的负荷剂量是在前48小时内每8小时重新配制和稀释（相当于200mg艾沙康唑）一瓶（总共6次给药）。

维持剂量

推荐的维持剂量是在最后一次负荷剂量后12至24小时开始，每天一次重构和稀释（相当于200mg艾沙康唑）后的一瓶。

治疗持续时间应由临床反应决定。

对于超过6个月的长期治疗，应仔细考虑收益-风险平衡。

改用口服艾沙康唑

CRESEMBA也可作为含有100mg艾沙康唑的硬胶囊提供。

基于高口服生物利用度（98%，参见第5.2节），当有临床指征时，静脉给药和口服给药之间切换是合适的。

老年

老年患者无需调整剂量；然而，老年患者的临床经验有限。

肾功能不全

肾功能不全患者，包括终末期肾病患者无需调整剂量。

肝功能损害

轻度或中度肝功能损害（Child-Pugh A级和B级）患者无需调整剂量。

尚未在严重肝功能损害（Child-Pugh C级）患者中研究艾沙康唑。除非认为潜在益处大于风险，否则不推荐在这些患者中使用。

儿科人群

尚未确定CRESEMBA在18岁以下儿童中的安全性和有效性。没有可用数据。

给药方法

静脉使用。

处理或使用药物前的预防措施

CRESEMBA必须重新配制，然后进一步稀释至对应于约0.8mg/mL 艾沙康唑的浓度，通过静脉输注给药前至少1小时以降低输注相关反应的风险。输液必须通过带有在线过滤器的输液器进行给药，该过滤器带有由聚醚砜(PES)制成的微孔膜，孔径为0.2μm至1.2μm。CRESEMBA必须仅作为静脉输注给予。

关于给药前CRESEMBA的重构和稀释的详细说明。

禁忌症

对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。

与酮康唑共同给药。

与大剂量利托那韦（每12小时>200毫克）共同给药。

与强效 CYP3A4/5 诱导剂如利福平、利福布丁、卡马西平、长效巴比妥类药物（如苯巴比妥）、苯妥英和圣约翰草或与中度CYP3A4/5诱导剂如依法韦仑、萘夫西林和依曲韦林共同给药。

家族性短QT综合征患者。

保质期

4年

已证明在2°C至8°C下可保持24小时或在室温下6小时，在重新配制和稀释后的化学和物理使用稳定性。

从微生物的角度来看，该产品应立即使用。 如果不立即使用，使用前的使用中储存时间和条件由用户负责，并且在2°C至8°C 下通常不会超过24小时，除非在受控和验证的情况下进行了重构和稀释 无菌条件。

储存的特别注意事项

储存在冰箱中（2°C 至 8°C）。

有关药品复溶和稀释后的储存条件。

容器的性质和内容

一个10mL I型玻璃小瓶，带橡胶塞和带塑料密封的铝盖。

上市许可持证商

Basilea Pharmaceutica International Ltd.,

请参阅随附的CRESEMBA完整处方信息：

https://www.medicines.org.uk/emc/product/5069/smpc

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CRESEMBA® Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung CHF：1340.25

Basilea Pharmaceutica International AG, Allschwil

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Isavuconazolum ut Isavuconazonium sulfuricum.

Hilfsstoffe

Mannitolum, acidum sulfuricum.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat mit 200 mg Isavuconazol, entsprechend 372.6 mg Isavuconazoniumsulfat (40 mg/ml Isavuconazol resp. 74.5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat nach Rekonstitution).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Erwachsene:

•Invasive Aspergillose.

Isavuconazol wurde überwiegend bei Patienten mit pulmonaler Aspergillose sowie bei Befall der Nasennebenhöhlen untersucht. Für einen Befall tiefer Gewebe bzw. für eine disseminierte Aspergillose liegen bisher keine ausreichenden Daten vor.

Isavuconazol wurde überwiegend bei Infektionen durch A. fumigatus und A. flavus untersucht. Für andere Species liegen nur limitierte Daten vor (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).

•Mukormykose bei Patienten mit Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B sowie bei Patienten mit moderater bis schwerer Niereninsuffizienz.

Isavuconazol wurde überwiegend bei Infektionen durch Rhizomucor- oder Rhizopus-Species untersucht (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). Zu anderen Species liegen nur limitierte oder gar keine klinischen Daten vor. Dabei sind die für einige Species (insbesondere Mucor-Species) erhöhten MIC-Werte zu beachten.

Pädiatrische Patienten ab dem Alter von 1 Jahr:

•Invasive Aspergillose

•Mukormykose

Die Datenlage für pädiatrische Patienten ist limitiert und erlaubt keine Aussage über die Wirksamkeit von Isavuconazol bei einzelnen Manifestationsformen oder Erregerspecies. Bei pädiatrischen Patienten mit chronischer Aspergillose oder mit Aspergillom wurde Isavuconazol nicht untersucht.

Dosierung/Anwendung

Vor Beginn der Behandlung sollten Proben für Pilzkulturen gewonnen werden. Die Therapie kann begonnen werden, bevor die Ergebnisse der Kultur vorliegen. Wenn die Ergebnisse verfügbar sind, sollte die antimykotische Therapie jedoch ggf. entsprechend angepasst werden.

Art der Anwendung

CRESEMBA Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf ausschliesslich als intravenöse Infusion angewendet werden.

Vorsichtsmassnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels:

Um das Risiko infusionsbedingter Reaktionen zu reduzieren, muss CRESEMBA Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor der Anwendung rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden, um eine Isavuconazol-Konzentration zwischen 0.4 und 0.8 mg/ml zu erhalten. Höhere Konzentrationen sollen vermieden werden, da sie eine lokale Irritation der Injektionsstelle hervorrufen können. Die Infusionsdauer sollte mindestens 1 Stunde betragen. Es muss ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter mit Mikroporenmembran aus Polyethersulfon (PES) mit einer Porengrösse von 0.2-1.2 μm verwendet werden.

Genaue Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung von CRESEMBA Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor der Anwendung siehe «Sonstige Hinweise», Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».

Aufgrund der oralen Bioverfügbarkeit von 98% (siehe «Pharmakokinetik») ist eine Umstellung zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform ohne Dosisanpassung möglich, wenn dies klinisch indiziert ist.

Die Erhaltungstherapie muss 12-24 Stunden nach Applikation der letzten Initialdosis beginnen.

Übliche Dosierung

Erwachsene

Initialbehandlung:  200 mg Isavuconazol (entsprechend einer Durchstechflasche) alle 8 Stunden während der ersten 48 Stunden (d.h. insgesamt 6 Dosen)

Erhaltungstherapie:  200 mg Isavuconazol (entsprechend einer Durchstechflasche) einmal täglich.

Pädiatrische Patienten

Kinder und Jugendliche ab dem Alter von 1 Jahr

In Tabelle 1 ist jeweils die Höhe der Einzeldosis angegeben. Diese wird wie folgt verabreicht:

Initialbehandlung:  alle 8 Stunden während der ersten 48 Stunden (d.h. insgesamt 6 Dosen)

Erhaltungstherapie:  einmal täglich

Präklinische Daten

Isavuconazol hemmte den hERG-Kaliumkanal und den L-Typ-Calciumkanal mit einer mittleren inhibitorischen Konzentration (IC50) von 5.82 µM bzw. 6.57 µM (das 34- bzw. 38-Fache der humanen nicht proteingebundenen Cmax bei der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen). Bei den an Affen durchgeführten toxikologischen Studien mit wiederholter Gabe über 39 Wochen wurde bei Dosierungen von bis zu 40 mg/kg/Tag (etwa der systemischen Exposition entsprechend, die mit der Erhaltungsdosis beim Menschen [200 mg Isavuconazol] erreicht wird) keine Verlängerung der frequenzkorrigierten QT-Zeit gezeigt.

Mutagenität/Kanzerogenese

Isavuconazol weist kein relevantes mutagenes oder genotoxisches Potenzial auf. Isavuconazol war in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) negativ, in zytotoxischen Konzentrationen im Mouse-Lymphoma-Assay mit der Zelllinie L5178Y tk+/– zum Nachweis von Chromosomenaberrationen schwach klastogen und zeigte in einem in vivo Mikronukleustest an Ratten keinen biologisch relevanten oder statistisch signifikanten Anstieg der Häufigkeit von Mikronuklei.

Isavuconazol wies bei der Verabreichung über einen Zeitraum von 2 Jahren ein kanzerogenes Potenzial in Nagetieren auf. Leber- und Schilddrüsentumore werden wahrscheinlich durch einen nagetierspezifischen Mechanismus verursacht, der für den Menschen nicht relevant ist. Hautfibrome und Fibrosarkome wurden bei männlichen Ratten beobachtet. Der diesem Effekt zugrundeliegende Mechanismus ist unbekannt. Endometriale Adenome und Adenokarzinome der Gebärmutter wurden bei weiblichen Ratten beobachtet, deren Entstehung wahrscheinlich auf eine hormonelle Störung zurückzuführen ist. Für diese Wirkungen gibt es keinen Sicherheitsabstand. Eine Relevanz der Bildung von Haut- und Uterustumoren für den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden.

Reproduktionstoxikologie

Bei Ratten und Kaninchen wurde Isavuconazol bei systemischen Expositionen unterhalb der therapeutischen Dosis mit einem dosisabhängigen Anstieg der Inzidenz skelettaler Anomalien (überzählige rudimentäre Rippen) bei den Nachkommen in Zusammenhang gebracht. Bei Ratten wurde darüber hinaus ein dosisabhängiger Anstieg der Inzidenz von Verschmelzungen des Jochbogens festgestellt.

Bei Verabreichung von Isavuconazoniumsulfat an Ratten in einer Dosierung von 90 mg/kg/Tag (etwa der systemischen Exposition entsprechend, die mit der Erhaltungsdosis in Menschen [200 mg Isavuconazol] erreicht wird) während der Trächtigkeit bis zur Entwöhnungsphase zeigte sich eine erhöhte perinatale Mortalität der Rattenjungen. In utero hatte die Exposition gegenüber der aktiven Substanz, Isavuconazol, keine Auswirkungen auf die Fertilität der überlebenden Rattenjungen.

Die orale Verabreichung von Isavuconazol mit einer Dosis bis zu 90 mg/kg/Tag (etwa der systemischen Exposition entsprechend, die mit der Erhaltungsdosis in Menschen [200 mg Isavuconazol] erreicht wird) hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten.

Nach intravenöser Verabreichung von mit 14C markiertem Isavuconazoniumsulfat bei säugenden Ratten wurde radioaktive Markierungssubstanz in der Milch wiedergefunden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Infusionslösungen gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität nach Rekonstitution und anschliessender Verdünnung wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C und für 6 Stunden bei Raumtemperatur belegt.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution und anschliessender Verdünnung verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Lagerungsbedingungen des rekonstituierten und/oder verdünnten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».

Hinweise für die Handhabung

Jede Durchstechflasche ist ausschliesslich zum Einmalgebrauch bestimmt. CRESEMBA muss vor der Infusion rekonstituiert und anschliessend weiter verdünnt werden.

Rekonstitution

5 ml Aqua ad iniectabile in die Durchstechflasche geben und das Pulver vollständig auflösen. Das rekonstituierte Konzentrat enthält 40 mg Isavuconazol pro ml und ist visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen. Das rekonstituierte Konzentrat muss klar und ohne sichtbare Partikel sein.

Zubereitung der intravenösen Infusion:

Erwachsene, Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht ab 37 kg:

Nach der Rekonstitution muss der gesamte Inhalt des rekonstituierten Konzentrats aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der 250 ml Injektionslösung – Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) oder Dextrose-Lösung 50 mg/ml (5%) – enthält. Die Infusionslösung enthält dann ca. 1.5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat (entspricht etwa 0.8 mg Isavuconazol pro ml).

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht <37 kg:

Nach der Rekonstitution sollte das entsprechende Volumen des Konzentrats gemäss den pädiatrischen Dosierungsempfehlungen (siehe «Dosierung / Anwendung») aus der Durchstechflasche entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der die entsprechende Menge Injektionslösung - Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) oder 50 mg/ml (5%) Dextrose-Lösung – enthält (siehe Tabelle 6). Die Infusionslösung muss zwischen 0.75 - 1.5 mg/ml Isavuconazoniumsulfat (entspricht 0.4 - 0.8 mg Isavuconazol pro ml) enthalten. Höhere Konzentrationen sollen vermieden werden, da sie eine lokale Irritation der Injektionsstelle hervorrufen können.

Anwendung:

Nach der weiteren Verdünnung des rekonstituierten Konzentrats sind in der verdünnten Lösung möglicherweise feine, weisse bis durchsichtige Isavuconazol-Partikel vorhanden, die sich nicht absetzen (diese werden jedoch mit Hilfe der Inline-Filtration entfernt). Die verdünnte Lösung sollte vorsichtig durchmischt werden; alternativ kann auch der Beutel gerollt werden, um die Bildung von Partikeln zu minimieren. Unnötige Erschütterungen oder heftiges Schütteln der Lösung sollten vermieden werden. Die Infusionslösung muss über ein Infusionsbesteck mit Inline-Filter (Porengrösse 0.2 μm bis 1.2 μm) aus Polyethersulfon (PES) gegeben werden. Infusionspumpen können benutzt werden. Sie müssen vor dem Infusionsbesteck installiert werden. Unabhängig von der Grösse des verwendeten Infusionsbeutels sollte der gesamte Inhalt des Beutels verabreicht werden, um sicherzustellen, dass die vollständige Dosis des Arzneimittels verabreicht wird. Die Infusionsdauer sollte mindestens eine Stunde betragen.

CRESEMBA sollte nicht gleichzeitig mit anderen Infusionslösungen über denselben Zugang oder dieselbe Kanüle infundiert werden.

Wenn möglich sollte die intravenöse Anwendung von Isavuconazol innerhalb von 6 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung bei Raumtemperatur abgeschlossen werden. Wenn dies nicht möglich ist, muss die Infusionslösung nach der Verdünnung unverzüglich im Kühlschrank aufbewahrt und die Infusion innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen werden. Weitere Informationen zu den Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels sind unter «Haltbarkeit» nachzulesen.

Ein vorhandener Infusionszugang sollte mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) Injektionslösung oder 50 mg/ml (5%) Dextrose-Lösung durchgespült werden.

Zulassungsnummer

66173 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Basilea Pharmaceutica International AG, Allschwil

Hegenheimermattweg 167b

4123 Allschwil

Auslieferung: Pfizer AG, Zürich

Auslieferung

Pfizer AG, Zürich