部份中文第九凝血因子复合注射剂处方资料（仅供参考）
英文名：prothrombin complex concentrate
商品名：Beriplex P/N
中文名：第九凝血因子复合注射剂
生产商：CSL Behring AG
药品简介
Beriplex®P/N每个带有冻干物的小瓶均包含：血浆来源的人凝血因子II，VII，IX和X或（维生素K依赖性因子），经巴氏灭菌和纳滤。由于其特定的治疗活性，它也被称为凝血酶原复合物。该制剂包含均衡比例的蛋白C，抗凝血酶III，肝素和人白蛋白作为防腐剂。
药品分类：血液衍生产品
作用机理
在肝脏中借助维生素K合成的凝血因子II，VII，IX和X通常称为凝血酶原复合物。除凝血因子外，Beriplex还包含依赖维生素K的凝血抑制剂Protein C和ProteinS。
因子VII是活性丝氨酸蛋白酶因子VIIa的酶原，通过该酶启动凝血的外在途径。组织凝血活酶因子VIIa因子复合物激活凝血因子IX和X，从而形成因子IXa和Xa。随着凝血级联反应的进一步激活，凝血酶原（因子II）被激活并转化为凝血酶。通过凝血酶的作用，血纤蛋白原转化为血纤蛋白，导致血凝块形成。凝血酶的正常生成对于血小板功能（作为主要止血的一部分）也至关重要。
单独的严重缺乏因子VII会导致凝血酶形成减少，并由于血纤蛋白形成受损和原发性止血受损而导致出血趋势。IX因子的单独缺乏是经典的血友病（B型血友病）之一。因子II或因子X的单独缺失非常罕见，但以严重形式出现时，它们会导致出血趋势，类似于经典血友病中所见的趋势。
肝脏中还合成了其他成分，即凝血抑制剂Protein C和ProteinS。辅因子蛋白S增强了蛋白C的生物活性。
活化的蛋白C通过使凝血因子Va和VIIIa失活来抑制凝血。作为蛋白C辅助因子的蛋白S支持凝血的失活。蛋白C缺乏与血栓形成的风险增加有关。
在使用维生素K拮抗剂治疗期间，获得性缺乏维生素K依赖性凝血因子。如果缺乏症变得严重，则会导致严重的出血趋势，其特征是腹膜后或脑部出血，而不是肌肉和关节出血。严重的肝功能不全还导致维生素K依赖性凝血因子水平明显降低，并且临床上有相关的出血倾向。然而，由于同时进行的低度血管内凝血，低血小板水平，凝血抑制剂缺乏和纤维蛋白溶解紊乱，这通常很复杂。
人凝血酶原复合物的施用增加了维生素K依赖性凝血因子的血浆水平，并且可以临时纠正患有这些因子中的一种或几种的患者的凝血缺陷。
适应症
-治疗和围手术期预防因凝血酶原复合凝血因子获得性缺乏而引起的出血，例如需要快速纠正维生素K拮抗剂引起的缺乏，或在维生素K拮抗剂过量的情况下。
-无法获得纯化的特定凝血因子产品时，任何维生素K依赖性凝血因子先天性缺乏的出血的治疗和围手术期预防。
用法与用量
下面仅给出一般剂量指导。应在有凝血功能障碍治疗经验的医生的指导下开始治疗。替代疗法的剂量和持续时间取决于治疗的适应症，疾病的严重程度，出血的部位和程度以及患者的临床状况。
给药量和给药频率应根据患者个体来计算。剂量间隔必须适应凝血酶原复合物中各个凝血因子的不同循环半衰期。只能根据常规测定目标凝血因子的单个血浆水平，或基于凝血酶原复合物水平的整体检测（INR，Quick's检验），以及对患者临床状况的连续监测，才能确定单个剂量需求病人。
在进行重大外科手术的情况下，必须通过凝血测定法（特异性凝血因子测定法和/或凝血酶原复合物水平的整体测定法）精确监测替代疗法。
-维生素K拮抗剂治疗期间的出血和围手术期预防性出血。
剂量取决于治疗前的INR和目标INR。治疗前的INR应尽可能地接近给药时间，以计算适当的Beriplex剂量。
在下表中给出了在不同的初始INR水平下使INR标准化（例如≤1.3）所需的近似剂量（重构产品的ml/kg体重和IU因子IX/kg b.w.）。
保质期
3年
在室温（最高25°C）下已显示24小时的化学和物理使用稳定性。 但是，从微生物学的角度来看，应立即使用该产品。
特殊的储存注意事项
请勿在25°C以上的温度下存放。 不要冻结。
将小瓶放在外部纸箱中，以防日晒。
有关重新配制药物后的储存条件。
容器的性质和内容
粉末：无色玻璃注射瓶（II型），用无乳胶的注射塞子（溴丁基橡胶）密封，铝密封和塑料掀盖密封。
溶剂：20毫升注射用水，装在无色玻璃注射瓶（I型）中，并用无乳胶的注射塞子（氯丁基橡胶），铝密封和塑料掀盖密封。
注射装置：1个过滤器转移装置20/20
完整资料附件（注：本品仅供药厂研发和研发单位，不供个人或病人）：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/6236/smpc
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Beriplex P/n 1000 Trockensubstanz mit Solv Durchstechflasche
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoffe:Konzentrat der humanen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, X (PPSB) und Protein C und S.
Hilfsstoffe
Pulver: Humanes Antithrombin III, Heparin, Humanalbumin, Natriumchlorid, Natriumcitrat.
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung zur intravenösen Anwendung. Beriplex P/N enthält folgende IE der unten genannten Gerinnungsfaktoren:
Der Gesamtproteingehalt der gebrauchsfertigen Lösung beträgt 6–14 mg/ml. Die spezifische Aktivität von Faktor IX beträgt 2,5 IE pro mg Gesamtprotein. Alle Aktivitäten der Faktoren und der Proteine C und S (Antigen) werden gemäss den derzeit gültigen internationalen WHO-Standards bestimmt.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Natrium bis zu 343 mg (etwa 15 mmol) pro 100 ml Lösung.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Behandlung und perioperative Prophylaxe von Blutungen bei einem erworbenen Mangel an Prothrombinkomplex-Faktoren, wie zum Beispiel ein durch die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten verursachter Mangelzustand oder eine Überdosierung von Vitamin-K-Antagonisten, wenn eine schnelle Korrektur des Mangels erforderlich ist.
Behandlung und perioperative Prophylaxe von Blutungen bei einem angeborenen Mangel eines Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktors, sofern keine Einzelfaktorkonzentrate zur Verfügung stehen.
Dosierung/Anwendung
(Siehe auch «Hinweise für die Handhabung».)
Dosierung
Nachfolgend werden nur allgemeine Dosierungsrichtlinien gegeben. Die Therapie soll unter Aufsicht eines in der Behandlung von Gerinnungsstörungen erfahrenen Arztes erfolgen.
Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach der Indikation, dem Schweregrad der Gerinnungsstörung, nach Ort und Ausmass der Blutung und nach dem klinischen Zustand des Patienten.
Die Dosierung und Häufigkeit der Anwendung sollen sich stets an der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall orientieren. Die erforderlichen Dosierungsintervalle müssen an die in-vivo-Halbwertszeit der unterschiedlichen Gerinnungsfaktoren des Prothrombinkomplex angepasst werden (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).
Grundlage der individuellen Dosierung sind die regelmässige Bestimmung der Plasmakonzentration der entsprechenden Gerinnungsfaktoren, oder globale Gerinnungstests zur Charakterisierung der Prothrombinkomplex-Plasmaspiegel (z.B. INR, Quick-Wert) sowie die kontinuierliche Überwachung des klinischen Zustandes des Patienten.
Vor allem bei grösseren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue gerinnungsanalytische Überwachung (spezifischer Test auf Gerinnungsfaktoren und/oder globale Gerinnungstests der Prothrombinkomplex-Konzentration) der Substitutionstherapie unerlässlich.
Blutungen und perioperative Prophylaxe von Blutungen während der Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten:
Die Dosierung hängt vom Ausgangswert der INR vor der Behandlung und der angestrebten INR ab. Um die benötigte Beriplex Dosis möglichst genau berechnen zu können, sollte die INR vor der Behandlung möglichst kurz vor Verabreichung gemessen werden. In der folgenden Tabelle sind die zu verabreichenden Mengen (ml/kg Körpergewicht des rekonstituierten Produktes bzw. IE FIX/kg KG) aufgeführt, die zur Normalisierung der INR (i.e. <1,3) bei unterschiedlichen Ausgangswerten der INR benötigt werden:
Es wird empfohlen eine maximale Einzeldosis von 5'000 IE FIX nicht zu überschreiten.
Üblicherweise wird die Korrektur der durch die Vitamin K-Antagonisten induzierten Störung der Haemostase etwa 30 Minuten nach der Injektion erreicht. Bei Patienten, die Beriplex aufgrund einer dringend notwendigen Umkehr des gerinnungshemmenden Effektes von Vitamin-K-Antagonisten erhalten, sollte die gleichzeitige Gabe von Vitamin K immer in Erwägung gezogen werden, da die Wirkung von Vitamin K normalerweise innerhalb von 4–6 Stunden einsetzt. Eine wiederholte Gabe von Beriplex bei Patienten, die eine dringend notwendige Umkehr des gerinnungshemmenden Effektes von Vitamin-K-Antagonisten benötigen, wird nicht durch klinische Daten gestützt und wird daher nicht empfohlen.
Diese Ergebnisse beruhen auf Daten aus klinischen Prüfungen mit einer begrenzten Anzahl an Probanden. Die Recovery und Dauer der Wirksamkeit können variieren, daher ist eine Überwachung der INR während der Behandlung unerlässlich.
Blutungen und perioperative Prophylaxe bei einem angeborenen Mangel eines Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktors, sofern keine Einzelfaktorkonzentrate zur Verfügung stehen:
Die Berechnung der benötigten Dosierung an Prothrombinkomplex-Konzentrat basiert auf Daten aus klinischen Prüfungen an Patienten, die mit Vitamin K Antagonisten behandelt wurden. Es ist zu erwarten, dass:
1 IE Faktor IX pro kg Körpergewicht die Faktor IX-Aktivität im Plasma um 1,3% (0.013 IE/ml) der Norm,
1 IE Faktor VII pro kg KG die Plasma-Faktor-VII Aktivität um 1.7% (0.017 IE/ml) der Norm,
1 IE Faktor II pro kg KG die Plasma-Faktor II- Aktivität um 1.9% (0.019 IE/ml) der Norm und
1 IE Faktor X pro kg KG die Plasma-Faktor X-Aktivität um 1.8% (0.018 IE/ml) der Norm anhebt.
Die Menge des verabreichten spezifischen Gerinnungsfaktors wird in Internationalen Einheiten (IE) angegeben, die dem gegenwärtigen WHO-Standard für Gerinnungsfaktoren entsprechen. Die Aktivität der spezifischen Gerinnungsfaktoren im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf das normale Humanplasma) oder in IE (bezogen auf den internationalen Standard für spezifische Gerinnungsfaktoren) angegeben.
Eine IE eines Gerinnungsfaktors entspricht der Menge, die in 1 ml normalem Humanplasma enthalten ist.
Die Berechnung der benötigten Dosis am Beispiel von Faktor X basiert auf dem Ergebnis aus der klinischen Untersuchung, dass 1 IE Faktor X pro kg Körpergewicht die Faktor X-Aktivität im Plasma um ca. 0.018 IE/ml anhebt.
Die benötigte Dosis wird nach folgender Formel berechnet:
Erforderliche Einheiten = Körpergewicht [kg] × gewünschter Faktor X-Anstieg [IE/ml] × 56 wobei 56 (ml/kg) der reziproke Wert der geschätzten Recovery ist.
Sofern die individuelle Recovery bekannt ist, wird dieser Wert zur Berechnung verwendet.
Es stehen produktspezifische Informationen zur Verfügung, die aus klinischen Studien mit gesunden Freiwilligen (N = 15) sowie aus Studien zur Umkehr des gerinnungshemmenden Effektes von Vitamin-K-Antagonisten im Falle von starken Blutungen oder zur perioperativen Prophylaxe von Blutungen (N = 98, N = 43) gewonnen wurden (siehe «Pharmakokinetik»).
Spezielle Patientengruppen
Es liegen keine Daten über die Anwendung von Beriplex P/N zur Behandlung von perinatalen Blutungen aufgrund von Vitamin-K Mangel bei Neugeborenen vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Beriplex P/N bei Kindern und Jugendlichen wurde bisher noch nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht.
Ältere Menschen
Die Dosierung, Art und Dauer der Anwendung bei älteren Menschen (>65 Jahre) entspricht den allgemeinen Empfehlungen.
Art und Dauer der Anwendung
Die Rekonstitution von Beriplex P/N erfolgt wie im Kapitel «Sonstige Hinweise», unter «Hinweise für die Handhabung» beschrieben.
Das fertig zubereitete Präparat wird intravenös verabreicht (nicht mehr als 3 IE/kg/min, max 210 IE/min, entspricht ca. 8 ml/min).
Kontraindikationen
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe oder Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Bei Verbrauchskoagulopathie dürfen Prothrombinkomplex-Präparate nur nach Unterbrechung des Verbrauchs appliziert werden.
Anamnestisch bekannte Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Der Rat eines in der Behandlung von Gerinnungsstörungen erfahrenen Spezialisten sollte eingeholt werden.
Bei Patienten mit erworbenem Mangel an Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren (z.B. verursacht durch die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten) darf Beriplex P/N nur gegeben werden, wenn eine schnelle Korrektur des Prothrombinkomplex-Spiegels notwendig ist, wie zum Beispiel im Rahmen von starken Blutungen oder notfallmässigen Operationen. In anderen Fällen ist die Erniedrigung der Dosis des Vitamin-K-Antagonisten und/oder die Gabe von Vitamin-K im üblichen ausreichend.
Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten erhalten, können eine Hyperkoagulationsbereitschaft haben, die durch die Infusion von humanem Prothrombinkomplex verstärkt werden kann.
Bei einem angeborenen Mangel eines Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktors sollten - sofern verfügbar – spezifische Gerinnungsfaktorprodukte verwendet werden.
Bei Auftreten von allergoiden/anaphylaktoiden Reaktionen ist Beriplex P/N sofort abzusetzen (z.B. durch Unterbrechung der Injektion) und eine situationsgerechte Behandlung einzuleiten. Therapeutische Massnahmen richten sich nach Art und Schweregrad der Nebenwirkung. Die aktuellen medizinischen Richtlinien zur Schockbehandlung sind zu beachten.
Wenn Patienten mit erworbenem oder angeborenem Mangel mit Prothrombinkomplex-Konzentrat behandelt werden, muss - insbesondere bei wiederholter Gabe - mit einem erhöhten Risiko zur Thrombosebildung bzw. Verbrauchskoagulopathie gerechnet werden. Das Risiko ist besonders hoch bei der Behandlung des isolierten Faktor VII-Mangels, da die anderen Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren aufgrund ihrer längeren Halbwertszeit zu einem über den Normalwert hinausgehenden höheren Plasmaspiegel kumulieren. Patienten unter Behandlung mit Prothrombinkomplex-Konzentrat müssen engmaschig auf Anzeichen einer Thrombose und Verbrauchskoagulopathie überwacht werden.
Wegen der Gefahr thromboembolischer Komplikationen ist bei der Anwendung von Beriplex P/N eine enge Überwachung geboten bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung oder Myokardinfarkt, Lebererkrankungen, während oder nach Operationen, bei Neugeborenen oder bei Patienten mit Risiko einer Thromboembolie oder Verbrauchskoagulopathie oder bei einem gleichzeitig bestehenden Mangel an Gerinnungshemmstoffen. In jedem dieser Fälle soll der mögliche Nutzen einer Therapie mit Beriplex P/N gegen das mögliche Risiko solcher Komplikationen abgewogen werden.
Zum Einsatz von Beriplex bei Verbrauchskoagulopathie gibt es keine Daten.
Die Aufhebung des gerinnungshemmenden Effektes der Vitamin-K-Antagonisten bedeutet für die Patienten, dass sie wieder dem thromboembolischen Risiko der zugrundeliegenden Krankheit ausgesetzt sind. Die Wiederaufnahme der Antikoagulation sollte daher so schnell wie möglich in Erwägung gezogen werden.
Beriplex P/N enthält Heparin. Daher kann eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT, Typ II) auftreten (Thrombozytenabfall auf weniger als 50% und/oder das Auftreten von neuen oder unerklärlichen Thrombosen/Thromboembolien). Das Einsetzen dieser Symptomatik erfolgt charakteristischer Weise während eines Zeitraums von 4 bis 14 Tagen nach Beginn einer Heparintherapie. Bei Patienten, die innerhalb der letzten 100 Tage mit Heparin behandelt worden sind, kann HIT auch innerhalb von 10 Stunden auftreten.
In Einzelfällen wurde das Auftreten eines nephrotischen Syndroms nach versuchter Induktion einer Immuntoleranz bei Hämophilie-B-Patienten mit Faktor IX-Hemmkörpern und bekannter allergischer Reaktion beobachtet.
Es liegen keine Daten über die Anwendung von Beriplex P/N zur Behandlung von perinatalen Blutungen aufgrund von Vitamin-K Mangel bei Neugeborenen vor.
Beriplex P/N enthält bis zu 343 mg Natrium (etwa 15 mmol) pro 100 ml Lösung. Dies sollte bei Patienten, die eine salzarme Diät einhalten müssen, berücksichtigt werden.
Virale Sicherheit
Beriplex P/N wird aus humanem Plasma hergestellt. Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen durch den Einsatz von aus Blut oder Blutplasma hergestellten Arzneimitteln schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren im Herstellverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dasselbe gilt auch für bislang unbekannte Viren oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene. Die getroffenen Massnahmen werden als wirksam angesehen für umhüllte Viren, wie z.B. das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis B-Virus (HBV) und das Hepatitis C-Virus (HCV) und für die nicht umhüllten Viren Hepatitis A-Virus (HAV) und Parvovirus B19.
Für Patienten, die regelmässig Präparate aus menschlichem Blut oder Plasma (einschliesslich Beriplex P/N ) erhalten, wird ein angemessener Hepatitis Impfschutz (Hepatitis A und Hepatitis B) empfohlen.
Es wird empfohlen bei jeder Verabreichung von Beriplex P/N an einen Patienten Name und Chargennummer des Produktes zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Produktcharge und Patient herzustellen.
Interaktionen
Produkte aus humanem Prothrombinkomplex neutralisieren die Wirksamkeit einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten. Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind nicht bekannt.
Schwangerschaft/Stillzeit
Die Sicherheit der Anwendung von Produkten aus humanem Prothrombinkomplex in der Schwangerschaft und während der Stillzeit wurde bisher nicht geprüft. Untersuchungen am Tier sind unzureichend für die Beurteilung der Auswirkungen auf die Schwangerschaft, die Entwicklung des Embryos oder Foetus, die Geburt oder nachgeburtliche Entwicklung.
Daher sollten Produkte aus humanem Prothrombinkomplex in der Schwangerschaft und Stillzeit nur nach sorgfältiger Abwägung angewendet werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Unerwünschte Wirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofiles
Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich schwerer anaphylaktischer Reaktionen, wurden gelegentlich beobachtet.
Diese können sich als AngioödemHautrötung mit Hitzegefühl, generalisierte Nesselsucht, Quaddeln, Hypotension, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Erbrechen oder Stridor äussern.
Ausserdem wurden Kopfschmerzen beobachtet.
Im Rahmen der Substitutionstherapie kann es zur Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen einen oder mehrere Faktoren des Prothrombinkomplexes kommen. Wenn solche Inhibitoren auftreten, manifestiert sich der Zustand als unzureichende klinische Antwort. In solchen Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum zur Unterstützung hinzuzuziehen. Bei Patienten mit Antikörpern gegen Faktoren, die in Beriplex enthalten sind, wurden anaphylaktische Reaktionen beobachtet.
Es besteht das Risiko von thromboembolischen Ereignissen in Folge der Gabe von humanem Prothrombinkomplex (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ein Anstieg der Körpertemperatur wurde häufig beobachtet.
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Nebenwirkungen von Beriplex
Die im folgenden genannten Nebenwirkungen basieren auf Daten aus klinischen Studien, Analysen von Post-Marketing-Daten sowie der wissenschaftlichen Literatur. Die folgenden Standard-Kategorien von Häufigkeiten werden verwendet: Sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 und <1/10; gelegentlich: ≥1/1'000 und <1/100; selten: ≥1/10'000 und <1/1'000; sehr selten: <1/10'000.
* Einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang.
Informationen zur Virussicherheit siehe «Warnhinweise und Vorsichsmassnahmen».
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten zu der Anwendung von Beriplex bei Kindern und Jugendlichen vor.
Überdosierung
Zur Vermeidung von Überdosierungen sind regelmässige Kontrollen der Gerinnung während der Therapie angezeigt, da nach Anwendung hoher Dosen Prothrombinkomplex-Konzentrat (Überdosierung) Fälle von Myokardinfarkt, Verbrauchskoagulopathie, Venenthrombose und Lungenembolie beobachtet wurden. Im Falle einer Überdosierung besteht bei Risiko-Patienten ein erhöhtes Risiko thromboembolischer Komplikationen oder einer Verbrauchskoagulopathie.
Eigenschaften/Wirkungen
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktor II, VII, IX und X in Kombination
ATC-Code: B02BD01
Beriplex P/N wird aus gepooltem, humanem Plasma gesunder Spender gewonnen. Der Herstellungsprozess von Beriplex P/N beinhaltet verschiedene Schritte, die zur Eliminierung/Inaktivierung von Viren beitragen. Dazu gehören die Hitzebehandlung des Präparates in wässriger Lösung bei 60 °C über 10 Stunden und ein spezieller Virus-Filtrationsschritt (Nanometerfiltration).
Die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X, die Vitamin-K abhängig in der Leber synthetisiert werden, werden im allgemeinen als Prothrombinkomplex bezeichnet. Zusätzlich zu den Gerinnungsfaktoren sind in Beriplex P/N die Vitamin-K abhängigen Gerinnungsinhibitoren Protein C und Protein S enthalten.
Wirkungsmechanismus
Faktor VII ist das Zymogen der aktiven Serinprotease Faktor VIIa, welche die extrinsischen Abläufe der Blutgerinnung initiiert. Der Komplex aus Gewebsthromboplastin und Faktor VIIa aktiviert die Gerinnungsfaktoren X und IX zu Xa und IXa. Im weiteren Verlauf der Gerinnungskaskade wird Prothrombin (Faktor II) zu Thrombin gespalten. Durch Thrombin wird aus Fibrinogen Fibrin gebildet, das zu einem Gerinnsel vernetzt wird. Die physiologische Bildung von Thrombin hat eine vitale Bedeutung für die Plättchenfunktion als Teil der primären Haemostase.
Der isolierte schwere Mangel an Faktor VII führt aufgrund einer gestörten primären Hämostase mit einer reduzierten Thrombin- und Fibrinbildung zu Blutungsneigungen. Der isolierte Mangel an Faktor IX ist eine der klassischen Hämophilien (Hämophilie B). Der isolierte Mangel an Faktor II oder Faktor X ist sehr selten, kann aber in schweren Fällen Blutungen wie bei klassischen Hämophilien verursachen.
Die weiteren Bestandteile, die Gerinnungsinhibitoren Protein C und Protein S, werden ebenfalls in der Leber synthetisiert. Die biologische Aktivität von Protein C wird durch den Cofaktor Protein S verstärkt.
Aktiviertes Protein C hemmt die Gerinnung durch Inaktivierung der Gerinnungsfaktoren Va und VIIa. Protein S ist als Cofaktor von Protein C an der Hemmung der Gerinnung beteiligt. Protein-C-Mangel kann mit einem Thromboserisiko einhergehen.
Der erworbene Mangel an Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren tritt im Rahmen der Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten auf. Bei einem schwerwiegenden Mangel kommt es zu einer starken Blutungstendenz, die eher durch retroperitoneale, zerebrale Blutungen als durch Muskel- und Gelenksblutungen charakterisiert ist. Eine schwere Leberinsuffizienz führt ebenfalls zu einer deutlichen Reduzierung der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren und einer meist komplexen Blutungsneigung, aufgrund einer gleichzeitig reduzierten intravasalen Gerinnung, einer erniedrigten Thrombozytenzahl, einer Reduzierung der Gerinnungsinhibitoren sowie einer verminderten Fibrinolyse.
Die Verareichung von humanem Prothrombinkomplex-Konzentrat führt zu einem Anstieg der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren im Plasma und kann, bei Patienten die unter einem Mangel an einem oder mehreren Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren leiden, die Gerinnungsstörung vorübergehend korrigieren.
Pharmakokinetik
Pharmakokinetische und in-vivo Recovery Daten wurden in einer Studie mit gesunden Freiwilligen (N = 15) sowie in zwei Studien zur Umkehr des gerinnungshemmenden Effektes von Vitamin-K-Antagonisten bei starken Blutungen oder zur perioperativen Prophylaxe von Blutungen (N = 98, N = 43) erhoben.
Studie mit gesunden Freiwilligen:
15 gesunden Freiwilligen wurden 50 IE/kg Beriplex verabreicht. Die IVR ist der Anstieg der messbaren Plasmakonzentration an Gerinnungsfaktoren (IE/ml), der nach einer Infusion dieser Gerinnungsfaktoren (IE/kg) in Form einer Dosis Beriplex erwartet wird. Die inkrementellen IVRs der Faktoren II, VII, IX, X sowie der Proteine C und S wurden gemessen. Alle Maximalspiegel der Komponenten traten innerhalb eines 3-Stunden Intervalls auf. Die Mittelwerte der inkrementellen IVRs lagen zwischen 0.016 IE/ml für Faktor IX und 0.028 IE/ml für Protein C. Die folgende Tabelle zeigt den Median der Plasmahalbwertszeiten und die inkrementellen IVRs:
Konfidenzintervall.
* Terminale Halbwertszeit; Zwei-Kompartiment-Modell.
Beriplex P/N verhält sich bei der Verteilung im Organismus wie die körpereigenen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X und wird wie diese abgebaut.
Das Präparat wird intravenös appliziert und ist sofort in der der Dosierung entsprechenden Plasmakonzentration verfügbar.
Studie zur Umkehr des gerinnungshemmenden Effektes von Vitamin-K-Antagonisten bei starken Blutungen:
Der Mittelwert der in-vivo Recovery (IVR) wurde in 98 Probanden, die Beriplex zur Behandlung von Blutungen während einer Vitamin-K-Antagonist Behandlung erhalten haben, berechnet. Die inkrementelle IVR betrug zwischen 0,016 IE/ml für Faktor VII und 0,019 IE/ml für Protein C.
Studie zur Umkehr des gerinnungshemmenden Effektes von Vitamin-K-Antagonisten bei starken Blutungen oder zur perioperative Prophylaxe von Blutungen:
Der Mittelwert der in-vivo Recovery (IVR) wurde in 43 Probanden, die Beriplex zur Behandlung von Blutungen oder zur perioperative Prophylaxe von Blutungen im Zuge einer Vitamin-K-Antagonist Behandlung erhalten haben, berechnet. Die intravenöse Gabe von 1 IE/kg Beriplex erhöhte die Plasmaspiegel der Vitamin-K abhängigen Gerinnungsfaktoren von 0,013 bis 0,023 IE/ml.
Präklinische Daten
Die in Beriplex P/N enthaltenen arzneilich wirkenden Bestandteile sind die Faktoren des Prothrombinkomplexes (Faktoren II, VII, IX und X). Sie werden aus humanem Plasma gewonnen und verhalten sich wie die körpereigenen Plasmabestandteile.
Toxizitätsstudien mit dem pasteurisierten aber nicht nanofiltrierten Vorgängerprodukt an Mäusen mit einer Einzeldosis von 200 IE/kg (die höchst getestete Dosis) zeigten moderate Toxizität. Eine einzelne intravenöse Dosis des pasteurisierten und nanofiltrierten Produkts von bis zu 100 IE/kg wurde in Ratten toleriert. Präklinische Studien mit wiederholten Dosisgaben (chronische Toxizität, Kanzerogenität, Reproduktionstoxizität) können in herkömmlichen Tiermodellen nicht sinnvoll durchgeführt werden, da aufgrund der Verabreichung heterologer humaner Proteine Antikörper gebildet werden.
Die lokale Verträglichkeit nach intravenöser Gabe von Beriplex P/N wurde an Kaninchen gezeigt. Eine Neoantigenitätsstudie an Kaninchen ergab keinen Hinweis auf die Bildung eines Neoepitops durch den Pasteurisierungsprozess.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Beriplex P/N darf nicht mit anderen Arzneimitteln, Lösungs- oder Verdünnungsmitteln vermischt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Bei der Durchführung von Heparin-sensitiven Gerinnungstests bei Patienten, die hohe Dosen Beriplex P/N erhalten, ist die in Prothrombinkomplex enthaltene Menge Heparin zu berücksichtigen.
Haltbarkeit
Beriplex P/N darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Flasche in der geschlossenen Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen! Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren! Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.
Hinweise für die Handhabung
Allgemeine Hinweise:
Zubereitung und Entnahme müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent sein. Rekonstituiertes Produkt sollte nach der Filtration/dem Aufziehen der Lösung in die Spritze (siehe unten) und vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen visuell überprüft werden.
Trübe Lösungen oder Lösungen mit Rückständen (Niederschlägen/Partikeln) sind nicht zu verwenden.
Es ist darauf zu achten, dass kein Blut in die gefüllte Spritze gelangt, da die Gefahr besteht, dass es dort gerinnt und dadurch dem Patienten Fibringerinnsel verabreicht werden.
Wenn mehr als ein Fläschchen Beriplex für eine einmalige Infusionsapplikation benötigt wird, kann man die Inhalte mehrerer Fläschchen in einem handelsüblichen Infusionszubehör zusammenführen.
Die Beriplex Lösung darf grundsätzlich nicht verdünnt werden.
Die Lösung soll über einen separaten Zugang verabreicht werden.
Zubereitung:
Erwärmen Sie das Lösungsmittel auf Raumtemperatur. Vor dem Öffnen der Transferset-Packung («Mix2Vial™») die Flip-Off-Kappen der Lösungsmittel- und Produktflaschen entfernen und die Stopfen mit einer antiseptischen Lösung behandeln und anschliessend trocknen lassen.
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1. Entfernen Sie das Deckpapier von der «Mix2Vial» Packung. Das «Mix2Vial» nicht aus dem Blister nehmen!
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2. Die Lösungsmittelflasche auf eine ebene, saubere Fläche stellen und festhalten. Das «Mix2Vial» Set mit dem Blister greifen und den Dorn des blauen Adapters senkrecht in den Stopfen der Lösungsmittelflasche einstechen.
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3. Vorsichtig die Verpackung vom «Mix2Vial» Set entfernen, indem man den Blister am Siegelrand fasst und ihn senkrecht nach oben abzieht. Dabei ist darauf zu achten, dass nur der Blister und nicht das «Mix2Vial» entfernt wird.
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4. Die Produktflasche auf eine feste Unterlage stellen. Die Lösungsmittelflasche mit dem aufgesetzten «Mix2Vial» Set herumdrehen und den Dorn des transparenten Adapters senkrecht in den Stopfen der Produktflasche einstechen. Das Lösungsmittel läuft automatisch in die Produktflasche über.
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5. Mit der einen Hand die Produktseite und mit der anderen Hand die Lösungsmittelseite des «Mix2Vial» greifen und das Set vorsichtig gegen den Uhrzeigersinn auseinander schrauben. Entsorgen Sie die Lösungsmittelflasche mit dem blauen «Mix2Vial» Adapter.
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6. Die Produktflasche mit dem transparenten Adapter vorsichtig schwenken, bis das Produkt vollständig gelöst ist. Nicht schütteln.
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7. Luft in eine leere, sterile Spritze aufziehen. Die Produktflasche aufrecht halten, die Spritze mit dem Luer Lock Anschluss des «Mix2Vial» Set verbinden, indem man sie im Uhrzeigersinn aufschraubt und die Luft in die Produktflasche injiziert.
Aufziehen der Lösung in die Spritze und Anwendung
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8. Den Stempel der Spritze gedrückt halten, das gesamte System herumdrehen und das Produkt durch langsames Zurückziehen der Kolbenstange in die Spritze aufziehen.
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9. Nachdem das Produkt vollständig in die Spritze überführt ist, den Spritzenzylinder fassen (dabei die Kolbenstange in ihrer Position halten) und die Spritze vom transparenten «Mix2Vial» Adapter gegen den Uhrzeigersinn abdrehen.
Art der Anwendung
Nach Rekonstitution ist die physiko-chemische Stabilität für 24 Stunden bei Raumtemperatur(max.+25°C) belegt. Aus mikrobiologischer Sicht und da Beriplex P/N kein Konservierungsmittel enthält, sollte das gelöste Produkt sofort verbraucht werden.
Zulassungsnummer
00665 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
CSL Behring AG, Bern.