部份中文亚胺培南/西司他丁钠处方资料（仅供参考）
英文名：Cilastatin sodium/Imipenem
商品名：Tienam Trockensubstanz
中文名：亚胺培南/西司他丁钠静脉注射
生产商：默沙东制药
药品简介
亚胺培南（Imipenem）是一种超广谱的碳青霉烯类β-内酰胺抗生素，有效作用于产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌，以及许多需氧和厌氧的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。亚胺培南还能作用于对许多*线β-内酰胺抗生素和某些头孢菌素有耐性的一群病原微生物，也能作用于伯克氏菌属。与其他β-内酰胺抗生素类似，亚胺培南通过抑制青霉素结合蛋白（PBP）来干扰细菌细胞壁合成。
治疗类别名称
碳青霉烯类抗生素配方
药理类别：亚胺培南和酶抑制剂
孕妇用药分级
C级：
在对照的动物研究试验中显示该药学物对胚胎有不良反应（致畸胎性或杀胚胎性或其他），但未进行人体怀孕妇女研究;或者尚无对照的人体怀孕妇女或动物研究试验。只有在可能的利益大于潜在的危险，才可使用此药物。
结构式
亚胺培南：（5R，6S）-3- [2-（氨基亚甲基氨基）乙基硫烷基] -6-（1-羟基乙基）-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸
西司他丁：（Z）-7-[（2S）-2-氨基-3-羟基-3-氧代丙基]硫烷基-2 - {[（1S）-2,2-二甲基环丙烷羰基]氨基}庚-2-烯酸
UpToDate UpToDate连结
药理作用
泰能为强效之细菌细胞壁合成抑制剂，可有效地杀死（杀菌）大多数之病源菌 - 格兰氏阳性菌，格兰氏阴性菌，嗜氧菌及厌氧菌。
适应症
对亚胺培南具有感受性革兰氏阴性菌，阳性菌感染症。
用法用量
Tienam之建议剂量系以所需之亚胺培南量表示，其中含有等量之西司他丁。
Tienam之每日总剂量及给药途径，需视其感染之种类及严重程度而定;其给药间隔则视其病原菌感受性，肾功能及体重而定常用剂量：
1.轻度感染：每8小时一次，每次250mg。
2.中度感染：每8小时一次，每次500mg。
3.严重度感染：每8小时一次，每次500~1000mg。
副作用
偶有恶心，胃部不适，食欲不振，口渴，胸闷症状，或BUN（血中尿蛋白）或S-GOT，S-GPT，ALP，上升的可能。
互相作用
环孢素
可以增加CNS副作用（例如，肌阵挛，癫痫发作）。
更昔洛韦
可能发生全身性癫痫发作;避免使用。
丙磺舒
亚胺培南水平和半衰期的增加最小;不要同时给予丙磺舒。
配伍禁忌
不要将亚胺培南 - 西司他丁与其他抗生素进行物理混合。
禁忌
泰能禁用于对该品任何成份过敏的病人。
给药方法
10.5.1.Imipenem+西司他丁（如Tienam）:
1.经细菌培养证实有意义之致病菌和对其他抗微生物制剂均具抗药性，而对碳青霉烯具有感受性（敏感性）。
2.经细菌培养，发现有意义之致病菌对碳青霉烯及其他抗微生物制剂具有感受性，但病患对其他抗微生物制剂过敏无其他药物可供选用时。
3.临床上为严重之细菌感染，且经其他广效性的非第一线抗微生物制剂治疗仍无法控制病情
者。
4.经感染症专科医师会诊，确认有感染症需使用者（申报费用时需检附会诊纪录及相关之病历资料）。
注意事项
1.对β-Lactam（如青霉素，头孢菌素或碳青霉烯类）有过敏病史的患者，应小心使用。
2.患有中枢神经系统感染之孩童使用本药后会有发生癫痫的危险，因此这类病患禁止使用本制剂。
3.Tienam不可以含乳酸盐（乳酸）之稀释液来调配。
4.配制后之溶液可置于室温4小时，在冰箱中可保存24小时。
5.Tienam不可与其他种抗生素混合。
6.小儿及肾功能不健全的患者其剂量，请参阅药品内页说明书。
药品保存方式
药品应置于摄氏15~25度干燥处所;如发生变质或过期，不可再使用。
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Tienam Trockensubstanz 500mg i.v.Ampullen 10Stück
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Imipenemum anhydricum ut Imipenemum monohydricum, Cilastatinum ut Cilastatinum natricum.
Hilfsstoffe
Natrii hydrogenocarbonas.
Eine Durchstechflasche Tienam enthält 37,6mg Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Praeparatio sicca: Imipenemum anhydricum 500 mg ut Imipenemum monohydricum, Cilastatinum 500 mg ut Cilastatinum natricum pro vitro.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Tienam ist geeignet für die Behandlung von schweren polymikrobiellen und gemischt aeroben/anaeroben Infektionen sowie für die Initialtherapie vor der Identifizierung der verursachenden Keime.
Tienam ist für die Behandlung der folgenden Infektionen indiziert, vorausgesetzt, dass die Mikroorganismen empfindlich sind:
Intraabdominelle Infektionen,
Infektionen des unteren Respirationstrakts,
gynäkologische Infektionen,
Septikämie,
Infektionen des Urogenitaltrakts,
Knochen- und Gelenkinfektionen,
Infektionen der Haut und Weichteile,
Endokarditis.
Tienam ist indiziert für die Behandlung von Mischinfektionen, die durch empfindliche Stämme aerober und anaerober Bakterien hervorgerufen werden.
Tienam ist für die Behandlung von Meningitis nicht angezeigt.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.
Dosierung/Anwendung
Die Dosierungsempfehlungen für Tienam geben die zu verabreichende Menge von Imipenem an. Cilastatin liegt in gleich grosser Menge vor. Die Tagesdosis von Tienam sollte nach Art der Infektion bestimmt und gleichmässig verteilt werden, wobei die Empfindlichkeit der (des) Erreger(s) und die Nierenfunktion des Patienten zu berücksichtigen sind.
Übliche Dosierung
Dosierung bei Erwachsenen
Die Dosierung von Tienam bei erwachsenen Patienten sollte auf der Grundlage der vermuteten oder bestätigten Erregerempfindlichkeit erfolgen, wie in Tabelle 1 unten dargestellt. Die Dosierungsempfehlungen für Tienam stellen die zu verabreichende Menge Imipenem dar. Eine äquivalente Menge an Cilastatin ist ebenfalls in der Lösung enthalten.
Es wird empfohlen, dass Infektionen, die vermutlich oder nachweislich auf weniger empfindliche Erreger zurückzuführen sind (wie z.B. Pseudomonas aeruginosa), und sehr schwere Infektionen (z.B. bei Patienten mit Neutropenie und Fieber) mit 1000 mg verabreicht alle 6 Stunden behandelt werden sollten.
Diese Dosen sollten für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥90 ml/min verwendet werden. Eine Reduktion der Dosis muss für Patienten mit Kreatinin-Clearance <90 ml/min wie in Tabelle 2 dargestellt vorgenommen werden (siehe «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).
Es wird empfohlen, dass die maximale tägliche Gesamtdosis 4 g/Tag nicht überschreitet.
Verabreichen Sie 500 mg durch intravenöse Infusion über 20 bis 30 Minuten.
Verabreichen Sie 1000 mg durch intravenöse Infusion über 40 bis 60 Minuten.
Bei Patienten, bei denen während der Infusion Übelkeit auftritt, kann die Infusionsrate verlangsamt werden.
Tabelle 1: Dosierung von Tienam bei erwachsenen Patienten mit Kreatinin-Clearance ≥90 ml/min
* Empfindlich, erhöhte Exposition: Ein Mikroorganismus wird als «empfindlich, erhöhte Exposition» eingestuft, wenn eine hohe Wahrscheinlichkeit eines Therapieerfolgs besteht, da die Exposition gegenüber dem Wirkstoff durch Anpassen des Dosierungsschemas oder durch seine Konzentration an der Infektionsstelle erhöht wird.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <90 ml/min benötigen eine Dosisreduktion von Tienam wie in Tabelle 2 angegeben. Das Serumkreatinin sollte einen Gleichgewichtszustand der Nierenfunktion repräsentieren.
Bestimmung der reduzierten Dosis für Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung:
1. Die tägliche Gesamtdosis, die normalerweise für Patienten mit normaler Nierenfunktion gilt, sollte ausgewählt werden.
2. Aus Tabelle 2 wird die geeignete verringerte Dosis entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten ausgewählt.
Tabelle 2: Dosierung von Tienam für erwachsene Patienten in verschiedenen Nierenfunktionsgruppen basierend auf der geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl#)
 CrCl berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung
* Dosierung von Tienam: Wenn die Infektion vermutlich oder nachweislich auf eine empfindliche Bakterienspezies zurückzuführen ist.
†Dosierung von Tienam: Wenn die Infektion vermutlich oder nachweislich auf eine Bakterienspezies, die als «empfindlich, erhöhte Exposition» identifiziert wurde, zurückzuführen ist.
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 bis ≥15 ml/min kann ein erhöhtes Krampfanfallrisiko bestehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <15 ml/min sollten Tienam nur dann erhalten, wenn innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse durchgeführt wird.
Es gibt unzureichende Informationen, um die Anwendung von Tienam bei Patienten mit Peritonealdialyse zu empfehlen.
Dosierung bei Hämodialysepatienten:
Bei der Behandlung von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <15 ml/min, die sich einer Hämodialyse unterziehen, sind die Dosierungsempfehlungen für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <30 bis ≥15 ml/min in Tabelle 2 oben zu verwenden (siehe «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).
Sowohl Imipenem als auch Cilastatin werden durch Hämodialyse aus dem Kreislauf eliminiert. Tienam sollte dem Patienten nach einer Hämodialyse verabreicht werden, und dann in Intervallen von 12 Stunden gerechnet ab Ende der Hämodialyse. Dialysepatienten, insbesondere Patienten mit ZNS-Erkrankungen in der Anamnese, sollten aufmerksam überwacht werden; bei Patienten, die in der laufenden Dialysebehandlung sind, sollte Tienam nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen gegenüber dem potentiellen Anfallsrisiko überwiegt.
Kinder und Jugendliche
Dosierung bei pädiatrischen Patienten (3 Monate oder älter)
Für Kinder und Kleinkinder wird das folgende Dosierungsschema empfohlen:
Kinder mit mehr als 40 kg Körpergewicht sollten Erwachsenendosen erhalten. Basierend auf Studien an Erwachsenen sollte die maximale tägliche Gesamtdosis bei pädiatrischen Patienten 4 g/Tag nicht überschreiten (siehe «Dosierung bei Erwachsenen»).
Kinder und Kleinkinder mit weniger als 40 kg Körpergewicht sollten Einzeldosen von 15 mg/kg in Intervallen von 6 Stunden erhalten. Die totale Tagesdosis darf 2 g nicht überschreiten.
Tienam wird bei pädiatrischen Patienten mit ZNS-Infektionen wegen des Anfallsrisikos nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es liegen noch nicht genügend klinische Daten vor, um eine Dosierung für Kinder unter 3 Monaten oder für Kinder mit herabgesetzter Nierenfunktion (Serumkreatinin mehr als 177 µmol/l) empfehlen zu können.
Kontraindikationen
Tienam ist bei Patienten kontraindiziert, bei denen gegen einen der Bestandteile des Arzneimittels eine Überempfindlichkeitsreaktion auftrat.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Anwendung bei Kindern
Es liegen noch nicht genügend klinische Daten vor, um eine Anwendung von Tienam bei Kindern unter 3 Monaten oder bei Kindern mit herabgesetzter Nierenfunktion (Serumkreatinin >177 µmol/l) empfehlen zu können.
Tienam wird bei pädiatrischen Patienten mit ZNS-Infektionen wegen des Anfallsrisikos nicht empfohlen.
Zentralnervensystem
Wie mit anderen Betalaktam-Antibiotika wurde über myoklonische Aktivität, Verwirrtheit oder Anfälle berichtet, die gewöhnlich bei Patienten mit vorbestehenden zentralnervösen Störungen (z.B. Gehirnverletzungen oder Anfälle in der Anamnese) und mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei welchen eine Akkumulation auftreten könnte, beobachtet wurden. Besonders bei diesen Patienten wird ein Festhalten am vorgeschlagenen Dosierungsschema deshalb nachdrücklich empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit bekanntem Anfallsleiden sollte die Behandlung mit Antikonvulsiva weitergeführt werden.
Wenn fokales Zittern, Myoklonus oder Krampfanfälle auftreten, sollten die Patienten auf eine Therapie mit Antikonvulsiva gesetzt werden. Wenn die ZNS-Symptome andauern, sollte die Dosierung von Tienam reduziert oder abgesetzt werden.
Patienten mit einer Kreatininclearance von weniger als 5 ml/min/1,73 m² sollten nicht mit Tienam behandelt werden, sofern nicht innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse eingeleitet wird. Tienam wird nur dann empfohlen, wenn der Vorteil gegenüber einem erhöhten Anfallsrisiko überwiegt.
Klinik und Labor geben Hinweise auf eine mögliche partielle Kreuzallergie zwischen Tienam und anderen Betalaktam-Antibiotika, Penicillinen und Cephalosporinen.
Ernsthafte Reaktionen (einschliesslich Anaphylaxie) sind von den meisten Betalaktam-Antibiotika berichtet worden.
Vor Anwendung von Tienam sollte abgeklärt werden, ob früher Überempfindlichkeitsreaktionen auf Betalaktam-Antibiotika aufgetreten sind. Falls allergische Reaktionen unter Tienam auftreten, sollte das Arzneimittel abgesetzt und entsprechende Massnahmen ergriffen werden.
Wie bei anderen Antibiotika sollten während einer Langzeitanwendung Nieren- und Leberfunktionen sowie das hämatologische System regelmässig geprüft werden.
Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Betalaktam-Antibiotika, einschliesslich Imipenem, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Tienam unverzüglich abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.
Fallberichte in der Literatur haben gezeigt, dass die Co-Administration von Carbapenemen einschliesslich Imipenem bei Patienten, welche Valproinsäure oder Divalproex Natrium erhalten, eine Reduktion der Valproinsäurekonzentrationen zur Folge hat. Als Resultat dieser Interaktion können die Valproinsäurekonzentrationen unter den therapeutischen Bereich fallen und damit das Risiko von «Breakthrough Seizures» erhöhen. Eine Erhöhung der Dosierung von Valproinsäure oder Divalproex Natrium ist möglicherweise nicht ausreichend, um dieser Interaktion erfolgreich entgegenzuwirken. Die gemeinsame Anwendung von Imipenem und Valproinsäure/Divalproex Natrium wird im Allgemeinen nicht empfohlen. Es sollten andere Antibiotika anstelle von Carbapeneme zur Behandlung von Infektionen bei Patienten, deren Krampfanfälle unter Valproinsäure oder Divalproex Natrium gut kontrolliert sind, in Betracht gezogen werden. Wenn die Anwendung von Tienam notwendig ist, sollte eine zusätzliche antikonvulsive Therapie in Betracht gezogen werden (siehe «Interaktionen»).
Die pseudomembranöse Kolitis wurde mit praktisch allen Antibiotika beobachtet. Diese Kolitis kann leicht bis lebensbedrohlich verlaufen. Bei Personen mit gastrointestinalen Erkrankungen, besonders Kolitis in der Anamnese, sollten Antibiotika deshalb mit Vorsicht verordnet werden. Es ist wichtig, dass an die Diagnose der pseudomembranösen Kolitis gedacht wird, wenn bei einem Patienten unter Antibiotika Durchfall auftritt. Untersuchungen weisen darauf hin, dass ein von Clostridium difficile gebildetes Toxin eine der primären Ursachen der Kolitis bei Antibiotikabehandlung ist, aber andere Ursachen sollten ebenfalls in Betracht gezogen werden. Peristaltikhemmende Präparate sind in diesem Fall kontraindiziert.
Wie bei allen Antibiotika kann es während einer Langzeitbehandlung zum Überwuchern nicht-empfindlicher Keime und Pilze kommen. Beim Auftreten solcher Superinfektionen muss sofort eine adäquate Therapie eingeleitet werden.
Dieses Arzneimittel enthält 37,6 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 2% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Interaktionen
Probenecid
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tienam und Probenecid ergaben sich für Imipenem minimale Erhöhungen der Plasmaspiegel und der Plasmahalbwertszeit. Die im Urin wiedergefundene Aktivität von intaktem Imipenem sank auf ungefähr 60%, wenn Tienam zusammen mit Probenecid verabreicht wurde.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tienam und Probenecid verdoppelten sich der Plasmaspiegel und die Halbwertszeit von Cilastatin, jedoch ohne Auswirkungen auf die Wiedergewinnung von Cilastatin im Urin.
Ganciclovir
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tienam und Ganciclovir sind bei einigen Patienten Krampfanfälle aufgetreten. Tienam sollte nur dann gleichzeitig mit Ganciclovir verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das Risiko übersteigt.
Fallberichte in der Literatur haben gezeigt, dass die Co-Administration von Carbapenemen einschliesslich Imipenem bei Patienten, welche Valproinsäure oder Divalproex Natrium erhalten, eine Reduktion der Valproinsäurekonzentrationen zur Folge hat. Als Resultat dieser Interaktion können die Valproinsäurekonzentrationen unter den therapeutischen Bereich fallen und damit das Risiko von «Breakthrough Seizures» erhöhen. Obwohl der Mechanismus dieser Interaktion nicht bekannt ist, lassen Daten von in vitro Studien und Studien an Tieren vermuten, dass Carbapeneme die Hydrolyse des Glukuronid Metaboliten der Valproinsäure (VPA-g) zurück zur Valproinsäure hemmen könnten und dadurch die Serumkonzentrationen der Valproinsäure erniedrigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Die Anwendung von Tienam bei schwangeren Frauen ist nicht untersucht worden, deshalb sollte Tienam während der Schwangerschaft nur bei zwingender Notwendigkeit und fehlenden Alternativen eingesetzt werden.
Sowohl Imipenem als auch Cilastatin passieren die Placenta und verteilen sich im Nabelschnurblut und in der Amnionflüssigkeit.
Stillzeit
Imipenem wird in die Muttermilch ausgeschieden. Ob Cilastatin in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt. Wenn die Verwendung von Tienam unumgänglich erscheint, sollte die Patientin abstillen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Einige unerwünschte Wirkungen, die mit diesem Produkt assoziiert werden, können bei einigen Patienten die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Unerwünschte Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen erfordern selten das Absetzen der Therapie; sie sind im Allgemeinen leichter und vorübergehender Natur. Schwere unerwünschte Wirkungen sind selten. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen nach intravenöser Injektion waren Lokalreaktionen.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet oder stammen aus Postmarketing Berichten:
Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und Einzelfälle.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Selten: Candidiasis.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: anaphylaktische Reaktionen.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: psychische Störungen einschliesslich Halluzinationen und Verwirrtheitszustände.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: myoklonische Aktivität, Krampfanfälle (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Selten: Geschmacksstörungen, Parästhesie, Encephalopathie.
Unbekannt: Agitiertheit, Dyskinesie.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Selten: Hörverlust.
Gefässerkrankungen
Häufig: Phlebitis oder Thrombophlebitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Nausea, Erbrechen, Diarrhoe.
Selten: pseudomembranöse Kolitis, hämorrhagische Kolitis, Gastroenteritis, Bauchschmerzen, Glossitis, Kehlkopfschmerzen, erhöhte Speichelbildung, Verfärbung der Zähne und/oder Zunge.
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten: Hepatitis, Leberversagen.
Sehr selten: fulminante Hepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag.
Gelegentlich: Erythem, Pruritus, Urtikaria.
Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, exfoliative Dermatitis (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Gesichtsödem.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Oligurie/Anurie, Polyurie, akutes Nierenversagen, rötliche Verfärbung des Urins (die harmlos ist und nicht mit einer Hämaturie verwechselt werden sollte).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: lokale Schmerzen und Indurationen, Fieber, einschliesslich medikamenteninduzierter Status febrilis.
Untersuchungen
Häufig: Eosinophilie, Erhöhung der Serumtransaminasen, Erhöhung der alkalischen Phosphatase.
Gelegentlich: Thrombozytose, positiver direkter Coombs-Test, Erhöhung Blut-Harnstoff-Stickstoff, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Verminderung von Hämoglobin, Pancytopenie, verlängerte Prothrombinzeit, Erhöhung von Serum-Bilirubin, Erhöhung Serum-Kreatinin.
Selten: Agranulozytose.
Granulozytopenische Patienten
Medikamentenbedingte Nausea und/oder Erbrechen scheinen bei granulozytopenischen Patienten unter Behandlung mit Tienam häufiger aufzutreten als bei Patienten ohne Granulozytopenie.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdoierung
Es sind keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosierung mit Tienam bekannt. Imipenem/Cilastatin-Natrium ist hämodialysierbar, der Nutzen einer Hämodialyse im Rahmen der Behandlung einer Überdosierung mit Tienam ist allerdings unbekannt.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
J01DH51
Wirkungsmechanismus
Tienam (Imipenem/Cilastatin-Natrium) ist ein Betalaktam-Antibiotikum für die parenterale Anwendung. Tienam setzt sich aus zwei Bestandteilen zusammen: (1) Imipenem, auch als N-Formimidoyl-Thienamycin bezeichnet, ist ein halbsynthetisches Derivat von Thienamycin, der Ausgangsverbindung, die vom filamentösen Bakterium Streptomyces cattleya hergestellt wird, und (2) Cilastatin-Natrium, einem spezifischen Enzyminhibitor, der den Imipenem-Metabolismus in der Niere blockiert und so die Konzentration an unverändertem Imipenem im Harntrakt wesentlich erhöht. In Tienam sind Imipenem und Cilastatin-Natrium im Gewichtsverhältnis 1:1 enthalten.
Cilastatin-Natrium ist ein kompetitiver, reversibler und spezifischer Hemmer der Dehydropeptidase-I, dem Nierenenzym, das Imipenem metabolisiert und inaktiviert. Es besitzt keine intrinsische antibakterielle Aktivität und beeinflusst die antibakterielle Wirkung von Imipenem nicht.
Pharmakodynamik
Mikrobiologie
Tienam ist ein Inhibitor der bakteriellen Zellwandsynthese und wirkt bakterizid auf pathogene Mikroorganismen, ungeachtet dessen, ob sie grampositiv, gramnegativ, aerob oder anaerob sind, durch eine Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBPs).
Tienam ist dank seiner Resistenz gegen die Zersetzung durch bakterielle Betalaktamasen aktiv gegen einen grossen Prozentsatz von Mikroorganismen wie Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. und Enterobacter spp., welche gegen die meisten Betalaktam-Antibiotika resistent sind (siehe auch «Resistenzbildung»).
Antibakterielles Wirkspektrum
Zu den Organismen, gegen die Tienam in vitro normalerweise aktiv ist, gehören:
Gramnegative Aerobier
Aeromonas hydrophila, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenza, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp.
Grampositive Aerobier
Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (MSSA), Staphylococcus epidermidis (MSSE), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus Gruppe A (S. pyogenes), Streptococcus Gruppe B (S. agalactiae), Streptococcus pneumoniae
Gewisse methicillin-resistente Staphylokokken und gewisse Gruppen der Streptokokken D sind nicht empfindlich gegen Tienam.
Gramnegative Anaerobier
Bacteroides spp. einschliesslich B. fragilis, Fusobacterium spp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp.
Grampositive Anaerobier
Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus spp.
Spezies, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem darstellen könnte:
Gramnegative Anaerobier
Acinetobacter-calcoaceticus-baumannii-Komplex, Pseudomonas aeruginosa
Zu den Organismen, gegen die Tienam in vitro normalerweise inaktiv ist, gehören:
Gramnegative Aerobier
Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia-cepacia-Komplex
Grampositive Aerobier
Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), Enterococcus faecium
Europäisches Komitee zur Testung der antimikrobiellen Empfindlichkeit (EUCAST) £
Grenzwerte
Die EUCAST MHK-Grenzwerte für Imipenem zur Unterscheidung zwischen empfindlichen (S) und resistenten (R ) Pathogenen sind wie folgt:
Enterobacterales: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
Morganella morganii, Proteus spp. und Providencia spp.: S ≤0,001 mg/l, R >4 mg/l*
Pseudomonas spp.: S ≤0,001 mg/l, R >4 mg/l
Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
Staphylococcus spp.: abgeleitet von der Empfindlichkeit auf Cefoxitin
Enterococcus spp.: S ≤0,001 mg/l, R >4 mg/l
Streptococcus A, B, C, G: abgeleitet von der Empfindlichkeit auf Benzylpenicillin
Streptococcus pneumoniae: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
Viridans Gruppe Streptokokken: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
Haemophilus influenzae: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
Moraxalla catarrhalis: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
Grampositive Anaerobier ausser Clostridiodies difficile: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
Gramnegative Anaerobier: S ≤2 mg/l, R >4 mg/l
Burkholderia pseudomallei: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l
PK-PD (Nicht-speziesbezogene Grenzwerte): S≤2 mg/l, R >4 mg/l
* Die inhärent geringe Aktivität von Imipenem gegen Morganella morganii, Proteus spp. und Providencia spp. erfordert eine hohe Exposition gegenüber Imipenem.
£ Dieser Abschnitt enthält Grenzwerte zur Interpretation, welche durch die EUCAST Version 11.0, gültig seit 1.1.2021, definiert worden sind.
Resistenzbildung
Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann bei einzelnen Spezies örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Wenn die lokale Prävalenz von Resistenzen den Nutzen der Substanz bei zumindest einigen Infektionsarten infrage stellt, sollte, wenn nötig, Expertenrat eingeholt werden.
Eine Resistenz gegenüber Imipenem kann auf Folgendes zurückzuführen sein:
Verminderte Permeabilität der äusseren Membran gramnegativer Bakterien (aufgrund verminderter Produktion von Porinen)
Imipenem kann durch Effluxpumpen aktiv aus der Zelle transportiert werden.
Reduzierte Affinität der PBPs zu Imipenem
Imipenem ist stabil gegen Hydrolyse durch die meisten von grampositiven und gramnegativen Bakterien produzierten Beta-Laktamasen wie Penicillinasen und Cephalosporinasen, nicht aber gegenüber den eher seltenen Carbapenem-hydrolysierenden Beta-Laktamasen. Spezies, die gegenüber anderen Carbapenemen resistent sind, sind in der Regel auch gegenüber Imipenem resistent. Es besteht keine zielstruktur-assoziierte Kreuzresistenz zwischen Imipenem und Substanzen aus den Antibiotikaklassen der Chinolone, Aminoglykoside, Makrolidantibiotika und Tetracycline.
Synergien/Antagonismus
Aminoglykoside
In vitro ist die antibakterielle Aktivität von Imipenem und Aminoglykosiden additiv oder synergistisch gegen einige grampositive Bakterien einschliesslich Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus und Listeria monocytogenes
Je nach Bestimmungsmethode ist die Kombination von Imipenem und einem Aminoglykosid synergistisch gegen die Mehrzahl von E. faecalis. In vitro Versuche zeigen eine synergistische Wirkung von Imipenem mit Aminoglykosiden gegen einige Isolate von Pseudomonas aeruginosa.
Betalaktam-Antibiotika
In vitro antagonisiert Imipenem die antibakterielle Aktivität anderer Betalaktam-Antibiotika.
Die klinische Bedeutung dieses in vitro Antagonismus ist bisher nicht erkennbar, Tienam sollte aber nicht gleichzeitig mit anderen Betalaktam-Antibiotika eingesetzt werden.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.
Pharmakokinetik
Absorption
Imipenem
Bei normalen Freiwilligen ergaben sich nach einer 20-minütigen intravenösen Infusion von Tienam Spitzenplasmawerte von Imipenem zwischen 12 und 20 µg/ml (Mittelwert 17 µg/ml) bei der 250 mg-Dosis, nach der 500 mg-Dosis zwischen 21 und 58 µg/ml (Mittelwert 39 µg/ml) und Werte zwischen 41 und 83 µg/ml (Mittelwert 66 µg/ml) für die 1000 mg-Dosis. Bei diesen Dosen sinken die Plasmawerte der antimikrobiellen Imipenemaktivität in 4 bis 6 Stunden auf 1 µg/ml oder weniger (s. Tabelle 3).
Cilastatin
Nach einer 20-minütigen intravenösen Infusion von Tienam betrugen die Spitzenplasmawerte für Cilastatin 21 bis 26 µg/ml (Mittelwert 22 µg/ml) bei der 250 mg-Dosis, nach einer 500 mg-Dosis 21 bis 55 µg/ml (Mittelwert 42 µg/ml) und 56 bis 88 µg/ml (Mittelwert 72 µg/ml) für die 1000 mg-Dosis.
Distribution
Imipenem
Die Plasma-Proteinbindung von Imipenem beträgt ungefähr 20%.
Nach intravenöser Verabreichung verteilt sich Imipenem gut in verschiedenen Geweben und Körperflüssigkeiten. Aber nur geringe Konzentrationen diffundieren in den Liquor. Die Konzentrationen im Liquor betrugen im Allgemeinen 1-10% der entsprechenden Serumkonzentration.
Imipenem passiert die Placenta und verteilt sich im Nabelschnurblut und in der Amnionsflüssigkeit. Imipenem wird in die Muttermilch ausgeschieden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Cilastatin
Die Plsma-Proteinbindung von Cilastatin beträgt ungefähr 40%.
Cilastatin passiert die Plazenta und verteilt sich im Nabelschnurblut und in der Amnionflüssigkeit. Ob Cilastatin in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Metabolismus
Imipenem
Wenn Imipenem allein verabreicht wird, erfolgt eine Metabolisierung durch die Dehydropeptidase-I in den Nieren. Die individuellen, im Urin gefundenen Mengen betrugen 5 bis 40%, wobei in mehreren Studien durchschnittlich 15-20% wiedergefunden wurden.
Cilastatin
Cilastatin, ein spezifischer Inhibitor der Dehydropeptidase-I, hemmt den Imipenemabbau in wirksamer Weise, so dass sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Imipenem und Cilastatin therapeutisch wirksame antibakterielle Imipenemspiegel im Plasma und Urin erzielen lassen.
Elimination
Imipenem
Die Plasmahalbwertszeit von Imipenem betrug 1 Stunde. Ungefähr 70% des verabreichten Antibiotikums fanden sich innert 10 Stunden unverändert im Urin wieder, und später liess sich keine weitere Ausscheidung des Medikaments via Urin feststellen. Nach einer 500 mg-Dosis Tienam waren die Imipenemkonzentrationen im Urin während bis zu 8 Stunden höher als 10 µg/ml. Der Rest der verabreichten Dosis fand sich im Urin in Form von antimikrobiell inaktiven Metaboliten wieder; via Faezes wird Imipenem praktisch nicht eliminiert.
Mit i.v. Tienam Regimen, die alle 6 Stunden verabreicht wurden, wurde bei Patienten mit normaler Nierenfunktion weder im Plasma noch im Urin eine Kumulation von Imipenem beobachtet (s. Tabelle 3).
Tabelle 3: Intravenöse Plasmakonzentrationen von Imipenem (µg/ml)
 n.n. = nicht nachweisbar (weniger als 0,3 µg/ml)
Cilastatin
Die Plasmahalbwertszeit von Cilastatin beträgt ungefähr 1 Stunde. Innert 10 Stunden nach der Verabreichung von Tienam wurden ungefähr 70-80% der Cilastatindosis in seiner ursprünglichen Form im Urin wieder ausgeschieden. Nach diesem Zeitpunkt fand sich im Urin kein Cilastatin mehr. Ungefähr 10% fanden sich in Form des N-Azetylmetaboliten, der gegen die Dehydropeptidase in vergleichbarer Weise als Hemmer wirkt wie die Ausgangssubstanz. Kurze Zeit nach der Elimination des Cilastatins aus der Blutbahn kehrt die Aktivität der Dehydropeptidase-I in den Nieren zu den Normalwerten zurück.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Bei Niereninsuffizienz ist die Plasmahalbwertszeit sowohl von Imipenem als auch von Cilastatin verlängert (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Präklinische Daten
Tierstudien haben gezeigt, dass die Toxizität von Imipenem als Einzelsubstanz auf die Niere begrenzt ist. Nephrotoxizität (charakterisiert durch Nekrose des proximalen Tubulus) wurde bei Kaninchen und Affen bei hohen Dosen von Imipenem beobachtet. Bei Ratten wurden nach Applikation von Dosierungen bis zu 180 mg/kg/Tag und bei Affen in Dosierungen bis zu 120 mg/kg/Tag während 6 Monaten keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Kaninchen reagieren empfindlicher auf den nephrotoxischen Effekt von Imipenem als Affen.
Nach intravenöser Applikation von Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag von Cilastatin an Ratten und Affen über 14 resp. 5 Wochen wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Bei Ratten, die ≥1250 mg/kg/Tag subkutan erhielten, wurde nach 5 Wochen eine sehr geringfügige bis geringfügige Degeneration des proximalen renalen Tubulus aber keine Nekrose des Tubulus und eine normale Nierenfunktion beobachtet. Es gab keine Veränderungen in anderen Geweben.
Die Anwendung von Cilastatin mit Imipenem in Verhältnis 1:1 verhinderte die nephrotoxischen Effekte von Imipenem in Ratten und Affen, sogar bei Imipenem Dosen von 360 mg/kg/Tag bzw. 180 mg/kg/Tag (Dosierungen, die ohne gleichzeitige Gabe von Cilastatin nephrotoxisch sind). Dieser protektive Effekt wurde beim Affen auch bei 6-monatiger Anwendung beobachtet.
Es gibt Anhaltspunkte, dass Cilastatin der Nephrotoxizität von Imipenem bei Tieren vorbeugt, indem es das Eindringen von Imipenem in die tubulären Zellen verhindert.
Genotoxizitäts-, Reproduktions- und Teratogenitätsstudien zeigten keine toxischen Effekte.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
VORSICHT: Tienam ist chemisch inkompatibel mit Laktat und sollte daher nicht mit laktathaltigen Lösungsmitteln aufbereitet werden. Tienam kann hingegen nach Rekonstitution und Verdünnung mit einem i.v.-System verabreicht werden, durch das eine Laktatlösung infundiert wird.
Tienam sollte nicht mit anderen Antibiotika gemischt oder diesen beigefügt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Wie die meisten zur Zeit verfügbaren Betalaktam-Antibiotika interferiert Tienam in niedriger Konzentration im Urin mit Urin-Glukosebestimmungsmethoden, die auf Kupfersulfat (z.B. Benedictslösung, Clinitest) beruhen, jedoch nicht mit der Glukose-Oxydase-Methode.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Lagerung der rekonstituierten und verdünnten verwendungsfertigen Infusionslösungen
Tienam, verwendungsfertige Infusionslösung (siehe «Zubereitung der Tienam Lösung zur i.v. Verabreichung»), behält eine ausreichende Wirksamkeit für 4 Stunden bei Raumtemperatur oder für 24 Stunden unter Kühlung (4°C). Tienam Lösungen nicht einfrieren.
Tabelle 4 zeigt die Stabilitätsdauer von Tienam nach Rekonstitution und Verdünnung mit 100 ml der gewählten Infusionslösungen und gelagert bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank.
Tabelle 4: Stabilität von mit geeigneten Lösungsmitteln rekonstituierten und verdünnten verwendungsfertigen Tienam-Infusionslösungen
Besondere Lagerungshinweise
Das sterile Pulver nicht über 25 °C aufbewahren.
Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung der Tienam Lösung zur i.v. Verabreichung
Tienam steht als steriles Pulver in 20 ml-Durchstechflaschen zur Verfügung, das unter aseptischen Bedingungen rekonstituiert und vor der i.v. Infusion wie unten beschrieben weiter verdünnt werden muss. Es werden 100 ml eines geeigneten, in Tabelle 4 aufgeführten Lösungsmittels verwendet.
Zur Herstellung der Infusionslösung muss der Inhalt der Durchstechflasche durch Zugabe von ca. 10 ml eines geeigneten, in Tabelle 4 aufgeführten Lösungsmittels rekonstituiert werden.
Die rekonstituierte Suspension darf nicht durch direkte i.v. Infusion verabreicht werden.
Nach der Rekonstitution die Durchstechflasche gut schütteln und die resultierende Suspension in die restlichen 90 ml der Infusionslösung transferieren.
Wiederholen Sie den Transfer der resultierenden Suspension mit zusätzlichen 10 ml aus der Infusionslösung, um einen vollständigen Transfer des Durchstechflascheninhalts in die Infusionslösung sicherzustellen. Schütteln Sie die resultierende Mischung, bis sie klar ist.
Verwendungsfertige Infusionslösungen von Tienam sind farblos bis gelb. Farbschwankungen in diesem Bereich haben keinen Einfluss auf die Wirksamkeit des Produkts.
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Farbveränderungen untersucht werden, wenn immer Lösung und Behälter dies zulassen. Lösung verwerfen, wenn Farbveränderungen oder sichtbare Partikel beobachtet werden.
Verwerfen Sie gegebenenfalls nicht verwendete Restmengen der Infusionslösung.
Tienam i.v. ist mit Natriumbikarbonat gepuffert, um Lösungen im pH-Bereich von 6,5 bis 8,5 zu erhalten. Wenn die Lösungen nach Vorschrift zubereitet und verwendet werden, kommt es zu keiner signifikanten Veränderung im pH.
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird eine reduzierte Dosis von Tienam entsprechend der CrCl des Patienten verabreicht. Entnehmen Sie aus den wie oben beschrieben zubereiteten 100 ml der Infusionslösung das Volumen (ml) der endgültigen Infusionslösung, das für die geeignete Dosis von Tienam benötigt wird, wie in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5: Vorbereitung der Tienam Dosen
Zulassungsnummer
46376 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.
Stand der Information
Dezember 2020.
IPC-MK0787B-IV-IM-012019+HMV4 (full declaration)/MK0787B-CHE-2021-210120+RCN000013787-CH