部分中文达托霉素处方资料（仅供参考）
商品名：Cubicin Trockensub
英文名：Daptomycin
中文名：达托霉素粉末注射剂
生产商：默​​克夏普
药品简介
CUBICIN(Daptomycin)是一种脂肽类抗生素，治疗由一些革兰氏阳性敏感菌株引起的并发性皮肤及皮肤结构感染，如脓肿、手术切口感染和皮肤溃疡。
达托霉素的作用机制与其他抗生素不同，它通过扰乱细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的生物合成，改变细胞质膜的性质；另外，它还能通过破坏细菌的细胞膜，使其内容物外泄而达到杀菌的目的,因此细菌对达托霉素产生耐药性可能会比较困难。
作用机制
达托霉素是一种环状脂肽天然产物，仅对革兰氏阳性菌有效。作用机制包括（在钙离子存在下）与生长期和静止期细胞的细菌膜结合，导致去极化并导致蛋白质、DNA和RNA合成的快速抑制。这导致细菌细胞死亡，细胞裂解可忽略不计。
适应症
Cubicin用于治疗以下感染。
- 患有复杂皮肤和软组织感染(cSSTI)的成人和儿童（1至17岁）患者。
- 由于金黄色葡萄球菌而患有右侧感染性心内膜炎(RIE)的成年患者。建议使用达托霉素的决定应考虑到生物体的抗菌敏感性，并应基于专家的建议。
- 患有金黄色葡萄球菌菌血症(SAB)的成人和儿童（1至17岁）患者。在成人中，用于菌血症应与RIE或cSSTI相关，而在儿童患者中，用于菌血症应与cSSTI相关。
达托霉素仅对革兰氏阳性菌有效。在怀疑革兰氏阴性菌和/或某些类型的厌氧菌的混合感染中，Cubicin应与适当的抗菌剂共同给药。
应考虑适当使用抗菌剂的官方指南。
用法与用量
在患者中进行的临床研究采用达托霉素输注至少30分钟。达托霉素作为注射剂给药超过2分钟的患者没有临床经验。这种给药方式仅在健康受试者中进行了研究。然而，与超过30分钟的静脉输注相同剂量相比，达托霉素的药代动力学和安全性特征没有临床上重要的差异。
剂量
成年人
- 无并发SAB的cSSTI：Cubicin 4mg/kg每24小时给药一次，持续7-14天或直至感染消退。
- cSSTI与并发SAB：每24小时给予一次Cubicin 6mg/kg。肾功能不全患者的剂量调整见下文。根据个体患者并发症的感知风险，治疗持续时间可能需要超过14天。
- 已知或怀疑由金黄色葡萄球菌引起的RIE：Cubicin 6mg/kg每24小时给药一次。肾功能不全患者的剂量调整见下文。治疗的持续时间应符合可用的官方建议。
Cubicin 在0.9%氯化钠中静脉内给药。Cubicin的使用频率不应超过每天一次。
必须在基线和治疗期间定期（至少每周）测量肌酸磷酸激酶(CPK)水平。
肾功能不全
达托霉素主要由肾脏排出。
由于临床经验有限（见下表和脚注），只有在认为预期的临床益处超过潜在风险时，才应将Cubicin用于具有任何程度肾功能损害（CrCl<80ml/min）的成年患者。应密切监测所有肾功能不全患者的治疗反应、肾功能和肌酸磷酸激酶(CPK)水平。尚未确定肾功能不全儿科患者的Cubicin剂量方案。
通过适应症和肌酐清除率对肾功能不全成年患者进行剂量调整
使用说明         肌酐清除率       剂量建议         注释
无SAB的cSSTI    ≥30毫升/分钟  4毫克/公斤每日一次  见第5.1节
                < 30毫升/分钟  每48小时4毫克/公斤  (1, 2)
与SAB相关的     ≥30毫升/分钟  6毫克/公斤，每天1次 见第5.1节
RIE或cSSTI      < 30毫升/分钟  每48小时6毫克/公斤   (1, 2)
cSSTI=复杂的皮肤和软组织感染；SAB=S。金黄色葡萄球菌菌血症
(1) 剂量间隔调整的安全性和有效性尚未在对照临床试验中进行评估，建议基于药代动力学研究和建模结果。
(2) 建议对接受血液透析(HD)或连续非卧床腹膜透析(CAPD)的成年患者进行相同的剂量调整，这些调整基于志愿者的药代动力学数据（包括PK建模结果）。只要有可能，应在透析日完成透析后给予Cubicin。
肝功能损害
对轻度或中度肝功能不全（Child-Pugh B级）的患者使用 Cubicin 时无需调整剂量。 没有严重肝功能不全患者（Child-Pugh C级）的数据。 因此，如果对此类患者给予 Cubicin，应谨慎行事。
老年患者
推荐剂量应用于老年患者，严重肾功能不全者除外。
儿科人群（1至17岁）
根据年龄和适应症为儿科患者推荐的剂量方案如下所示。
                                   适应症
年龄阶层           无SAB的cSSTI               与SAB相关的cSSTI
            给药方案         治疗时间     给药方案          治疗时间
12至17岁  5毫克/公斤每24小时           7毫克/公斤每24小时
          1次，输注超过30分钟。        1次，输注超过30分钟。
7至11岁   7毫克/公斤每24小时           9毫克/公斤每24小时
          1次，输注超过30分钟。        1次，输注超过30分钟。
                             长达14天                          (1)
2至6年    9毫克/公斤每24小时           12毫克/公斤每24小时
          1次，输注超过60分钟。        1次，输注超过60分钟。
1至<2年   10毫克/公斤每24小时          12毫克/公斤每24小时
          1次，输注超过60分钟。        1次，输注超过60分钟。
cSSTI=复杂的皮肤和软组织感染；SAB=S。金黄色葡萄球菌菌血症;
(1) 小儿SAB的Cubicin最短持续时间应与个体患者并发症的感知风险一致。根据个体患者并发症的感知风险，Cubicin的持续时间可能需要超过14天。在儿科SAB研究中，IV Cubicin的平均持续时间为12天，范围为1至44天。 治疗的持续时间应符合现有的官方建议。
Cubicin在0.9%氯化钠中静脉内给药。Cubicin的使用频率不应超过每天一次。
必须在基线和治疗期间定期（至少每周）测量肌酸磷酸激酶(CPK) 水平。
由于在新生犬中观察到对肌肉、神经肌肉和/或神经系统（外周和/或中枢）有潜在影响的风险，不应给予一岁以下的儿科患者。
给药方法
在成人中，Cubicin通过静脉输注并在30分钟内给药或通过静脉注射并在2分钟内给药。
在7至17岁的儿科患者中，在30分钟内通过静脉输注给予Cubicin。在1至6岁的儿科患者中，在60分钟内通过静脉输注给予 Cubicin。
关于给药前药物复溶和稀释的说明。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
保质期
3年
复溶后：已证明小瓶中复溶溶液的化学和物理使用稳定性在25 °C 下12小时，在2°C–8 °C下长达48小时。输液袋中稀释溶液的化学和物理稳定性确定为 25 °C下12小时或2 °C–8 °C下24小时。
对于30分钟的静脉输液，在 25 °C下的组合存储时间（小瓶中的重构溶液和输液袋中的稀释溶液）不得超过12小时（或24在2 °C–8°C 下）。
对于2分钟的静脉注射，在25°C下，小瓶中的复溶溶液的储存时间不得超过 12 小时（或在 2 °C – 8 °C下为48 小时）。
然而，从微生物学的角度来看，该产品应立即使用。本产品不含防腐剂或抑菌剂。如果不立即使用，使用中的储存时间由用户负责，并且在2 °C–8°C 下通常不会超过24小时，除非在受控和经过验证的无菌条件下进行了重构/稀释。
存放的特殊注意事项
储存在冰箱（2 °C–8 °C）中。
关于复溶后和复溶和稀释药品后的储存条件。
容器的性质和内容
Cubicin 350mg粉剂，用于注射或输注溶液
一次性使用10毫升I型透明玻璃小瓶，带有I型橡胶塞和带有黄色塑料翻盖的铝盖。
Cubicin 500mg 粉末，用于注射或输液溶液
一次性使用10毫升I型透明玻璃小瓶，带有I型橡胶塞和带有蓝色塑料翻盖的铝盖。
提供包含 1瓶或5瓶的包装。并非所有包装尺寸都可以销售。
请参阅随附的CUBICIN完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/177/smpc
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CUBICIN Trockensub 350mg Durchstechflasche 1Stk
Cubicin®
MSD Merck Sharp & Dohme AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Daptomycin.
Hilfsstoffe
Natriumhydroxyd.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung (i.v.) oder Infusionslösung (i.v.).
Blassgelbes bis hellbraunes Lyophilisat.
Eine Durchstechflasche Cubicin enthält 350 mg Daptomycin.
Injektion(i.v.)oder Infusion (i.v.)
Bei Cubicin 350 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) erreicht.
Eine Durchstechflasche Cubicin enthält 500 mg Daptomycin.
Injektion (i.v.) oder Infusion (i.v.)
Bei Cubicin 500mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9mg/ml (0,9%) erreicht.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Cubicin ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit folgenden Infektionen, verursacht durch Gram-positive Bakterien, sofern die verursachenden Bakterien gegen Cubicin empfindlich sind (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Erwachsene:
Rechtsseitige infektiöse Endokarditis (RIE) verursacht durch methicillinempfindliche und methicillinresistente Keime. Die Wirksamkeit von Cubicin bei Patienten mit linksseitiger Endokarditis aufgrund von S. aureus wurde nicht nachgewiesen.
Erwachsene sowie Jugendliche und Kinder im Alter zwischen 1 und 17 Jahren:
Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen verursacht durch empfindliche Stämme von:
Staphylococcus aureus (inkl. methicillinresistente Keime), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae susp. equisimilis und Enterococcus faecalis.
Staphylococcus aureus Bakteriämie (SAB).
Daptomycin ist ausschliesslich gegen Gram-positive Bakterien aktiv (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Im Fall von Mischinfektionen, bei denen der Verdacht auf Gram-negative und/oder bestimmte Arten anaerober Bakterien besteht, sollte Cubicin gemeinsam mit (einem) geeigneten antibakteriellen Wirkstoff(en) angewendet werden.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme von Antibiotikaresistenz.
Daher wird empfohlen, dass die Indikationsstellung und der Therapiebeginn mit Daptomycin im Spital unter Anleitung eines Spezialisten erfolgen.
Es liegt keine Erfahrung vor bei Patienten mit Kunstklappenendokarditis, mit Protheseninfektionen, Infektionen des ZNS, Osteomyelitis und Verbrennungen.
Dosierung/Anwendung
Dosierung bei Erwachsenen
Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI)
Cubicin 4 mg/kg wird intravenös in 0,9%igem Natriumchlorid zur Injektion einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von 7-14 Tagen oder bis zum Abklingen der Infektion entweder als Injektion über 2 Minuten oder als Infusion über 30 Minuten verabreicht. Cubicin darf nicht öfter als einmal täglich verabreicht werden, und der Kreatin-Phosphokinase (CPK)-Spiegel ist zum Baseline-Zeitpunkt und anschliessend in regelmässigen Abständen (mindestens einmal pro Woche) zu messen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Staphylococcus aureus Bakteriämie (SAB) und Rechtsseitige infektiöse Endokarditis (RIE)
Cubicin 6 mg/kg wird intravenös in 0,9%igem Natriumchlorid zur Injektion einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von 2 bis 6 Wochen lang appliziert, entweder als Injektion über 2 Minuten oder durch Infusion über 30 Minuten. Die Therapiedauer richtet sich nach der Arbeitsdiagnose des behandelnden Arztes. Cubicin darf nicht öfter als einmal täglich dosiert werden, und der CPK-Spiegel ist zum Baseline-Zeitpunkt und anschliessend in regelmässigen Abständen (mindestens wöchentlich) zu messen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Spezielle Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Daptomycin wird vorwiegend renal eliminiert. Deshalb sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) <30 ml/min, einschliesslich von Patienten unter Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD), eine Dosisintervallanpassung vorgenommen werden. Bei einer Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min ist keine Dosisintervallanpassung erforderlich.
Angesichts der begrenzten klinischen Erfahrung sollten das Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nierenfunktion bei allen Patienten mit einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) jedoch engmaschig beobachtet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die empfohlene Dosierung für Patienten mit CrCl <30 ml/min, beträgt 4 mg/kg (cSSTI) oder 6 mg/kg (Blutinfektionen mit S. aureus) einmal alle 48 Stunden. Bei Hämodialysepatienten kann die Dosisgabe alternativ dreimal wöchentlich erfolgen.
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind sowohl die Nierenfunktion als auch der CPK-Spiegel häufiger als nur einmal wöchentlich zu kontrollieren.
Cubicin sollte möglichst immer an Dialysetagen nach Abschluss der Dialyse angewendet werden (s. «Pharmakokinetik»).
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der unten dargestellten Anleitung für die Anpassung des Dosisintervalls wurden nicht klinisch eva luiert und basieren auf Daten aus pharmakokinetischer Modellbildung. Cubicin sollte bei solchen Patienten nur angewendet werden, wenn der zu erwartende klinische Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
Daptomycin wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die Anwendung wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen.
Leberinsuffizienz
Eine Dosisanpassung bei der Anwendung von Cubicin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Klasse B nach Child-Pugh) ist nicht angezeigt. Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wurde nicht untersucht. Entsprechend sollte die Anwendung von Cubicin bei solchen Patienten vorsichtig erfolgen.
Kinder und Jugendliche (im Alter zwischen 1 und 17 Jahren)
Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI)
Die folgenden Dosierungsempfehlungen basieren auf Untersuchungen der Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen und sind so gewählt, dass ähnliche Expositionen (AUC) erreicht werden wie bei Erwachsenen bei der für diese Indikation empfohlenen Dosierung (4 mg/kg/d).
Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen mit RIE verursacht durch S. aureus liegen nicht vor.
Cubicin wird einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen intravenös in 0.9%igem Natriumchlorid zur Injektion verabreicht. Die Infusionsdauer beträgt 30 bis 60 Minuten. Cubicin sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht als 2-minütige Injektion verabreicht werden. Cubicin darf nur einmal täglich verabreicht werden und Kreatinphosphokinase (CPK)-Werte sind zum Baseline-Zeitpunkt und danach in regelmässigen Abständen (mindestens einmal pro Woche) zu messen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Präklinische Daten
Wirkungen auf die Skelettmuskulatur standen bei Ratten und Hunden primär mit dem Zeitraum zwischen den Anwendungen und sekundär mit der AUC in Zusammenhang und gingen in der Regel mit Erhöhungen der CPK-Werte einher. Die mikroskopischen Veränderungen waren in der Skelettmuskulatur nur sehr gering ausgeprägt (annähernd 0.05% der Muskelfasern waren betroffen). Fibrose oder Rhabdomyolyse war nicht zu beobachten. In Abhängigkeit von der Studiendauer erwiesen sich sämtliche muskelspezifischen Wirkungen einschliesslich mikroskopischer Veränderungen innerhalb von 1-3 Monaten nach Beendigung der Anwendung als vollständig reversibel (CPK stellte sich innerhalb weniger Tage wieder auf den Baselinewert ein). Funktionelle oder pathologische Veränderungen der glatten Muskulatur oder der Herzmuskulatur waren nicht erkennbar.
Die Sicherheitsspanne für Skelettmuskeleffekte bei einer Dosierung von 6 mg/kg täglich wurde von den Werten der No Observed Adverse Effect (NOAEL)-Dosis nach i.v.-Gabe unter Verwendung eines standardisierten AUC-Vergleichs abgeleitet. In den 1-Monatsversuchen lagen die Sicherheitsspannen für Wirkungen auf die Muskeln bei Ratten und Hunden bei Werten, die dem 0.6- bis 1.5-Fachen der mittleren AUC (Tag 7) von gesunden Probanden nach 2-minütiger intravenöser Injektion und dem 0.8- bis 2.3-Fachen der mittleren AUC (Tag 7) von Patienten mit normaler Nierenfunktion nach 30-minütiger kontinuierlicher Infusion mit jeweils einer Dosis von 6 mg/kg entsprachen. In den 3- bis 6-Monatsversuchen ergaben sich bei den AUC-Vergleichen zwischen Tier und Mensch keine Sicherheitsspanne. Dabei sollte darauf hingewiesen werden, dass es sich hierbei um eine konservative Schätzung handelt, bei der die Zeit zwischen den Dosierungen nicht berücksichtigt wird, die eine Patch-Reparatur der Myozytenplasmamembran erlaubt. Weiterhin zeigen simulierte Plasmakonzentrationsprofile für infizierte Patienten unter einer Dosierung von 6 mg/kg alle 24 Stunden, dass sich Daptomycin rasch verteilt. Dadurch sinken die Plasmakonzentrationen innerhalb von etwa 8 Stunden auf weniger als 20 µg/ml. Danach bleiben die Plasmakonzentrationen bis zur nächsten Dosierung auf diesem niedrigen Wert. Die verlängerte Zeit mit niedrigen Plasmakonzentrationen könnte die geringe Skelettmyopathie-Inzidenz erklären, die in der Klinik angesichts der Sicherheitsspannen, die ausschliesslich auf der AUC basierten, beobachtet wurde.
In erwachsenen Ratten und Hunden wurden bei höheren Daptomycin-Dosen, als der mit Skelettmyopathie-assozierten Dosis, Läsionen der peripheren Nerven beobachtet.
Diese Wirkungen waren in erster Linie auf die Plasma-Cmax zurückzuführen. Die Veränderungen hinsichtlich peripherer Nerven waren durch minimale bis leichte axonale Degeneration gekennzeichnet und häufig mit funktionellen Veränderungen verknüpft. Die mikroskopischen und funktionellen Wirkungen bildeten sich im 6-Monatsversuch innerhalb von 3 Monaten nach der Behandlung nicht vollständig zurück. In einer separaten 2-Wochen-Studie waren 6 Monate nach der Behandlung keine funktionellen und nur minimale mikroskopische Veränderungen evident. Die Sicherheitsspannen für Wirkungen auf periphere Nerven lagen bei Ratten bzw. Hunden 9.3 bzw. 6.9-fach höher, wenn man die Cmax-Werte beim No Observed Effect Level (NOEL) mit der Cmax (Tag 7), die nach 2-minütiger intravenöser Injektion von 6 mg/kg einmal täglich bei gesunden Probanden erreicht wurde, verglich und 8- bzw. 2-fach höher, wenn man die Cmax-Werte beim No Observed Effect Level (NOEL) mit der Cmax, die bei einer klinischen Dosierung von 6 mg/kg alle 24 Stunden erreicht wurde, verglich.
Wie bei den erwachsenen Hunden, waren in juvenilen Hunden (7 Wochen) die Skelettmuskulatur und die Nerven von Daptomycin-verursachten Läsionen betroffen. Nach einer 28-tägigen Daptomycin-Behandlung, wurden in juvenilen Hunden Läsionen der Nerven bereits bei kleineren Daptomycin-Blutkonzentrationen als bei erwachsenen Hunden beobachtet. Im Gegensatz zu erwachsenen Hunden, zeigten juvenile Hunde nach der Behandlung Hinweise auf Läsionen sowohl der Spinalnerven wie auch der peripheren Nerven. Nach einer 28-tägigen Erholungsphase zeigte die mikroskopische Untersuchung die vollständige Erholung der Skelettmuskulatur und des Ellennervs und die teilweise Erholung des Ischiasnervs und der Spinalnerven. In juvenilen Hunden wurden nach einer 14-tägigen Behandlungsphase keine Läsionen der Nerven beobachtet.
Die Auswirkungen von Daptomycin wurden bei juvenilen Hunden untersucht, denen zwischen den postnatalen Tagen (PNT) 4 und 31 insgesamt 28 Tage lang einmal täglich nominale Dosierungen von 10 [No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)], 25, 50 und 50/75 mg/kg/Tag i.v. verabreicht wurden. Bei Dosen von 50 und 75 mg/kg/Tag und assoziierten Cmax- und AUCinf-Werten von ≥321 µg/ml bzw. ≥1470 µg•h/ml waren deutliche klinische Anzeichen in Form von Zuckungen, Muskelsteifheit in den Gliedmassen und eine beeinträchtige Nutzung der Gliedmassen zu beobachten. Bei Dosen von ≥50 mg/kg/Tag erforderte die sich hieraus resultierende Körpergewichtsabnahme und Verschlechterung der allgemeinen körperlichen Verfassung einen frühzeitigen Abbruch am PNT19. Bei Dosen von 25 mg/kg/Tag und assoziierten Cmax- und AUCinf-Werten von 147 µg/ml bzw. 717 µg•h/ml waren leichte klinische Anzeichen in Form von Zuckungen und in einem Fall das Auftreten von Muskelsteifheit zu beobachten, ohne dass es zu Auswirkungen auf das Körpergewicht kam, und diese verschwanden in einem Erholungszeitraum von 28 Tagen wieder. Diese Daten deuten auf einen engen Spielraum zwischen Dosen hin, die entweder zu leichten oder deutlichen unerwünschten klinischen Anzeichen führen. Eine histopathologische Untersuchung zeigte bei keinen Dosen mit Daptomycin in Zusammenhang stehende Veränderungen sowohl im Gewebe des peripheren und Zentralnervensystems als auch bei untersuchten Skelettmuskeln und Geweben. Bei Hunden, die Daptomycin in Dosen von 10 mg/kg/Tag, der NOAEL, erhielten, wurden keine unerwünschten klinischen Anzeichen einer Toxizität in diesen Zielorganen beobachtet, wobei die assoziierten Cmax- und AUCinf-Werte bei 62 µg/ml bzw. 247 µg•h/ml lagen.
Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und zur Teratogenität bei Ratten und Kaninchen in Dosen bis zu 75 mg/kg (2- bzw. 4-mal der humanen Dosis von 6 mg/kg auf der Basis der Körperoberfläche) zeigten keine Wirkung auf die Fruchtbarkeit oder die Reproduktionsleistung sowie keine Hinweise auf eine Schädigung des Foeten. Allerdings kann Daptomycin bei trächtigen Ratten die Plazenta passieren (s. «Pharmakokinetik»).
Die Ausscheidung von Daptomycin in die Milch laktierender Tiere wurde nicht untersucht.
Langzeitstudien zur Karzinogenität in Nagern wurden nicht durchgeführt. In einer Reihe von In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zur Gentoxizität hat sich Daptomycin weder als mutagen noch als klastogen erwiesen.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Cubicin ist mit glucosehaltigen Lösungen weder physikalisch noch chemisch kompatibel.
Andere als die unten unter «Kompatible intravenöse Lösungen und andere Arzneimittel» aufgelisteten neun Arzneimittel sollten nicht Cubicin-Durchstechflaschen zum einmaligen Gebrauch oder Infusionsbeuteln zugegeben werden oder gleichzeitig mit Cubicin durch die selbe i.v.-Infusionsleitung infundiert werden, da nur begrenzte Daten zur Kompatibilität verfügbar sind. Falls die gleiche i.v.-Leitung für eine sequentielle Infusion von verschiedenen Arzneimitteln eingesetzt wird, ist die Leitung vor und nach der Infusion mit Cubicin mit einer kompatiblen intravenösen Lösung durchzuspülen.
Kompatible intravenöse Lösungen und andere Arzneimittel
Cubicin ist kompatibel mit 0.9%igem Natriumchlorid zur Injektion und Ringerlaktat Lösung.
Bei den folgenden Substanzen wurde gezeigt, dass sie kompatibel sind, wenn sie zusammen mit Cubicin aus verschiedenen Infusionsbeuteln durch die gleiche i.v.-Leitung verabreicht werden: Aztreonam, Ceftazidim, Ceftriaxon, Gentamicin, Fluconazol, Levofloxacin, Dopamin, Heparin und Lidocain.
Das Arzneimittel darf, ausser mit den unten unter Abschnitt «Handhabung und Entsorgung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Injektion (i.v.)
Nach der Rekonstitution: Für rekonstituierte Lösungen in der Durchstechflasche wurde eine chemische und physikalische Anwendungsstabilität über eine Dauer von 12 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) bzw. bis zu 48 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2-8°C) nachgewiesen. Die Aufbewahrungsdauer der rekonstituierten Lösung in der Durchstechflasche darf 12 Stunden bei 25°C bzw. 48 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten.
Infusion (i.v.)
Nach der Rekonstitution: Für rekonstituierte Lösungen in der Durchstechflasche wurde eine chemische und physikalische Anwendungsstabilität über eine Dauer von 12 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) bzw. bis zu 48 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2-8°C) nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität von verdünnten Lösungen in Infusionsbeuteln wurde für eine Dauer von 12 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) bzw. 24 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank (2-8°C) belegt. Die kombinierte Aufbewahrungsdauer (rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche und verdünnte Lösung im Infusionsbeutel; s. «Handhabung und Entsorgung») darf 12 Stunden bei 25°C bzw. 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten.
Jedoch aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Geschieht dies nicht, liegt die Aufbewahrungsdauer der gebrauchsfertigen Lösung in der Verantwortung des Anwenders und sollte normalerweise 24 Stunden bei 2-8°C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Nicht einfrieren.
Lagerungsbedingungen des rekonstituierten verdünnten Arzneimittels s. «Haltbarkeit».
Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Verabreichung von Cubicin als intravenöse Injektion über 2 Minuten (nur für Erwachsene geeignet)
Cubicin sollte nur mit 0.9%-iger Natriumchlorid-Injektionslösung rekonstituiert werden.
Bei Cubicin 350mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 7ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.
Bei Cubicin 500mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 10ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.
Lyophilisiertes Cubicin sollte mittels aseptischer Technik rekonstituiert werden.
Hinweis: Zur Minimierung der Schaumbildung starkes Bewegen oder Schütteln der Durchstechflasche während oder nach der Rekonstitution VERMEIDEN.
Die Polypropylenkappe von der Durchstechflasche mit Cubicin entfernen, damit der mittlere Teil des Kautschukstopfens sichtbar wird.
Die Oberseite des Kautschukstopfens mit einem Alkoholtupfer oder einer anderen antiseptischen Lösung abwischen und trocknen lassen. Nach dem Säubern den Kautschukstopfen nicht mehr berühren oder mit anderen Oberflächen in Kontakt kommen lassen.
Das korrekte Volumen einer 0.9%igen Natriumchlorid-Injektionslösung (7ml bei einer Durchstechflasche mit 350 mg bzw. 10ml für eine Durchstechflasche mit 500 mg) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder geringerer Durchmesser) langsam durch die Mitte des Kautschukstopfens in die Durchstechflasche mit Cubicin injizieren, dabei die Lösung an der Innenseite der Durchstechflaschenwand herunterlaufen lassen.
Durch vorsichtiges Drehen der Durchstechflasche sicherstellen, dass das Cubicin-Pulver vollständig benässt wird.
Das benässte Produkt 10 Minuten ungestört stehen lassen.
Den Inhalt der Durchstechflasche einige Minuten lang je nach Bedarf vorsichtig drehen oder schwenken, um eine vollständig rekonstituierte Lösung zu erhalten.
Die rekonstituierte Lösung (50 mg Daptomycin/ml) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder geringerer Durchmesser) langsam aus der Durchstechflasche entnehmen.
Parenteral zu applizierende Arzneimittel vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Feststoffe unterziehen.
Die Farbe von rekonstituierten Cubicin-Lösungen kann von blassgelb bis hellbraun reichen.
Cubicin verabreicht als 30- oder 60-Minuten dauernde Infusion
Bei Cubicin 350 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.
Bei Cubicin 500 mg wird eine Konzentration von 50 mg/ml durch Rekonstitution mit 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) erreicht.
Lyophilisiertes Cubicin sollte mittels aseptischer Technik rekonstituiert werden.
Hinweis: Zur Minimierung der Schaumbildung starkes Bewegen oder Schütteln der Durchstechflasche während oder nach der Rekonstitution VERMEIDEN.
Die Polypropylenkappe von der Durchstechflasche mit Cubicin entfernen, damit der mittlere Teil des Kautschukstopfens sichtbar wird.
Die Oberseite des Kautschukstopfens mit einem Alkoholtupfer oder einer anderen antiseptischen Lösung abwischen und trocknen lassen. Nach dem Säubern den Kautschukstopfen nicht mehr berühren oder mit anderen Oberflächen in Kontakt kommen lassen.
Das korrekte Volumen einer 0.9%igen Natriumchlorid-Injektionslösung (7 ml bei einer Durchstechflasche mit 350 mg bzw. 10 ml für eine Durchstechflasche mit 500 mg) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder geringerer Durchmesser) langsam durch die Mitte des Kautschukstopfens in die Durchstechflasche mit Cubicin injizieren, dabei die Lösung an der Innenseite der Durchstechflaschenwand herunterlaufen lassen.
Durch vorsichtiges Drehen der Durchstechflasche sicherstellen, dass das Cubicin-Pulver vollständig benässt wird.
Das benässte Produkt 10 Minuten ungestört stehen lassen.
Den Inhalt der Durchstechflasche einige Minuten lang je nach Bedarf vorsichtig drehen oder schwenken, um eine vollständig rekonstituierte Lösung zu erhalten.
Die rekonstituierte Lösung (50 mg Daptomycin/ml) mittels einer sterilen Kanüle (21 Gauge oder geringerer Durchmesser) langsam aus der Durchstechflasche entnehmen.
Das rekonstituierte Cubicin wird unter aseptischen Kautelen mit 0.9%igem Natriumchlorid zur Injektion weiter verdünnt (übliches Volumen: 50 ml für erwachsene und pädiatrische Patienten älter als 7 Jahre; übliches Volumen: 25 ml für pädiatrische Patienten zwischen 1 und jünger als 7 Jahren).
Parenteral zu applizierende Arzneimittel vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Feststoffe unterziehen.
Die Farbe von rekonstituierten Cubicin-Lösungen kann von blassgelb bis hellbraun reichen.
Durchstechflaschen mit Cubicin sind für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
Nicht verbrauchte Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Zulassungsnummer
57870 (Swissmedic)
Zulassungsinhaberin
MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern