部份中文重组凝血因子Ⅷ处方资料（仅供参考）

英文名：octocog alfa

商品名：Advate Pulver

中文名：重组凝血因子Ⅷ注射粉末

生产商：武田制药

药品简介

2019年2月19日及6月20日，ADVATE（重组全长FVIII因子）分别在美国和欧盟批准上市，用于治疗包括①按需治疗和控制出血事件；②围手术期出血管理；③减少出血发作频率的常规预防的血友病A型成人和儿童患者。

血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，分为血友病A和血友病B两种。前者为凝血因子VIII（FVIII）缺乏，后者为凝血因子IX（FIX）缺乏，均由相应的凝血因子基因突变引起。

在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25000。血友病在我国的发病率为2.73/10万，所有血友病患者中，血友病A占80%-85%，血友病B占15%-20%。女性血友病患者极其罕见。

作用机制

ADVATE含有重组凝血因子VIII（octocog alfa），这是一种糖蛋白，在生物学上与人血浆中发现的因子VIII糖蛋白等效。Octocog alfa是一种糖蛋白，由2332个氨基酸组成，分子量约为280 kD。

因子VIII/von Willebrand因子复合物由具有不同生理功能的两个分子（因子VIII和von Willebran因子）组成。当输注到血友病患者体内时，因子VIII与患者循环中的内源性von Willebrand因子结合。活化因子VIII作为活化因子IX的辅因子，加速因子X转化为活化因子X。活化因子X将凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶随后将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成凝块。血友病A是一种与性别相关的遗传性凝血障碍，由于因子VIII:C水平降低，导致关节、肌肉或内脏大量出血，无论是自发的还是意外或手术创伤的结果。通过替代治疗，因子VIII的血浆水平升高，从而能够暂时纠正因子缺乏和出血倾向。

值得注意的是，不同因子浓度和不同临床研究之间的年出血率（ABR）不具有可比性。

适应症

血友病A（先天性因子VIII缺乏症）患者出血的治疗和预防。ADVATE适用于所有年龄段。

用法与用量

治疗应在有血友病治疗经验的医生的监督下开始，并在发生过敏反应时立即提供复苏支持。

治疗监测

在治疗过程中，建议适当测定因子VIII水平，以指导给药剂量和重复输注频率。个体患者对因子VIII的反应可能不同，表现出不同的半衰期和恢复情况。体重不足或超重的患者可能需要调整基于体重的剂量。特别是在重大手术干预的情况下，通过凝血分析（血浆因子VIII活性）对替代疗法进行精确监测是必不可少的。

剂量

替代疗法的剂量和持续时间取决于因子VIII缺乏的严重程度、出血的位置和程度以及患者的临床状况。

使用因子VIII的单位数以国际单位（IU）表示，国际单位与当前世界卫生组织因子VIII产品浓缩物标准有关。血浆中的因子VIII活性以百分比（相对于正常人血浆）或优选以国际单位（相对于血浆中因子VIII的国际标准）表示。

因子VIII活性的一个国际单位（IU）相当于1ml正常人血浆中因子VIII的量。

按需治疗

因子VIII所需剂量的计算基于经验发现，即每公斤体重1IU因子VIII可将血浆因子VIII活性提高2IU/dl。所需剂量使用以下公式确定：

所需单位（IU）=体重（kg）x所需系数VIII上升（%）x 0.5

给药量和给药频率应始终以个体病例的临床疗效为导向。在某些情况下（例如存在低滴度抑制剂），可能需要比使用公式计算的剂量更大的剂量。

如果发生以下出血事件，在相应时期内，因子VIII活性不应低于给定的血浆活性水平（正常值的百分比或IU/dl）。下表（表1）可用于指导出血发作和手术中的给药：

出血事件和手术给药指南

出血程度/           所需因子VIII水           剂量频率（小时）

手术类型            平（%或IU/dl）          /治疗持续时间（天）

出血

早期出血、肌肉出血      20–40               每12至24小时重复注射一次（6岁

或口腔出血。                                 以下患者为8至24小时），持续至

                                             少1天，直到疼痛所指示的出血发

                                             作得到缓解或愈合。

更广泛的出血、肌肉      30–60               每12至24小时重复注射一次（6岁

出血或血肿。                                 以下患者为8至24小时），持续3-

                                             4天或更长时间，直至疼痛和急性

                                             残疾得到缓解。

危及生命的出血          60–100              每8至24小时重复注射一次（6岁

                                             以下患者为6至12小时），直到威

                                             胁得到解决。

手术

未成年人包括拔牙。      30–60               每24小时（6岁以下患者为12至24

                                             小时），至少1天，直至愈合。

其他                    80–100              每8至24小时重复注射一次（6岁

                     （术前和术后）          以下患者为6至24小时），直至伤

                                             口充分愈合，然后继续治疗至少7

                                             天，以保持30%至60%（IU/dl）的

                                             因子VIII活性。

预防

为了长期预防严重血友病A患者的出血，通常的剂量是每公斤体重20至40国际单位的因子VIII，间隔2至3天。

在某些情况下，特别是在年轻患者中，可能需要更短的剂量间隔或更高的剂量。

儿科人群

儿科患者（0至18岁）的按需治疗剂量与成人患者没有区别。对于6岁以下的患者，建议每周3至4次，每公斤体重20至50IU的因子VIII用于预防性治疗。

给药方法

静脉注射。如果由非医疗保健专业人员管理，则需要适当的培训。

应确定给药速率，以确保患者的舒适度，最高可达10 ml/min。

有关给药前药品复溶的请参阅说明。

禁忌症

对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。

已知对小鼠或仓鼠蛋白过敏。

保质期

未打开的小瓶

两年

在保质期内，产品可在室温（最高25°C）下保存一次，每次不超过6个月。在室温下储存6个月的结束时间应记录在产品纸箱上。在此期间结束时，应使用或丢弃产品。产品不得再次退回冷藏库。

复溶后

复溶后，从微生物学的角度来看，应立即使用该产品。然而，在25°C下，化学和物理在使用中的稳定性已被证明为3小时。

储存特别注意事项

存放在冰箱中（2°C–8°C）。

不要冻结。

建议使用BAXJECT II设备：将产品小瓶放在外纸箱中，以防止光线照射。

在BAXJECT III系统中建议：将密封的泡罩放在外纸箱中，以防止光线照射。

药品复溶后的储存条件。

容器的性质和内容

粉末小瓶和含有5ml溶剂的小瓶都是I型玻璃瓶，用氯丁基或溴丁基橡胶塞封闭。该产品提供以下配置之一：

- 建议使用BAXJECT II设备：每包包含一个药瓶、一个装有5ml溶剂的药瓶和一个复溶设备（BAXJECT II）。

- 在BAXJECT III系统中提供建议：每个包装都包含一个密封泡罩中的即用型BAXJECT III系统（粉末瓶和含有5ml溶剂的小瓶已与该系统预装配，用于复溶）。

上市许可持证商

Takeda Manufacturing

请参阅随附TRYNGOLZA™的完整处方信息：

https://www.medicines.org.uk/emc/product/9189/smpc

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Advate 250IE (2ml), Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung，Durchstechflasche 1Stk CHF：497.35

Takeda Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Octocogum alfa (Factor VIII coagulationis humanus (ADNr))

Hilfsstoffe

Mannitolum, Natrii chloridum*, Histidinum, Trehalosum, Calcii chloridum, Trometamolum, Polysorbatum 80, Glutathionum.

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabile

*Jede Durchstechflasche à 2 ml enthält 10.42 mg Natrium.

*Jede Durchstechflasche à 5 ml enthält 10.35 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Zur intravenösen Anwendung (i.v.).

ADVATE 250

Das Pulver enthält nominell: 250 I.E./Durchstechflasche

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabile 2 ml bzw 5 ml

ADVATE 500

Das Pulver enthält nominell: 500 I.E./Durchstechflasche

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabile 2 ml bzw 5 ml

ADVATE 1000

Das Pulver enthält nominell: 1000 I.E./Durchstechflasche

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabile 2 ml bzw 5 ml

ADVATE 1500

Das Pulver enthält nominell: 1500 I.E./Durchstechflasche

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabile 2 ml bzw 5 ml

ADVATE 2000

Das Pulver enthält nominell: 2000 I.E./Durchstechflasche

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabile 5 ml

ADVATE 3000

Das Pulver enthält nominell: 3000 I.E./Durchstechflasche

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabile 5 ml

Nach Auflösen im mitgelieferten 2 ml Lösungsmittel enthalten ADVATE 250, 500, 1000 und 1500 respektiv nominell 125, 250, 500 und 750 I.E./ml.

Nach Auflösen im mitgelieferten 5 ml Lösungsmittel enthalten ADVATE 250, 500, 1000, 1500, 2000 und 3000 respektiv nominell 50, 100, 200, 300, 400 und 600 I.E./ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (kongenitaler Faktor VIII-Mangel).

ADVATE enthält keine pharmakologisch wirksamen Mengen des von Willebrand-Faktors und ist daher nicht zur Behandlung des von Willebrand-Jürgens-Syndroms geeignet.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss unter Überwachung eines mit der Therapie von Hämophilie A vertrauten Arztes erfolgen.

Dosierung

Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor VIII-Mangels, nach dem Ort und dem Ausmass der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten.

Die verabreichten Faktor VIII-Einheiten werden in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, entsprechend dem WHO-Standard für Faktor VIII-Produkte. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zum normalen menschlichen Plasma) oder in I.E. (relativ zum Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Eine I.E. der Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem Milliliter normalem menschlichen Plasma. Die Berechnung der erforderlichen Dosis von Faktor VIII basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht. Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor VIII-Anstieg (%) x 0.5

Bei folgenden hämorrhagischen Ereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % der Norm oder in I.E./dl) sinken. Die folgende Tabelle enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen Eingriffen:

Präklinische Daten

Toxikologische Untersuchungen an Ratten und Kaninchen haben bei Dosen, die die maximale humantherapeutische deutlich überschritten, keine behandlungsabhängigen Effekte gezeigt. Nach peri- oder intravenöser Verabreichung von ADVATE an Kaninchen zeigten sich keine lokalen Reaktionen.

Da die ausgedehnte klinische Erfahrung mit rekombinantem Faktor VIII keinen Hinweis auf ein tumorigenes oder mutagenes Potential erkennen liess, wurden Langzeituntersuchungen zur Bestimmung des kanzerogenen Potentials nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf ADVATE nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden (siehe «Lagerungshinweise»).

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach Auflösen bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern und innerhalb 3 Stunden verabreichen.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

ADVATE mit BAXJECT II Gerät: In der Originalverpackung vor Licht geschützt aufbewahren.

ADVATE mit BAXJECT III System: Den verschlossenen Blister in der Originalverpackung vor Licht geschützt aufbewahren.

Innerhalb des aufgedruckten Verfallsdatums darf das Produkt für den ambulanten Einsatz einmalig aus dem Kühlschrank entnommen werden und dann maximal 6 Monate vor Gebrauch unterhalb 25 °C gelagert werden. In diesem Fall sollte das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank auf der Originalpackung vermerkt werden. Nach Ablauf der 6-Monatsfrist darf ADVATE nicht erneut im Kühlschrank gelagert werden, sondern ist zu vernichten.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Das Präparat wird nach dem Auflösen intravenös verabreicht. Restmengen sachgemäss entsorgen.

Die rekonstituierte Lösung ist vor der Verabreichung immer auf Schwebeteilchen oder Verfärbung zu überprüfen. Nur klare, farblose Lösungen verwenden.

ADVATE wird entweder mit einem BAXJECT II Gerät zur Rekonstitution oder mit einem gebrauchsfertigem BAXJECT III System in einem verschlossenen Blister (das Pulver und das Wasser für Injektionszwecke sind vormontiert mit einem System zur Rekonstitution) geliefert.

Rekonstitution mit dem BAXJECT II Gerät

Zur Rekonstitution nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das beigepackte Gerät zur Rekonstitution verwenden.

Das BAXJECT II Gerät nicht verwenden, wenn seine sterile Barriere oder seine Verpackung beschädigt ist.

Auflösen: Auf aseptische Arbeitsweise achten.

ADVATE (Pulver) und das Lösungsmittel (Aqua ad iniectabile) auf 15-25 °C bringen.

Hände sorgfältig mit Seife und warmen Wasser waschen.

Schutzkappen von den Fläschchen mit Pulver und Aqua ad iniectabile entfernen.

Gummistopfen mit Alkoholtupfern reinigen. Die Durchstechflaschen auf eine ebene Oberfläche stellen.

Die Verpackung des BAXJECTs II öffnen, indem die Schutzfolie abgezogen wird, ohne dabei den Packungsinhalt zu berühren (Fig. a).

Das Gerät zur Rekonstitition nicht aus der Verpackung nehmen. Die Öffnung nach unten drehen und den durchsichtigen Plastikdorn durch den Gummistopfen des Lösungsmittelfläschchens drücken. Nun die Verpackung vom BAXJECT II abnehmen (Fig. b). Die blaue Schutzkappe nicht vom BAXJECT II entfernen.

Das System, bestehend aus dem BAXJECT II und dem Lösungsmittelfläschchen, nun wenden, so dass sich das Lösungsmittelfläschchen oben befindet.

Den weissen Dorn des BAXJECTs II durch den Gummistopfen des ADVATE-Fläschchens drücken. Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in das ADVATE-Fläschchen gezogen (Fig. c).

Vorsichtig schwenken, bis ADVATE vollständig gelöst ist, da sonst wirksame Substanz durch den Filter im BAXJECT II zurückgehalten wird. Das Präparat löst sich schnell auf (normalerweise in weniger als 1 Minute). Nach der Rekonstitition sollte die Lösung klar, farblos und frei von fremden Partikeln sein.

Rekonstitution mit dem BAXJECT III System

Nicht verwenden, falls die Schutzfolie des Blisters nicht vollständig versiegelt ist.

Den verschlossenen Blister (enthält Fläschchen mit Pulver und Aqua ad iniectabile vormontiert mit einem System zur Rekonstitution) auf 15-25 °C bringen.

Hände sorgfältig mit Seife und warmen Wasser waschen.

Die ADVATE Blisterpackung öffnen, indem die Schutzfolie abgezogen wird. Das BAXJECT III System aus dem Blister entnehmen.

Das ADVATE auf eine flache Oberfläche stellen, so dass sich das Lösungsmittelfläschchen oben befindet (Fig. 1). Das Lösungsmittelfläschchen hat einen blauen Streifen. Die blaue Schutzkappe nicht entfernen, bis dies in einem späteren Schritt angewiesen wird.

Während Sie mit einer Hand das ADVATE im BAXJECT III System halten, drücken Sie mit der anderen Hand fest auf das Lösungsmittelfläschchen, bis das System vollständig zusammengedrückt ist und das Lösungsmittel in das ADVATE Fläschchen hinunterfliesst (Fig. 2). Kippen Sie das System nicht um, bis der Transfer abgeschlossen ist.

Überprüfen Sie, ob der Transfer des Lösungsmittels abgeschlossen ist. Vorsichtig schwenken, bis ADVATE vollständig gelöst ist, da sonst wirksame Substanz durch den Filter zurückgehalten wird. Das Präparat löst sich schnell auf (normalerweise in weniger als 1 Minute). Nach der Rekonstitition sollte die Lösung klar, farblos und frei von fremden Partikeln sein.

Verabreichung: Auf aseptische Arbeitsweise achten.

Die blaue Schutzkappe des BAXJECTs II/BAXJECTs III entfernen. KEINE LUFT IN DIE SPRITZE AUFZIEHEN: Die Spritze an den BAXJECT II/BAXJECT III anschliessen.

Das System umdrehen (mit dem ADVATE-Fläschchen nach oben). Die ADVATE-Lösung durch Zurückziehen des Kolbens in die Spritze aufziehen.

Die Spritze entfernen.

Das Perfusionsbesteck an die Spritze anschliessen und das Präparat intravenös injizieren. Es kann mit einer Geschwindigkeit von bis zu 10 ml/min verabreicht werden. Der Puls des Patienten sollte vor und während der Verabreichung von ADVATE gemessen werden. Eine deutliche Erhöhung der Pulsfrequenz kann durch Verlangsamen oder zeitweiliges Unterbrechen der Injektion meist sofort wieder gesenkt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon