部份中文凝血因子IX[重组]处方资料（仅供参考）
英文名：Blutgerinnungsfaktor IX,rekombinant
商品名：Idelvion Injektionslösung
中文名：凝血因子IX[重组]粉末和注射溶液
生产商：杰特贝林制药
药品简介
2020年07月04日，欧洲药品管理局（EMA）批准Idelvion（Blutgerinnungsfaktor IX, rekombinant）上市，用于治疗B型血友病。Idelvion成为第一种也是唯一一种可以每21天给药一次的IX因子疗法。
B型血友病是一种先天性出血性疾病，其特征在于凝血因子IX不足或有缺陷。几乎所有受影响的患者都是男性。患有B型血友病的人可能会经历长时间或自发性出血，尤其是肌肉，关节或内脏器官的出血。根据美国疾病预防控制中心的说法，该疾病发生率大约是每25000名男性婴儿中有1名。
作用机理
IX因子是单链糖蛋白，分子量约为68,000道尔顿。它是维生素K依赖性凝血因子，在肝脏中合成。因子IX在固有凝血途径中被因子XIa激活，在外部途径中被因子VII/组织因子复合物激活。活化的因子IX与活化的因子VIII结合，可活化因子X。活化的因子X将凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶然后将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成凝块。 B型血友病是一种性相关的遗传性凝血疾病，由于IX因子水平降低而导致，自然地或由于意外或外科创伤而大量渗入关节，肌肉或内部器官。通过替代疗法，因子IX的血浆水平增加，从而能够暂时纠正因子缺乏症并纠正出血倾向。
值得注意的是，在不同的浓缩因子之间和不同的临床研究之间，ABR（年度出血率）是不可比的。
Albutrepenonacog alfa）是重组凝血因子IX。通过与重组白蛋白融合，可以延长阿尔布特雷朋纳克α的半衰期并增加全身暴露。白蛋白是血浆中的天然惰性载体蛋白，半衰期约为20天。重组凝血因子IX与白蛋白的遗传融合可延长因子IX的半衰期。
Albutrepenonacog苜蓿在循环中保持完整，直到IX因子被激活，随后白蛋白被裂解，在需要凝血时释放活化的IX因子（FIXa）。
适应症
B型血友病（先天性因子IX缺乏症）患者的出血的治疗和预防。
IDELVION可用于所有年龄段。
用法与用量
替代疗法的剂量和持续时间取决于IX因子缺乏症的严重程度，出血的部位和程度以及患者的临床状况。
所施用的因子IX的单位数以国际单位（IU）表示，与国际卫生组织有关因子IX产品的当前标准有关。血浆中的因子活性以百分比（相对于正常人血浆）或国际单位（相对于血浆中factor因子的国际标准）表示。
IX因子活性的一个国际单位（IU）相当于一毫升正常人血浆中IX因子的量。
按需治疗
IX因子所需剂量的计算基于以下经验发现：每公斤体重1IU IX因子有望使患者的IX因子循环水平平均增加1.3IU/dl（正常值的1.3％）≥12岁且在<12岁患者中降低1.0IU/dl（正常值的1.0％）。使用以下公式确定所需剂量：
所需剂量（IU）=体重(kg)x所需的IX因子升高（正常或IU/dl的百分比）x{观察到的恢复的倒数（IU/kg/IU/dl）
预期的IX因子升高（IU/dl或正常百分比）=剂量（IU）x回收率（IU/dl/IU/kg）/体重（kg）
给药量和给药频率应始终视具体病例的临床有效性而定。
<12岁的患者
对于每1IU/kg 1IU/dl的增量恢复，剂量计算如下：
剂量（IU）=体重（kg）x所需的IX因子增加量（IU/dl）x1dl/kg
例；
1. 20公斤严重B型血友病患者的峰值水平需要达到正常水平的50％。适当的剂量应为20公斤x50IU/dlx1dl/kg =1000IUs。
2.预期向25kg的患者施用1000IUs的IDELVION会导致注射后IX的峰值增加1000IUs/25kgx1.0（IU/dl/IU/kg）=40IU/dl（正常值的40％）。
≥12岁的患者
对于每1IU/kg 1.3IU/dl的增量恢复，剂量计算如下：
剂量（IU）=体重（kg）x所需的IX因子增加量（IU/dl）x0.77dl/kg
3.对于80公斤重B型血友病患者，峰值水平需要达到正常水平的50％。适当的剂量应为80公斤x50IU/dlx 0.77dl/kg= 3080 IUs。
4.预期对80 kg的患者服用2000 IUs的IDELVION会导致注射后IX的峰值增加2000 IUs x1.3（IU/dl/IU/kg）/80 kg=32.5IU/dl（正常值的32.5％）。
如果发生以下出血事件，则在相应时期内，IX因子的活性不应低于给定的血浆活性水平（以正常值的百分比或以IU/dl表示）。下表可用于指导出血发作和手术中的剂量：
出血程度       所需的IX因子水平（％）   给药频率（小时）
/手术方式         （IU/dl）             /治疗时间（天）
出血轻微或       30-60          单次剂量应足以满足大多数出血的需要。
中度血栓形成                    如果有进一步的出血迹象，则在24-72
，肌肉出血（                    小时后维持剂量。
ili肌除外）
或口腔出血
大出血           60-100         第一周每24–72小时重复一次，然后每周
威胁生命的出血                  维持一次剂量直到出血停止并恢复。
，深层肌肉出血
（包括肌）
小手术           50–80         对于大多数小型外科手术而言，单剂量就足够了。
包括简单的拔牙 （初始级别）     如果需要，可以在24–72小时后提供维持剂量，
                                直到出血停止并获得治愈为止。
大手术           60-100         第一周每24–72小时重复一次，然后每周维持剂量
               （初始水平）     1–2次，直到止血并达到治愈为止。
预防
为了长期预防严重B型血友病患者的出血，通常的剂量是每周一次35至50IU/kg。
在每周一次的治疗方案中得到良好控制的某些患者可能会在10或14天的间隔内接受高达75IU/kg的治疗。对于大于18岁的患者，可以考虑进一步延长治疗间隔。
在某些情况下，尤其是在年轻患者中，可能需要更短的剂量间隔或更高的剂量。
预防期间发生出血事件后，患者应尽可能保持预防方案，至少间隔24小时施用2剂IDELVION，但如果认为适合患者则更长。
小儿人口
对于常规预防，建议的剂量方案是每周一次35至50 IU/kg。
给药方法
静脉使用。
有关给药前重新配制药品的说明。重新配制的制剂应以患者最舒适的速率静脉内缓慢注射，最高5ml/min。
保质期
3年
重构后，化学和物理使用稳定性已在2-25°C）。从微生物学的角度来看，该产品应立即使用。如果未使用立即，使用中的储存时间和使用前的条件由用户负责。
储存的特殊注意事项
不要储存在25°C以上。
不要冻结。将小瓶放在外纸箱中，以避光。
有关药品重构后的储存条件。
容器的性质和内容物
IDELVION 250IU粉末和注射用溶液溶剂
装在6毫升小瓶（I型玻璃）中的粉末（250IU），带有塞子（溴丁基橡胶）、圆盘（塑料）和盖子（铝制）。
小瓶（I型玻璃）中的2.5ml溶剂，带塞子（溴-或氯丁基橡胶）和圆盘（塑料）和一个盖子（铝）。
IDELVION 500IU粉末和注射用溶液溶剂
装在6ml小瓶（I型玻璃）中的粉末（500IU），带有塞子（溴丁基橡胶）、圆盘（塑料）和盖子（铝制）。
小瓶（I型玻璃）中的2.5ml溶剂，带塞子（溴-或氯丁基橡胶）和圆盘（塑料）
和一个盖子（铝）。
IDELVION 1000IU粉末和注射用溶液溶剂
装在6ml小瓶（I型玻璃）中的粉末（1000IU），带有塞子（溴丁基橡胶）、圆盘（塑料）和一个盖子（铝制的）。
小瓶（I型玻璃）中的2.5毫升溶剂，带塞子（溴或氯丁基橡胶）和圆盘（塑料）和一个盖子（铝）。
IDELVION 2000IU粉末和注射用溶液溶剂
装在10ml小瓶（I型玻璃）中的粉末（2000IU），带有塞子（溴丁基橡胶）、圆盘（塑料）和一个盖子（铝制的）。
小瓶（I型玻璃）中的5ml溶剂，带塞子（溴或氯丁基橡胶）和圆盘（塑料）和一个盖子（铝）。
IDELVION 3500IU
粉末和注射用溶液溶剂粉末（3500IU）装在10ml小瓶（I型玻璃）中，带塞子（溴丁基橡胶）、圆盘（塑料）和一个盖子（铝制的）。
小瓶（I型玻璃）中的5ml溶剂，带塞子（溴或氯丁基橡胶）和圆盘（塑料）
和一个盖子（铝）。
请参阅随附件的IDELVION完整处方信息：
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/idelvion-epar-product-information_en.pdf
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Idelvion Trockensub 250IE cum Solv+Set CHF:1460.12
Idelvion Trockensub 500IE cum Solv+Set CHF:2717.75
Idelvion Trockensub 1000IE cum Solv+Set CHF:5532.87

Idelvion Trockensub 2000IE cum Solv+Set CHF:12088.12
Idelvion Trockensub 3500IE cum Solv+Set CHF:19108.5
IDELVION®
CSL Behring Lengnau AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Rekombinantes Fusionsprotein bestehend aus rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX verbunden mit rekombinantem Albumin (rIX-FP), (Invented name (INN) = Albutrepenonacog alfa).
Hilfsstoffe
Pulver: Trinatriumcitrat-Dihydrat (entspricht ≤0,2 mmol oder 4,3 mg Natrium pro Flasche IDELVION 250 I.E., IDELVION 500 I.E. und IDELVION 1000 I.E. sowie ≤0,4 mmol oder 8,6 mg pro Flache IDELVION 2000 I.E. und IDELVION 3500 I.E.), Polysorbat 80, Mannitol, Sucrose, Salzsäure (zur pH Einstellung).
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung zur intravenösen Anwendung.
Eine Flasche IDELVION enthält 250, 500, 1000, 2000 oder 3500 Internationale Einheiten (I.E.) Albutrepenonacog alfa.
Nach der Rekonstitution mit 2,5ml Wasser für Injektionszwecken (250 / 500 oder 1000 I.E.) enthält die Lösung 100 / 200 oder 400 I.E./ml rekombinanten Faktor IX.
Bei Rekonstitution mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke (2000 / 3500 I.E.) enthält die Lösung 400 / 700 I.E./ml rekombinanten Faktor IX.
Blassgelbes bis weisses Pulver und klares, farbloses Lösungsmittel für die Injektionslösung.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Prophylaxe und Therapie von Blutungen bei allen Patienten mit Hämophilie B (kongenitaler Faktor-IX-Mangel) einschliesslich der Kontrolle und Prävention von Blutungen während chirurgischer Eingriffe.
Dosierung/Anwendung
Dosierung für Erwachsene und Kinder
Die Behandlung mit IDELVION ist unter Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie B erfahrenen Arztes einzuleiten.
Die Entscheidung hinsichtlich einer Behandlung von Blutungen beziehungsweise zur Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B zu Hause muss durch den behandelnden Arzt individuell für jeden Patienten getroffen werden. Der behandelnde Arzt muss gewährleisten, dass eine entsprechende Schulung des Patienten erfolgt und die Anwendung in regelmässigen Intervallen überprüft wird.
Dosierung und Dauer der Substitutionsbehandlung richten sich nach dem Schweregrad des Faktor-IX-Mangels, nach Ort und Ausmass der Blutung und nach dem klinischen Zustand und Ansprechen des Patienten.
Die Anzahl der verabreichten Einheiten von Faktor IX wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, die dem gegenwärtigen WHO-Standard für Faktor-IX-Produkte entsprechen. Eine Internationale Einheit der Faktor-IX-Aktivität entspricht dem Faktor-IX-Gehalt von 1 ml normalem Humanplasma gesunder Menschen. Die Faktor-IX-Aktivität in Plasma wird entweder als Prozentsatz (in Bezug zu normalem Humanplasma) oder in Internationalen Einheiten (in Bezug zu einem internationalen Standard für Faktor IX in Plasma) angegeben.
Bedarfsbehandlung
Die Berechnung der benötigten Dosierung von Faktor IX beruht auf der klinischen Erfahrung, dass 1 I.E. Faktor IX pro kg Körpergewicht die Faktor-IX-Aktivität im Plasma durchschnittlich um 1,3 I.E./dl (1,3 % des Normalwertes) bei Patienten ≥12 Jahren und um 1,0 I.E./dl (1,0 % des Normalwertes) bei Patienten < 12 Jahren anhebt. Die erforderliche Dosierung wird mit Hilfe der folgenden Formel berechnet:
Benötigte Dosierung(I.E.)=Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-IX-Anstieg (% des Normalwerts oder I.E./dl) x {Kehrwert der gemessenen Recovery (I.E./kg pro I.E./dl)}
Erwarteter Faktor-IX-Anstieg (I.E./dl oder % des Normalwertes) = Dosierung (I.E.) x Recovery (I.E./dl pro I.E./kg) / Körpergewicht(kg)
Bei der Bestimmung einer angemessenen Erhaltungsdosis muss die verlängerte Halbwertzeit des Produktes berücksichtigt werden.
Die zu verabreichende Menge und Häufigkeit sollte sich immer an der klinischen Wirksamkeit und den Faktor IX Talspiegeln bei jedem einzelnen Patienten orientieren.
Kinder und Jugendliche
Kinder<12Jahren
Für eine inkrementelle Recovery (Wiederfindungsrate) von 1 I.E./dl pro 1 I.E./kg wird die Dosierung wie folgt berechnet:
Dosierung(I.E.)=Körpergewicht (kg)xgewünschter Faktor-IX-Anstieg (I.E./dl)x1dl/kg
Beispiel:
Bei einem Patienten mit 20 kg und schwerer Hämophilie B wird ein Spitzenspiegel von 50 % benötigt. Die entsprechende Dosierung würde 20 kg x 50 I.E./dl x 1 dl/kg = 1000 I.E. betragen.
Eine Dosierung von 1000 I.E. IDELVION, die einem Patienten mit 25 kg verabreicht wird, sollte zu einem Faktor-IX-Anstieg nach der Injektion von 1000 I.E./25 kg x 1,0 (I.E./dl pro I.E./kg) = 40 I.E./dl (40 % des Normalwertes) führen.
Jugendliche ≥12Jahren
Für eine inkrementelle Recovery von 1,3 I.E./dl pro 1 I.E./kg wird die Dosierung wie folgt berechnet:
Dosierung(I.E.)=Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-IX-Anstieg (I.E./dl) x 0,77 dl/kg
Beispiel:
Bei einem Patienten mit 80 kg und schwerer Hämophilie B wird ein Spitzenspiegel von 50 % benötigt.
Die entsprechende Dosierung würde 80 kg x 50 I.E./dl x 0,77 dl/kg = 3080 I.E. betragen.
Eine Dosierung von 2000 I.E. IDELVION, die einem Patienten mit 80 kg verabreicht wird, sollte zu einem Faktor-IX-Anstieg nach der Injektion von 2000 I.E. x 1,3 (I.E./dl pro I.E./kg)/80 kg = 32,5 I.E./dl (32,5 % des Normalwertes) führen.
Die folgende Tabelle kann als Richtlinie bei der Dosierung zur Kontrolle und Prävention von Blutungsepisoden und bei chirurgischen Eingriffen verwendet werden.
Präklinische Daten
Im Rahmen von herkömmlichen Studien der Sicherheitspharmakologie, Toxizität einzelner und wiederholter Dosen, Genotoxizität, Thrombogenizität und lokaler Verträglichkeit erhobene präklinische Daten ergaben keine besonderen Gefahren für den Menschen.
Karzinogenität/Reproduktionstoxizität
Es sind keine Untersuchungen zur Karzinogenität und Reproduktionstoxikologie durchgeführt worden.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln, Verdünnungsmitteln oder Lösungsmitteln, ausgenommen den in Kapitel «Zusammensetzung» erwähnten Stoffen, vermischt werden.
Haltbarkeit
IDELVION darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die chemische und physikalische Stabilität nach Rekonstitution wurde für 8 Stunden bei Raumtemperatur (bis maximal 25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort angewendet werden. Falls es nicht sofort angewendet wird, soll eine Aufbewahrung von 4 Stunden bei Raumtemperatur (bis maximal 25 °C) nicht überschritten werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern.
Nicht einfrieren.
Die Flasche in der geschlossenen Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Allgemeine Hinweise
Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent, gelb bis farblos sein. Rekonstituiertes Produkt sollte nach der Filtrierung/Aufziehen der Lösung in die Spritze (siehe unten) und vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen visuell überprüft werden.
Trübe oder Teilchenenthaltende Lösungen dürfen nicht verwendet werden.
Rekonstitution und Aufziehen müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
Zubereitung
Erwärmen Sie das Lösungsmittel auf Raumtemperatur. Vor dem Öffnen der Mix2Vial™ Packung entfernen Sie die Flip-Off-Kappen der Lösungsmittel- und IDELVION-Flaschen, behandeln Sie die Stopfen mit einer antiseptischen Lösung und lassen Sie sie anschliessend trocknen.
1. Öffnen Sie die Mix2Vial Packung durch Abziehen des Deckpapiers. Das Mix2Vial dabei nicht aus dem Blister entnehmen!
2. Die Lösungsmittelflasche auf eine ebene, saubere Oberfläche stellen und festhalten. Das Mix2Vial zusammen mit dem Blister greifen und den Dorn des blauen Adapterendes gerade nach unten durch den Stopfen der Lösungsmittelflasche drücken.
3. Den Blister vorsichtig aus dem Mix2Vial Set entfernen, indem er am Siegelrand festgehalten und senkrecht nach oben gezogen wird. Stellen Sie sicher, dass nur der Blister und nicht das Mix2Vial Set entfernt wird.
4. Die IDELVION-Flasche auf eine ebene und feste Oberfläche stellen. Die Lösungsmittelflasche mit dem aufgesetzten Mix2Vial Set herumdrehen und den Dorn des transparenten Adapterendes senkrecht nach unten in den Stopfen der IDELVION-Flasche einstechen. Das Lösungsmittel läuft automatisch in die Produktflasche über.
5. Mit der einen Hand die IDELVION-Seite und mit der anderen Hand die Lösungsmittelseite des Mix2Vial Set greifen und das Set vorsichtig gegen den Uhrzeigersinn auseinanderschrauben, um eine übermässige Schaumbildung beim Auflösen des Produktes zu vermeiden.
Die Lösungsmittelflasche mit dem aufgesetzten blauen Mix2Vial Adapter entsorgen.
6. Die IDELVION-Flasche mit aufgesetztem transparentem Adapter vorsichtig schwenken, bis das Produkt vollständig aufgelöst ist. Nicht schütteln!
7. Luft in eine leere, sterile Spritze aufziehen. Die IDELVION-Flasche aufrecht halten, die Spritze durch Aufschrauben im Uhrzeigersinn mit dem Luer-Lock-Anschluss des Mix2Vial verbinden und die Luft in die Produktflasche injizieren.
Aufziehen und Anwendung
8. Den Stempel der Spritze gedrückt halten, das gesamte System herumdrehen und das Produkt durch langsames Zurückziehen der Kolbenstange in die Spritze aufziehen.
9. Nachdem die Lösung vollständig in die Spritze überführt ist, den Spritzenzylinder fassen (dabei die Kolbenstange nach unten gerichtet lassen) und den transparenten Mix2Vial Set Adapter durch Abdrehen gegen den Uhrzeigersinn von der Spritze lösen.
Zur Infusion von IDELVION sollten nur die bereitgestellten Verabreichungssets verwendet werden, da sonst eine Unterdosierung als Folge der Anhaftung von Faktor IX an den inneren Oberflächen einiger Infusionsmaterialien auftreten kann.
Es sollte darauf geachtet werden, dass kein Blut in die Spritze mit dem Produkt gelangt. Es besteht das Risiko, dass Blut in der Spritze gerinnt und Fibringerinnsel dem Patienten injiziert werden könnten.
Falls eine grössere Menge IDELVION erforderlich ist, können mehrere IDELVION Flaschen mithilfe eines handelsüblichen Verabreichungssets zusammengeführt und injiziert werden.
Die IDELVION-Lösung darf nicht verdünnt werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.
Zulassungsinhaberin
CSL Behring Lengnau AG, Lengnau
Beschreibung
Je 1 Flasche à:
250 I.E. Pulver mit Lösungsmittel (2,5 ml)
500 I.E. Pulver mit Lösungsmittel (2,5 ml)
1000 I.E. Pulver mit Lösungsmittel (2,5 ml)
2000 I.E. Pulver mit Lösungsmittel (5 ml)
3500 I.E. Pulver mit Lösungsmittel (5 ml)
Je:
1 Filter Transfer Set 20/20
1 Verabreichungsset (beigepackter Zusatzkarton):
1 Venenpunktionsbesteck
2 Alkoholtupfer
1 nicht steriles Pflaster
1 Einmalspritze