部份中文亚胺培南/西司他丁钠处方资料（仅供参考）
商品名：TIENAM 500MG(抗生素)
英文名：Imipenem 500mg, Cilastatin 500mg
中文名：亚胺培南/西司他丁钠
治疗类别名称
碳青霉烯类抗生素配方
藥理類別：imipenem and enzyme inhibitor
孕婦用藥分級
C 級：
在對照的動物研究試驗中顯示該藥學物對胚胎有不良反應（致畸胎性或殺胚胎性或其他），但未進行人體懷孕婦女研究；或者尚無對照的人體懷孕婦女或動物研究試驗。只有在可能的利益大於潛在的危險，才可使用此藥物。
結構式 
Imipenem：(5R,6S)-3-[2-(aminomethylideneamino)ethylsulfanyl]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
Cilastatin：(Z)-7-[(2S)-2-amino-3-hydroxy-3-oxopropyl]sulfanyl-2-{[(1S)-2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl]amino}hept-2-enoic acid
UpToDate UpToDate 連結 
藥理作用 
TIENAM為強效之細菌細胞壁合成抑制劑，可有效地殺死(bactericidal)大多數之病源菌-格蘭氏陽性菌，格蘭氏陰性菌，嗜氧菌及厭氧菌。 
適應症 
對IMIPENEM具有感受性革蘭氏陰性菌、陽性菌感染症。 
用法用量 
Tienam之建議劑量係以所需之Imipenem量表示，其中含有等量之Cilastatin。
Tienam之每日總劑量及給藥途徑，需視其感染之種類及嚴重程度而定；其給藥間隔則視其病原菌感受性、腎功能及體重而定。常用劑量：
1. 輕度感染:每8小時一次,每次250mg。
2. 中度感染:每8小時一次,每次500mg。
3. 嚴重度感染:每8小時一次,每次500～1000mg。
副作用 
偶有噁心、胃部不適、食慾不振、口渴、胸悶症狀，或BUN(血中尿蛋白)或 S-GOT，S-GPT，ALP，上昇的可能。
交互作用 
Cyclosporine
CNS side effects (eg, myoclonia, seizures) may be increased.
Ganciclovir
Generalized seizures may occur; avoid use.
Probenecid
Minimal increases in imipenem levels and half-life; do not give probenecid concurrently.
Incompatibility
Do not physically mix imipenem-cilastatin with other antibiotics.
禁忌 
Tienam禁用於對該品任何成份過敏的病人。 
給付規定 
10.5.1.Imipenem + cilastatin（如Tienam）：(87/11/1、93/2/1、93/5/1、99/5/1)
1.經細菌培養證實有意義之致病菌且對其他抗微生物製劑均具抗藥性，而對carbapenem具有 感受性 (sensitivity)。
2.經細菌培養，發現有意義之致病菌對carbapenem及其他抗微生物製劑具有感受性，但病患 對其他抗微生物製劑過敏無其他藥物可供選用時。
3.臨床上為嚴重之細菌感染，且經其他廣效性的非第一線抗微生物製劑治療仍無法控制病情
者。
4.經感染症專科醫師會診，確認有感染症需使用者 (申報費用時需檢附會診紀錄及相關之病 歷資料)。(93/5/1)
注意事項 
1.對β-Lactam (如Penicillins、Cephalosporins或Carbapenems)有過敏病史的患者，應小心使用。
2.患有中樞神經系統感染之孩童使用本藥後會有發生癲癇的危險，因此這類病患禁止使用本製劑。
3.Tienam不可以含乳酸鹽(Lactate)之稀釋液來調配。
4.配製後之溶液可置於室溫4小時，在冰箱中可保存24小時。
5.Tienam不可與其他種抗生素混合。
6.小兒及腎功能不健全的患者其劑量，請參閱藥品內頁說明書。
藥品保存方式 
藥品應置於攝氏15 ~ 25度乾燥處所；如發生變質或過期，不可再使用。 
Tienam Trockensubstanz 500mg i.v. Ampullen 10 Stück
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoffe: Imipenemum anhydricum ut Imipenemum monohydricum, Cilastatinum ut Cilastatinum natricum.
Hilfsstoff: Natrii hydrogenocarbonas.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Praeparatio sicca: Imipenemum anhydricum 500 mg ut Imipenemum monohydricum, Cilastatinum 500 mg ut Cilastatinum natricum pro vitro.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Tienam ist geeignet für die Behandlung von schweren polymikrobiellen und gemischt aeroben/anaeroben Infektionen sowie für die Initialtherapie vor der Identifizierung der verursachenden Keime.
Tienam ist für die Behandlung der folgenden Infektionen indiziert, vorausgesetzt, dass die Mikroorganismen empfindlich sind:
•Intraabdominelle Infektionen,
•Infektionen des unteren Respirationstrakts,
•gynäkologische Infektionen,
•Septikämie,
•Infektionen des Urogenitaltrakts,
•Knochen- und Gelenkinfektionen,
•Infektionen der Haut und Weichteile,
•Endokarditis.
Tienam ist indiziert für die Behandlung von Mischinfektionen, die durch empfindliche Stämme aerober und anaerober Bakterien hervorgerufen werden.
Tienam ist für die Behandlung von Meningitis nicht angezeigt.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.
Dosierung/Anwendung
Die Dosierungsempfehlungen für Tienam geben die zu verabreichende Menge von Imipenem an. Cilastatin liegt in gleich grosser Menge vor. Die gesamte Tagesdosis und die Verabreichungsform von Tienam sollten nach Art und Schwere der Infektion bestimmt werden. Die Dosen sollten gleichmässig verteilt werden, wobei die Empfindlichkeit der(des) Erreger(s), die Nierenfunktion und das Körpergewicht zu berücksichtigen sind. Die angegebenen Dosen basieren auf einem Körpergewicht von 70 kg.
Dosierung für Erwachsene
Die meisten Infektionen sprechen auf eine Tagesdosis von 1-2 g an, die in 3-4 Dosen verabfolgt wird (siehe Tabelle 1). Zur Behandlung mittelschwerer Infektionen kann auch eine Dosierung von 1 g 2× täglich angewandt werden.
Bei Infektionen durch weniger empfindliche Erreger kann die Tagesdosis von Tienam auf 4 g erhöht werden, sie darf jedoch 50 mg/kg/Tag nicht überschreiten.
Sowohl die Dosis von 250 mg als auch die von 500 mg Tienam sollten während 20 bis 30 Minuten als intravenöse Infusion verabfolgt werden. Jede 1000 mg-Dosis sollte während 40 bis 60 Minuten infundiert werden. Für Patienten, die während der Infusion an Übelkeit leiden, sollte die Infusionsgeschwindigkeit herabgesetzt werden.
Es wird empfohlen, die maximale Tagesdosis von 50 mg/kg/Tag oder 4 g/Tag nicht zu überschreiten, wobei jeweils die niedrigere Dosis zu wählen ist. In zwei kleineren Studien wurden 7 Patienten mit zystischer Fibrose bei normaler Nierenfunktion mit Tagesdosen von 90 mg/kg/Tag Tienam - aufgeteilt in mehrere Einzeldosen - behandelt. Die Gesamtdosis von 4 g täglich wurde jedoch nicht überschritten. Aufgrund der kleinen Patientenzahl können allerdings keine Aussagen über die Verträglichkeit und die Wirksamkeit zur Behandlung dieser Patienten gemacht werden.
Tienam wurde erfolgreich als Monotherapie für gesicherte oder vermutete Infektionen wie Sepsis bei neutropenischen Krebspatienten verwendet.
Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz
Wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion basiert die Dosierung auf dem Schweregrad der Infektion. In Tabelle 2 wird die Maximaldosis von Tienam bei Patienten mit verschiedenen Graden von Niereninsuffizienz dargestellt. Die angegebenen Dosen beziehen sich auf ein Körpergewicht von 70 kg. Für Patienten mit niedrigerem Körpergewicht sollten die Dosen entsprechend reduziert werden.
*) Die höhere Dosierung sollte für Infektionen mit weniger empfindlichen Keimen vorbehalten bleiben.
**) Patienten mit einer Kreatininclearance von 6-20 ml/min/1,73 m² sollten alle 12 Stunden mit 250 mg (oder 3,5 mg/kg - nach Möglichkeit die niedrigere Dosis wählen) behandelt werden. Werden bei diesen Patienten 500 mg alle 12 Stunden angewendet, so besteht ein erhöhtes Risiko für einen Krampfanfall.
Patienten mit einer Kreatininclearance unter 5 ml/min/1,73 m² sollten Tienam nur dann erhalten, wenn innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse durchgeführt wird.
Sowohl Imipenem als auch Cilastatin werden durch Hämodialyse aus dem Kreislauf eliminiert. Tienam sollte dem Patienten nach einer Hämodialyse verabreicht werden, und dann in Intervallen von 12 Stunden, gerechnet ab Ende der Hämodialyse. Dialysepatienten, insbesondere Patienten mit ZNS-Erkrankungen in der Anamnese, sollten aufmerksam überwacht werden; bei Patienten, die in der laufenden Dialysebehandlung sind, sollte Tienam nur dann angewendet werden, wenn der Vorteil gegenüber dem potentiellen Anfallsrisiko überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gegenwärtig liegen noch nicht genügend Untersuchungen vor, um die Anwendung von Tienam bei Patienten mit Peritoneal-Dialyse empfehlen zu können.
Bei älteren Patienten kann der Nierenstatus durch die Bestimmung von Blut-Harnstoff-Stickstoff und Kreatinin allein nicht exakt erfasst werden. Bei diesen Patienten wird die Kreatininclearance als Richtlinie zur Dosierung empfohlen.
Dosierung für Kinder
Für Kinder und Kleinkinder wird das folgende Dosierungsschema empfohlen:
1.Kinder mit mehr als 40 kg Körpergewicht sollten Erwachsenendosen erhalten. Die Dosis darf jedoch 50 mg/kg KG/Tag nicht überschreiten.
2.Kinder und Kleinkinder mit weniger als 40 kg Körpergewicht sollten Einzeldosen von 15 mg/kg in Intervallen von 6 Stunden erhalten. Die totale Tagesdosis darf 2 g nicht überschreiten.
Es liegen noch nicht genügend klinische Daten vor, um eine Dosierung für Kinder unter 3 Monaten oder für Kinder mit herabgesetzter Nierenfunktion (Serumkreatinin mehr als 177 µmol/l) empfehlen zu können.
Tienam wird für die Behandlung von Meningitis nicht empfohlen. Bei Verdacht auf Meningitis sollte ein geeignetes Antibiotikum verwendet werden. Tienam kann Kindern mit Sepsis verabreicht werden, solange ein Verdacht auf Meningitis ausgeschlossen werden kann.
Kontraindikationen
Tienam ist bei Patienten kontraindiziert, bei denen gegen einen der Bestandteile des Arzneimittels eine Überempfindlichkeitsreaktion auftrat.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Anwendung bei Kindern
Es liegen noch nicht genügend klinische Daten vor, um eine Anwendung von Tienam bei Kindern unter 3 Monaten oder bei Kindern mit herabgesetzter Nierenfunktion (Serumkreatinin mehr als 177 µmol/l) empfehlen zu können.
Zentralnervensystem
Wie mit anderen Betalaktam-Antibiotika wurde über myoklonische Aktivität, Verwirrtheit oder Anfälle berichtet, die gewöhnlich bei Patienten mit vorbestehenden zentralnervösen Störungen (z.B. Gehirnverletzungen oder Anfälle in der Anamnese) und mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei welchen eine Akkumulation auftreten könnte, beobachtet wurden. Besonders bei diesen Patienten wird ein Festhalten am vorgeschlagenen Dosierungsschema deshalb nachdrücklich empfohlen (s. Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz). Bei Patienten mit bekanntem Anfallsleiden sollte die Behandlung mit Antikonvulsiva weitergeführt werden.
Wenn fokales Zittern, Myoklonus oder Krampfanfälle auftreten, sollten die Patienten auf eine Therapie mit Antikonvulsiva gesetzt werden. Wenn die ZNS-Symptome andauern, sollte die Dosierung von Tienam reduziert oder abgesetzt werden.
Patienten mit einer Kreatininclearance von weniger als 5 ml/min/1,73 m² sollten nicht mit Tienam behandelt werden, sofern nicht innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse eingeleitet wird. Tienam wird nur dann empfohlen, wenn der Vorteil gegenüber einem erhöhten Anfallsrisiko überwiegt.
Klinik und Labor geben Hinweise auf eine mögliche partielle Kreuzallergie zwischen Tienam und anderen Betalaktam-Antibiotika, Penicillinen und Cephalosporinen.
Ernsthafte Reaktionen (einschliesslich Anaphylaxie) sind von den meisten Betalaktam-Antibiotika berichtet worden.
Vor Anwendung von Tienam sollte abgeklärt werden, ob früher Überempfindlichkeitsreaktionen auf Betalaktam-Antibiotika aufgetreten sind. Falls allergische Reaktionen unter Tienam auftreten, sollte das Arzneimittel abgesetzt und entsprechende Massnahmen ergriffen werden.
Wie bei anderen Antibiotika sollten während einer Langzeitanwendung Nieren- und Leberfunktionen sowie das hämatologische System regelmässig geprüft werden.
Fallberichte in der Literatur haben gezeigt, dass die Ko-Administration von Carbapenemen einschliesslich Imipenem bei Patienten, welche Valproinsäure oder Divalproex Natrium erhalten, eine Reduktion der Valproinsäurekonzentrationen zur Folge hat. Als Resultat dieser Interaktion können die Valproinsäurekonzentrationen unter den therapeutischen Bereich fallen und damit das Risiko von «Breakthrough Seizures» erhöhen. Eine Erhöhung der Dosierung von Valproinsäure oder Divalproex Natrium ist möglicherweise nicht ausreichend, um dieser Interaktion erfolgreich entgegenzuwirken. Die gemeinsame Anwendung von Imipenem und Valproinsäure/Divalproex Natrium wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Es sollten andere Antibiotika anstelle von Carbapeneme zur Behandlung von Infektionen bei Patienten, deren Krampfanfälle unter Valproinsäure oder Divalproex Natrium gut kontrolliert sind, in Betracht gezogen werden. Wenn die Anwendung von Tienam notwendig ist, sollte eine zusätzliche antikonvulsive Therapie in Betracht gezogen werden (Siehe «Interaktionen»).
Die pseudomembranöse Kolitis wurde mit praktisch allen Antibiotika beobachtet. Diese Kolitis kann leicht bis lebensbedrohlich verlaufen. Bei Personen mit gastrointestinalen Erkrankungen, besonders Kolitis in der Anamnese, sollten Antibiotika deshalb mit Vorsicht verordnet werden. Es ist wichtig, dass an die Diagnose der pseudomembranösen Kolitis gedacht wird, wenn bei einem Patienten unter Antibiotika Durchfall auftritt. Untersuchungen weisen darauf hin, dass ein von Clostridium difficile gebildetes Toxin eine der primären Ursachen der Kolitis bei Antibiotikabehandlung ist, aber andere Ursachen sollten ebenfalls in Betracht gezogen werden. Peristaltikhemmende Präparate sind in diesem Fall kontraindiziert.
Wie bei allen Antibiotika kann es während einer Langzeitbehandlung zum Überwuchern nicht-empfindlicher Keime und Pilze kommen. Beim Auftreten solcher Superinfektionen muss sofort eine adäquate Therapie eingeleitet werden.
Interaktionen
Probenecid
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tienam und Probenecid ergaben sich für Imipenem minimale Erhöhungen der Plasmaspiegel und der Plasmahalbwertszeit. Die im Urin wiedergefundene Aktivität von intaktem Imipenem sank auf ungefähr 60%, wenn Tienam zusammen mit Probenecid verabreicht wurde.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tienam und Probenecid verdoppelten sich der Plasmaspiegel und die Halbwertszeit von Cilastatin, jedoch ohne Auswirkungen auf die Wiedergewinnung von Cilastatin im Urin.
Ganciclovir
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tienam und Ganciclovir sind bei einigen Patienten Krampfanfälle aufgetreten. Tienam sollte nur dann gleichzeitig mit Ganciclovir verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das Risiko übersteigt.
Fallberichte in der Literatur haben gezeigt, dass die Ko-Administration von Carbapenemen einschliesslich Imipenem bei Patienten, welche Valproinsäure oder Divalproex Natrium erhalten, eine Reduktion der Valproinsäurekonzentrationen zur Folge hat. Als Resultat dieser Interaktion können die Valproinsäurekonzentrationen unter den therapeutischen Bereich fallen und damit das Risiko von «Breakthrough Seizures» erhöhen. Obwohl der Mechanismus dieser Interaktion nicht bekannt ist, lassen Daten von in vitro Studien und Studien an Tieren vermuten, dass Carbapeneme die Hydrolyse des Glukuronid Metaboliten der Valproinsäure (VPA-g) zurück zur Valproinsäure hemmen könnten und dadurch die Serumkonzentrationen der Valproinsäure erniedrigen. (Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft/Stillzeit
Die Anwendung von Tienam bei schwangeren Frauen ist nicht untersucht worden, deshalb sollte Tienam während der Schwangerschaft nur bei zwingender Notwendigkeit und fehlenden Alternativen eingesetzt werden.
Imipenem wird in die Muttermilch ausgeschieden. Wenn die Verwendung von Tienam unumgänglich erscheint, sollte die Patientin abstillen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Einige unerwünschte Wirkungen, die mit diesem Produkt assoziiert werden, können bei einigen Patienten die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Unerwünschte Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen erfordern selten das Absetzen der Therapie; sie sind im Allgemeinen leichter und vorübergehender Natur. Schwere unerwünschte Wirkungen sind selten. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen nach intravenöser Injektion waren Lokalreaktionen.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet oder stammen aus Postmarketing Berichten:
Sehr häufig (>1/10), häufig (≥1/100, <1/10) gelegentlich (≥1/1000, <1/100) selten (≥1/10'000, <1/1000) sehr selten (<1/10'000) und Einzelfälle.
Infektionen und Infestationen
Selten: Candidiasis.
Störungen des Immunsystems
Selten: anaphylaktische Reaktionen.
Psychische Störungen
Gelegentlich: psychische Störungen, einschliesslich Halluzinationen, Verwirrtheit.
Störungen des Nervensystems
Gelegentlich: myoklonische Aktivität, Anfälle (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Selten: Geschmacksstörungen, Parästhesie, Encephalopathie.
Unbekannt: Agitiertheit, Dyskinesie.
Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
Selten: Hörverlust.
Funktionsstörungen der Gefässe
Häufig: Phlebitis oder Thrombophlebitis.
Gastrointestinale Beschwerden
Häufig: Nausea, Erbrechen, Diarrhoe.
Selten: pseudomembranöse Kolitis, hämorrhagische Kolitis, Gastroenteritis, Unterleibsschmerzen, Glossitis, Kehlkopfschmerzen, erhöhter Speichelfluss, Flecken auf Zähnen und Zunge.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Selten: Hepatitis, Leberversagen.
Sehr selten: Fulminante Hepatitis.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag.
Gelegentlich: Erythem, Pruritus, Urtikaria.
Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, exfoliative Dermatitis, Gesichtsödem.
Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Selten: Oligurie/Anurie, Polyurie, akute Niereninsuffizienz, rötliche Verfärbung des Urins (die harmlos ist, und nicht mit einer Hämaturie verwechselt werden sollte).
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Gelegentlich: lokale Schmerzen und Indurationen, Fieber einschliesslich medikamenteninduzierter Status febrilis.
Untersuchungen
Häufig: Eosinophilie, Erhöhung der Serumtransaminasen, Erhöhung der alkalischen Phosphatase.
Gelegentlich: Thrombozytose, positiver direkter Coombs-Test, Erhöhung Blut-Harnstoff-Stickstoff, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Verminderung von Hämoglobin, Pancytopenie, verlängerte Prothrombinzeit, Erhöhung von Serum-Bilirubin, Erhöhung Serum-Kreatinin.
Selten: Agranulozytose.
Granulozytopenische Patienten
Medikamentenbedingte Nausea und/oder Erbrechen scheinen bei granulozytopenischen Patienten unter Behandlung mit Tienam häufiger aufzutreten als bei Patienten ohne Granulozytopenie.
Überdosierung
Es sind keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosierung mit Tienam bekannt. Imipenem/Cilastatin-Na ist hämodialysierbar, der Nutzen einer Hämodialyse im Rahmen der Behandlung einer Überdosierung mit Tienam ist allerdings unbekannt.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: J01DH51
Tienam (Imipenem/Cilastatin-Na) ist ein Betalaktam-Antibiotikum für die parenterale Anwendung. Tienam setzt sich aus zwei Bestandteilen zusammen: (1) Imipenem, dem ersten einer neuen Klasse von Betalaktam-Antibiotika, den Thienamycinen, und (2) Cilastatin-Na, einem spezifischen Enzyminhibitor, der den Imipenem-Metabolismus in der Niere blockiert und so die Konzentration an unverändertem Imipenem im Harntrakt wesentlich erhöht. In Tienam sind Imipenem und Cilastatin-Na im Gewichtsverhältnis 1:1 enthalten.
Cilastatin-Na ist ein kompetitiver, reversibler und spezifischer Hemmer der Dehydropeptidase-I, dem Nierenenzym, das Imipenem metabolisiert und inaktiviert. Es besitzt keine intrinsische antibakterielle Aktivität und beeinflusst die antibakterielle Wirkung von Imipenem nicht.
Mikrobiologie
Tienam ist ein Inhibitor der bakteriellen Zellwandsynthese und wirkt bakterizid auf pathogene Mikroorganismen, ungeachtet dessen, ob sie grampositiv, gramnegativ, aerob oder anaerob sind.
Tienam ist dank seiner Resistenz gegen die Zersetzung durch bakterielle Betalaktamasen aktiv gegen einen grossen Prozentsatz von Mikroorganismen wie Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. und Enterobacter spp., welche gegen die meisten Betalaktam-Antibiotika resistent sind.
* Stenotrophomonas maltophilia (früher Xanthomonas maltophilia [früher Pseudomonas maltophilia]) und gewisse Stämme des Burkholderia cepacia (früher Pseudomonas cepacia) sind im Allgemeinen nicht empfindlich gegen Tienam.
a einschliesslich gegen Penicillin intermediär empfindliche und resistente Isolate.
Gewisse methicillinresistente Staphylokokken und gewisse Gruppen der Streptokokken D sind nicht empfindlich gegen Tienam.
Empfindlichkeitsprüfung
Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (früher NCCLS) – Methoden zur Empfindlichkeitsprüfung
TESTS ZUR EMPFINDLICHKEITSPRÜFUNG
Sofern verfügbar, sollten dem Arzt/der Ärztin die Ergebnisse von in vitro Empfindlichkeitsprüfungen in Form von periodischen Berichten zur Verfügung gestellt werden, welche das Empfindlichkeitsprofil von nosokomialen und ambulant erworbenen Pathogenen beschreiben. Diese Berichte sollten dem Arzt/der Ärztin helfen, die wirksamste antimikrobielle Substanz auszuwählen.
Dilutionstests:
Zur Bestimmung der minimalen antibiotischen Hemmkonzentrationen (MHK) werden quantitative Methoden verwendet. Diese MHK erlauben die Einschätzung der Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Substanzen. Die MHK-Werte sollten mit einer Standardmethode bestimmt werden. Standardmethoden basieren auf einem Dilutionstest† (Bouillon oder Agar) oder äquivalenten Tests mit Standard-Inoculum-Konzentrationen und Standardkonzentrationen von Imipenem Pulver. Die MHK-Werte sollten entsprechend der in Tabelle 3 dargestellten Kriterien interpretiert werden.
Diffusionstests:
Quantitative Methoden basierend auf der Messung von Zonendurchmessern ergeben ebenfalls reproduzierbare Angaben zur Empfindlichkeit der Bakterien gegenüber antibakteriellen Substanzen. Eine dieser Standardmethoden†† erfordert die Verwendung von Standard-Inoculum-Konzentrationen. Bei dieser Methode werden Papier-Disks, welche mit 10 µg Imipenem imprägniert sind, verwendet, um die Empfindlichkeit von Mikroorganismen gegenüber Imipenem zu untersuchen. Die Kriterien zur Interpretation der Disk-Diffusion sind in Tabelle 3 dargestellt.
Anaerobe Methoden:
Für Anaerobier kann die Empfindlichkeit gegenüber Imipenem in Form von MHKs mit einer Standardtestmethode†††, § ermittelt werden. Die erhaltenen MHK-Werte sollten anhand der in Tabelle 3 dargestellten Kriterien interpretiert werden.
Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically. Seventh Edition. Approved Standard CLSI Document M7‑A7. CLSI, Wayne, PA, January 2006.
Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Ninth Edition. Approved Standard, CLSI Document M2‑A9. CLSI, Wayne, PA, January 2006.
Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria - Sixth Edition. Approved Standard, CLSI Document M11‑A7. CLSI, Wayne, PA, January 2007.
Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Seventeenth Informational Supplement. Approved Standard, CLSI Document M100-S17. CLSI, Wayne, PA, January 2007.
a Da zur Zeit keine Daten zu resistenten Stämmen verfügbar sind, ist es nicht möglich, andere Kategorien ausser diejenige von «empfindlich» zu definieren. Wenn Stämme MHKs ergeben, welche nicht als empfindlich bezeichnet werden können, sollten sie zur weiteren Testung in ein Referenzlabor gegeben werden.
bStreptococcus pneumoniae, welche gemäss Oxacillin-Disk oder gemäss Penicillin MHK empfindlich gegenüber Penicillin sind (1-µg Oxacillin-Disk Zonendurchmesser ≥20 mm bzw. Penicillin MHK ≤0.06 µg/ml), können als empfindlich gegenüber Imipenem betrachtet werden. Ein Disk-Diffusionstest mit Imipenem wird nicht empfohlen, da keine Kriterien zur Interpretation vorhanden sind. Isolate mit 1-µg Oxacillin Zonendurchmesser ≤19 mm sollten gegenüber Imipenem unter Verwendung einer MHK-Methode untersucht werden.
c Andere Streptococcus spp. als S. pneumoniae, welche empfindlich sind gegenüber Penicillin (10-Einheiten Penicillin-Disk Zonendurchmesser ≥24 mm [nur beta-hämolytische Streptococci] oder Penicillin MHK ≤0.12 µg/ml [beta-hämolytische Streptococci und Viridans-Gruppe]) können als empfindlich gegenüber Imipenem betrachtet werden. Es gibt keine CLSI Interpretationskriterien für MHK Testung von beta-hämolytischen Streptococcus spp oder Viridans-Gruppen Streptococci gegenüber Imipenem.
d Diese Interpretationsstandards gelten für die Bouillon Mikrodilutionstestmethode unter Verwendung von Haemophilus Test Medium (HTM), inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension und inkubiert in einer Umgebungstemperatur von 35 °C für 20-24 Stunden.
e Diese Interpretationsstandards gelten nur für Agardilution unter Verwendung von Brucella Agar, ergänzt mit Hämin, Vitamin K1 und 5% defibriniertem Blut oder «laked sheep blood», inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension oder einer 6- bis 24-Stunden Frisch-Kultur, in angereichertem Thioglykolat-Medium und inkubiert in einem anaeroben Glasgefäss oder einer Kammer bei 35-37 °C für 42-48 Stunden.
Eine Beurteilung als «empfindlich» bedeutet, dass es wahrscheinlich ist, dass das Pathogen gehemmt wird, wenn das Antibiotikum die üblichen Konzentrationen im Blut erreicht. Eine Beurteilung als «intermediär empfindlich» bedeutet, dass das Resultat nicht eindeutig ist und der Test wiederholt werden sollte, wenn der Mikroorganismus nicht vollständig empfindlich ist auf alternative, aus klinischer Sicht mögliche Arzneimittel. Diese Kategorie schliesst die Möglichkeit einer Anwendung bei Infektionen in Körperbereichen, wo sich das Arzneimittel physiologischerweise anreichert oder bei Situationen, wo hohe Arzneimitteldosierungen verwendet werden können, mit ein. Diese Kategorie bildet auch einen Pufferbereich, in welchem verhindert wird, dass kleine unkontrollierte technische Faktoren grössere Abweichungen in der Interpretation verursachen. Eine Beurteilung als «resistent» bedeutet, dass es nicht wahrscheinlich ist, dass das Pathogen gehemmt wird, wenn das Antibiotikum die üblichen Konzentrationen im Blut erreicht; in diesen Fällen sollten andere Behandlungen gewählt werden.
Qualitätskontrolle:
Standardisierte Empfindlichkeitsprüfungen setzen die Verwendung von Mikroorganismen voraus, welche für die Qualitätskontrolle bestimmt sind, um die technischen Aspekte des Prüfverfahrens zu kontrollieren. Standart Imipenem Pulver sollte die folgenden, in Tabelle 4 angegebenen Wertebereiche ergeben. Mikroorganismen zur Qualitätskontrolle (QC Stämme) sind spezifische Stämme von Organismen mit intrinsischen biologischen Eigenschaften. QC Stämme sind sehr stabil, wodurch sie ein einheitliches und reproduzierbares Empfindlichkeitsmuster ergeben. Die spezifischen Stämme, welche für die mikrobiologische Qualitätskontrolle verwendet werden, sind klinisch nicht von Bedeutung.
f Dieser Organismus wird zur Qualitätskontrolle der Empfindlichkeitsprüfung von Streptococcus pneumoniae und Streptococcus spp. verwendet.
g Diese Qualitätskontrollbereiche sind anwendbar für Streptococcus pneumoniae ATCC 49619, mittels Bouillon-Mikrodilutionstest untersucht, unter Verwendung von cationen-adjustierter Mueller-Hinton Bouillon mit 2 bis 5% lysiertem Pferdeblut, inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension und inkubiert in einer Umgebungstemperatur von 35 °C für 20-24 Stunden.
h Diese Qualitätskontrollbereiche sind anwendbar für Haemophilus influenzae ATCC 49766, mittels Bouillon-Mikrodilutionstestverfahren untersucht, unter Verwendung von Haemophilus Test Medium (HTM), inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension und inkubiert in einer Umgebungstemperatur von 35 °C für 20-24 Stunden.
i Diese Qualitätskontrollbereiche sind anwendbar für Haemophilus influenzae ATCC 49247, mittels Disk-Diffusionstest untersucht, unter Verwendung von Haemophilus Test Medium (HTM) Agar, inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension und inkubiert in 5% CO2 bei 35 °C für 16-18 Stunden.
j Diese Qualitätskontrollbereiche sind einzig anwendbar für Agardilution unter Verwendung von Brucella Agar, supplementiert mit Hämin, Vitamin K1 und 5% defibriniertem Blut oder «laked sheep blood», inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension oder einer 6 bis 24 stündigen Frisch-Kultur in angereichertem Thioglycolat-Medium in einem anaeroben Glasgefäss oder einer Kammer bei 35-37 °C für 42-48 Stunden.
Europäisches Kommittee zur Testung der antimikrobiellen Empfindlichkeit (EUCAST)£
GRENZWERTE
£ Dieser Abschnitt enthält Grenzwerte zur Interpretation, welche durch die EUCAST definiert worden sind. Dieser Abschnitt enthält auch in vitro Empfindlichkeitsdaten, welche im Rahmen einer europäischen Surveillance-Studie erhoben worden sind, wobei in 13 europäischen Ländern von September 2004 bis März 2006 Mikroorganismen gesammelt wurden und die Analyse auf den aktuellen EUCAST Grenzwerten zur Interpretation basiert war.
Die EUCAST MHK-Grenzwerte für Imipenem zur Unterscheidung von empfindlichen (S) und resistenten (R ) Pathogenen sind wie folgt:
•Enterobacteriaceae: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
•Pseudomonas spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l
•Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
•Staphylococcus spp.: Abgeleitet von der Empfindlichkeit auf Methicillin
•Enterococcus spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l
•Streptococcus A, B, C, G: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
•Streptococcus pneumoniae: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
•Haemophilus influenzae, Moraxalla catarrhalis: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
•Gram-negative Anaerobier: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
•Nicht-Species bezogene Grenzwerte: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l
Synergien/Antagonismus
Aminoglykoside
In vitro ist die antibakterielle Aktivität von Imipenem und Aminoglykosiden additiv oder synergistisch gegen einige grampositive Bakterien einschliesslich Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus und Listeria monocytogenes.
Je nach Bestimmungsmethode ist die Kombination von Imipenem und einem Aminoglykosid synergistisch gegen die Mehrzahl von E. faecalis. In vitro Versuche zeigen eine synergistische Wirkung von Imipenem mit Aminoglykosiden gegen einige Isolate von Pseudomonas aeruginosa.
Betalaktam-Antibiotika
In vitro antagonisiert Imipenem die antibakterielle Aktivität anderer Betalaktam-Antibiotika.
Die klinische Bedeutung dieses in vitro Antagonismus ist bisher nicht erkennbar, Tienam sollte aber nicht gleichzeitig mit anderen Betalaktam-Antibiotika eingesetzt werden.
Pharmakokinetik
Imipenem
Distribution
Bei normalen Freiwilligen ergeben sich nach einer 20minütigen intravenösen Infusion von Tienam Spitzenplasmawerte von Imipenem zwischen 12 und 20 µg/ml (Mittelwert 17 µg/ml) bei der 250 mg-Dosis, nach der 500 mg-Dosis zwischen 21 und 58 µg/ml (Mittelwert 39 µg/ml) und Werte zwischen 41 und 83 µg/ml (Mittelwert 66 µg/ml) für die 1000 mg-Dosis. Bei diesen Dosen sinken die Plasmawerte der antimikrobiellen Imipenemaktivität in 4 bis 6 Stunden auf 1 µg/ml oder weniger.
Die Plasma-Proteinbindung von Imipenem beträgt ungefähr 20%.
Nach intravenöser Verabreichung verteilt sich Imipenem gut in verschiedenen Geweben und Körperflüssigkeiten. Aber nur geringe Konzentrationen diffundieren in den Liquor. Die Konzentrationen im Liquor betrugen im Allgemeinen 1-10% der entsprechenden Serumkonzentration.
Imipenem passiert die Placenta und verteilt sich im Nabelschnurblut und in der Amnionflüssigkeit.
Imipenem wird in die Muttermilch ausgeschieden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Metabolismus/Elimination
Die Plasmahalbwertszeit von Imipenem betrug 1 Stunde. Ungefähr 70% des verabreichten Antibiotikums fanden sich innert 10 Stunden unverändert im Urin wieder, und später liess sich keine weitere Ausscheidung des Medikaments via Urin feststellen. Nach einer 500 mg-Dosis Tienam waren die Imipenemkonzentrationen im Urin während bis zu 8 Stunden höher als 10 µg/ml. Der Rest der verabreichten Dosis fand sich im Urin in Form von antimikrobiell inaktiven Metaboliten wieder; via Faezes wird Imipenem praktisch nicht eliminiert.
Bei Applikationen von Tienam, die bis zu 6stündlich erfolgten, wurde bei Patienten mit normaler Nierenfunktion weder im Plasma noch im Urin Kumulation von Imipenem beobachtet.
Wenn Imipenem allein verabreicht wird, erfolgt eine Metabolisierung durch die Dehydropeptidase-I in den Nieren. Die individuellen, im Urin gefundenen Mengen betrugen 5 bis 40%, wobei in mehreren Studien durchschnittlich 15-20% wiedergefunden wurden.
Cilastatin
Cilastatin, ein spezifischer Inhibitor der Dehydropeptidase-I, hemmt den Imipenemabbau in wirksamer Weise, so dass sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Imipenem und Cilastatin therapeutisch wirksame antibakterielle Imipenemspiegel im Plasma und Urin erzielen lassen.
Distribution
Nach einer 20minütigen intravenösen Infusion von Tienam betrugen die Spitzenplasmawerte für Cilastatin 21 bis 26 µg/ml (Mittelwert 22 µg/ml) bei der 250 mg-Dosis, nach einer 500 mg-Dosis 21 bis 55 µg/ml (Mittelwert 42 µg/ml) und 56 bis 88 µg/ml (Mittelwert 72 µg/ml) für die 1000 mg-Dosis.
Die Plasma-Proteinbindung von Cilastatin beträgt ungefähr 40%.
Cilastatin passiert die Plazenta und verteilt sich im Nabelschnurblut und in der Amnionflüssigkeit. Ob Cilastatin in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt.
Metabolismus/Elimination
Die Plasmahalbwertszeit von Cilastatin beträgt ungefähr 1 Stunde. Innert 10 Stunden nach der Verabreichung von Tienam wurden ungefähr 70-80% der Cilastatindosis in seiner ursprünglichen Form im Urin wieder ausgeschieden. Nach diesem Zeitpunkt fand sich im Urin kein Cilastatin mehr. Ungefähr 10% fanden sich in Form des N-Azetylmetaboliten, der gegen die Dehydropeptidase in vergleichbarer Weise als Hemmer wirkt wie die Ausgangssubstanz. Kurze Zeit nach der Elimination des Cilastatins aus der Blutbahn kehrt die Aktivität der Dehydropeptidase-I in den Nieren zu den Normalwerten zurück.
*) n.n. = nicht nachweisbar (weniger als 0,3 µg/ml)
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Niereninsuffizienz ist die Plasmahalbwertszeit sowohl von Imipenem als auch von Cilastatin verlängert (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Präklinische Daten
Tierstudien haben gezeigt, dass die Toxizität von Imipenem als Einzelsubstanz auf die Niere begrenzt ist. Nephrotoxizität (charakterisiert durch Nekrose des proximalen Tubulus) wurde bei Kaninchen und Affen bei hohen Dosen von Imipenem beobachtet. Bei Ratten wurden nach Applikation von Dosierungen bis zu 180 mg/kg/Tag und bei Affen in Dosierungen bis zu 120 mg/kg/Tag während 6 Monaten keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Kaninchen reagieren empfindlicher auf den nephrotoxischen Effekt von Imipenem als Affen.
Nach intravenöser Applikation von Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag von Cilastatin an Ratten und Affen über 14 resp. 5 Wochen wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Bei Ratten, die ≥1250 mg/kg/Tag subkutan erhielten, wurde nach 5 Wochen eine sehr geringfügige Degeneration des proximalen renalen Tubulus aber keine Nekrose des proximalen Tubulus und eine normale Nierenfunktion beobachtet. Es gab keine Veränderungen in anderen Geweben.
Die Anwendung von Cilastatin mit Imipenem in Verhältnis 1:1 verhinderte die nephrotoxischen Effekte von Imipenem in Ratten und Affen, sogar bei Imipenem Dosen von 360 mg/kg/Tag bzw. 180 mg/kg/Tag (Dosierungen, die ohne gleichzeitige Gabe von Cilastatin nephrotoxisch sind). Dieser protektive Effekt wurde beim Affen auch bei 6monatiger Anwendung beobachtet.
Es gibt Anhaltspunkte, dass Cilastatin der Nephrotoxizität von Imipenem bei Tieren vorbeugt, indem es das Eindringen von Imipenem in die tubulären Zellen verhindert.
Genotoxizitäts-, Reproduktions- und Teratogenitätsstudien zeigten keine toxischen Effekte.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
VORSICHT: Tienam ist chemisch inkompatibel mit Laktat und sollte daher nicht mit laktathaltigen Lösungsmitteln aufbereitet werden. Tienam kann hingegen nach Aufbereitung mit einem i.v.-System verabreicht werden, durch das eine Laktatlösung infundiert wird.
Tienam sollte nicht mit anderen Antibiotika gemischt oder diesen beigefügt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Wie die meisten zur Zeit verfügbaren Betalaktam-Antibiotika interferiert Tienam in niedriger Konzentration im Urin mit Urin-Glukosebestimmungsmethoden, die auf Kupfersulfat (z.B. Benedictslösung, Clinitest) beruhen, jedoch nicht mit der Glukose-Oxydase-Methode.
Haltbarkeit
Bitte Verfalldatum beachten!
Besondere Lagerungshinweise
Das sterile Pulver nicht über 25 °C aufbewahren.
Stabilität der aufbereiteten Lösungen Tienam
Tabelle 6 zeigt die Stabilitätsdauer von Tienam nach Aufbereitung mit 100 ml der gewählten Infusionslösungen bei Lagerbedingungen unter Raumtemperatur oder im Kühlschrank.
Hinweise für die Handhabung
Aufbereitung der intravenösen Lösung
Tienam zur i.v. Infusion steht als steriles Pulver in 20 ml-Fläschchen zur Verfügung. Jedes Fläschchen enthält 500 mg Imipenem und 500 mg Cilastatin.
Tienam ist mit Natriumbikarbonat gepuffert, um eine Lösung im pH-Bereich von 6,5 bis 7,5 zu erhalten. Wenn die Lösungen nach Vorschrift zubereitet und verwendet werden, kommt es zu keiner signifikanten Veränderung im pH-Bereich. Tienam enthält 37,5 mg Natrium (1,6 mAeq).
Rekonstitution der 20 ml Flasche: Der Inhalt der Flasche muss suspendiert und in eine geeignete 100 ml Infusionslösung transferiert werden. Dazu werden etwa 10 ml der geeigneten Infusionslösung in die Flasche gegeben (siehe Verdünnungsmittel unter Stabilität der aufbereiteten Lösung Tienam, Tabelle 6). Gut schütteln und die resultierende Suspension in die Infusionslösung zurückgeben. ACHTUNG: Diese Suspension ist nicht geeignet zur direkten Infusion. Wiederholen Sie diesen Vorgang mit weiteren 10 ml Infusionslösung, um eine vollständige Überführung des Flascheninhaltes in die Verdünnungslösung zu gewährleisten. Die resultierende Infusionslösung sollte geschüttelt werden, bis sie klar ist.
Zulassungsnummer
46376 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.