部份中文庚酮β处方资料（仅供参考）
商品名：Cevenfacta Injektionslösung
英文名：Eptacog beta
中文名：庚酮β注射粉末和溶液
生产商：LFB Biomedicaments S.A.
药品简介
Cevenfacta(eptacog beta)是一种新的重组凝血因子VIIa，适用于治疗成人和青少年（12岁或以上）血友病A或B患者的出血发作和预防出血。
2022年07月26日，欧洲药品管理局（EMA）已授予Cevenfacta（Eptacog beta，庚酮β）的上市，这是20多年来第一种新的绕过剂。用于成人和青少年（12岁及以上），治疗以下患者组中接受手术或侵入性手术的患者的出血发作和预防出血.
作用机制
在正常条件下，FVIIa是在细胞表面与组织因子（TF）相互作用后启动凝血的因子。一旦复合物形成，它主要激活因子X至因子Xa，也激活因子IX至因子IXa。因子X对因子Xa的激活启动了凝血级联反应，其中凝血酶原被激活为凝血酶，然后将纤维蛋白原转化为纤维蛋白形成止血栓，从而在出血部位形成凝块（止血）。在因子VIII和因子IX的存在下，该反应被放大数倍。在血友病A或B患者中，因子VIII和因子IX分子缺失或无功能防止凝血扩增。这会导致虚弱的出血，有时甚至是生命威胁的在这些患者中，FVIIa通过天然的“TF依赖性”机制激活凝血。然而，使用FVIIa达到止血所需的治疗剂量要高得多高于正常FVII（a）循环浓度。这些超天然剂量FVIIa的存在诱导两种额外的凝血途径。第二种凝血途径“TF非依赖性”与在活化血小板表面产生FXa的作用，而不需要TF锚定FVIIa在细胞表面并修饰其结构。此外，使用高剂量的FVIIa减轻FVII酶原对FVIIa的自然和持续抑制。在第三种途径中，FVIIa通过与内皮细胞结合与活化蛋白C（aPC）竞争蛋白C受体（EPCR）。因此，FVIIa通过限制因子Va，FXa共同因子，由aPC确定。这三种途径的结合允许FVIIa绕过FVIIIa或FIXa恢复的需要在它们不存在或甚至在抑制剂存在的情况下止血。
适应症
CEVENFACTA适用于成人和青少年（12岁及以上），用于治疗出血发作和预防接受手术或侵入性手术的患者出血以下患者组的程序：
•在先天性血友病患者中使用凝血因子VIII高反应抑制剂或IX（即≥5贝塞斯达单位（BU））；
•在患有先天性血友病的患者中，使用低滴度抑制剂（BU<5），但预计对因子VIII或因子IX给药有较高的记忆反应，或预计对增加FVIII或FIX给药难治。
用法与用量
治疗应由具有治疗经验的医生开始并监督
血友病和/或出血性疾病。
剂量
治疗的剂量和持续时间取决于出血的位置和严重程度或手术/程序、紧急止血的需要、给药频率以及已知的患者在先前出血事件中对含有旁路剂的FVIIa的反应性。
凝血实验室评估结果（凝血酶原时间（PT）/国际正常化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）、FVII凝血活性（凝血时间）（FVII:C））并不一定与该药物的止血效果相关或预测该药物的凝血效果。
CEVENFACTA治疗的剂量、频率和持续时间应基于患者的临床反应和止血评估。
该药品的最大耐受剂量尚未确定，每日累计剂量超过1025微克/千克的剂量尚未进行研究。
出血发作的治疗
一旦发生出血事件，应立即开始使用该药物进行治疗。
建议的初始剂量应根据表1中提供的标准进行调整。
对于轻度至中度出血发作，家庭治疗的持续时间不应超过24小时。
只有在咨询血友病治疗中心后，才能继续在家治疗考虑过的。
如果在家中出现严重出血的迹象或症状，应立即进行医疗护理，同时，为了避免任何治疗延误，可以给予初始剂量在家里在所有情况下，如果没有达到足够的止血反应（例如，在首次给药CEVENFACTA治疗轻度和中度出血发作的24小时内）应予以考虑。
用于治疗出血发作的剂量
出血类型                    给药方案建议                       治疗持续时间
轻度和中度          每3小时重复75微克/千克，直到止血       继续治疗以支持愈合并防止止
关节、浅表肌肉、软             或                          血后再次出血，以维持止血塞。
组织和粘膜。        初始剂量为225微克/千克。如果在9小      出血的部位和严重程度应决定
                    时内未达到止血效果，则可根据需要每     治疗的持续时间。
                    3小时额外给药75微克/千克以达到止血
                    效果。
严重危及生命或肢体  最初为225微克/千克，如有必要，6小时后  继续治疗以支持愈合并防止复发
的出血、髂腰肌和深  每2小时服用75微克/千克，直至止血。后续 性出血。
部肌肉伴神经血管损  给药：止血后，应根据临床评估和出血类型 出血的部位和严重程度以及其他
伤、腹膜后出血、颅  决定给药，并牢记相关警告和预防措施。   促凝疗法的使用应决定治疗。
内出血或胃肠道出血。
PerSept 1临床研究中严重出血的经验有限。
在外科手术或侵入性手术中预防出血
表2中提供了用于预防手术或侵入性手术（围手术期管理）出血的CEVENFACTA剂量。
出血围手术期处理的给药
出血类型                    给药方案建议                       治疗持续时间
轻微，包括简单的拔  初始剂量：手术前或侵入性手术开始前75   大多数小手术应治疗48小时以达
牙、外周中心导管插  微克/千克；然后                        到止血效果。
入、导管口置换等。  后续剂量：75微克/千克，在初始剂量后的  根据临床医生的判断，这种药物
                    前48小时内，每2小时重复一次。          的使用频率可能低于每2小时和/
                                                           或48小时。
Major               术前和术中剂量：术前200微克/千克，术   该药品应至少在术后5天（120小时）
                    后每2小时75微克/千克。                 内使用，并在必要的时间内使用，以
                    以下术后剂量可能会被滴注：             达到止血和支持伤口愈合的目的。
                    •前48小时：每2小时75微克/千克
                    •第3-4天：每2-4小时75微克/千克
                    •第5-6天：每2至6小时75微克/千克
                    •第7-10天：每2至8小时75微克/千克
                    •第11天以后：每2至12小时75微克/千克
                   剂量和给药间隔可以由医疗保健提供者根据
                   临床情况进行调整评估和已知患者对含有旁
                   路剂的FVIIa的反应性。手术后，也建议在引
                   流或取出或物理治疗之前使用CEVENFACTA（75
                   微克/千克）。
密切随访对于早期发现可能发生的术后出血事件很重要需要调整给药间隔。
特殊人群
老年患者和肾或肝损伤患者的给药方案尚未确定已建立。
儿科人群
CEVENFACTA对12岁以下儿童的疗效尚未确定。目前可用的数据进行了描述，但无法对posology提出建议。
根据欧洲药品管理局的建议，在出生至6个月以下的儿科人群中，没有使用CEVENFACTA治疗先天性血友病的相关用途。给药方法
有关给药前药品重组的说明。
在2分钟或更短时间内以静脉推注的方式给药该溶液。
禁忌症
对所列活性物质或任何赋形剂过敏。对兔子或兔子蛋白质过敏。
保质期
3年。
重构后，产品必须储存在小瓶中，并在4小时内给药。任何未使用的溶液应在重构后4小时丢弃。
有关重构说明的更多信息。
储存的特殊注意事项
储存温度低于30°C。不要冻结。
将小瓶放在外纸箱中，以防光线照射。
有关复原药品的储存条件。
集装箱和专用管理设备的性质和内容每个包装包含：
CEVENFACTA 1mg（45KIU）粉末和溶剂，用于注射用溶液
-1个装有粉末（1mg）的玻璃小瓶，用于注射用溶液，
-1个用于重构的无菌小瓶适配器，配备5µm过滤器，
-1个预充注射用水注射器（1.1mL），
-1个柱塞杆和止回器。
CEVENFACTA 2mg（90KIU）粉末和溶剂，用于注射用溶液
-1个装有粉末（2mg）的玻璃小瓶，用于注射用溶液，
-1个用于重构的无菌小瓶适配器，配备5µm过滤器，
-1个预充注射用水注射器（2.2mL），
-1个柱塞杆和止回器。
CEVENFACTA 5mg（225KIU）粉末和溶剂，用于注射用溶液
-1个装有粉末（5mg）的玻璃小瓶，用于注射用溶液，
-1个用于重构的无菌小瓶适配器，配备5µm过滤器，
-1个预充注射用水注射器（5.2mL），
-1个柱塞杆和止回器。
请参阅随附的CEVENFACTA完整处方信息：
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/cevenfacta-epar-product-information_en.pdf
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Cevenfacta®1mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Cevenfacta®2mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
Cevenfacta®5mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
WIRKSTOFF
Eptacog beta (aktiviert)
HERSTELLER
LFB Biomedicaments S.A.
MARKTEINFÜHRUNG (D)
11/2022
Cevenfacta 1mg(45KIE),Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung 1DSF Pulv+1FS Lsgm. N1
Indikationen
Cevenfacta ist zugelassen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab zwölf Jahren zur Behandlung von Blutungsepisoden und zur Prävention von Blutungen bei Operationen und invasiven Eingriffen bei Patienten mit angeborener Hämophilie mit hochtitrigen Inhibitoren gegen die Gerinnungsfaktoren VIII oder IX (≥ 5 Bethesda-Einheiten [BE]) sowie bei Patienten mit angeborener Hämophilie mit niedrigtitrigen Inhibitoren (BE < 5), bei denen mit einem hohen anamnestischen Inhibitoranstieg oder mit einer refraktären Reaktion auf hohe Dosen von FVIII oder FIX zu rechnen ist.
Wirkmechanismus
Bei Eptacog beta (aktiviert) handelt es sich rekombinanten Gerinnungsfaktor VIIa. Faktor VII aktiviert Faktor X zu Faktor Xa, der wiederum den Gerinnungsprozess aktiviert. Da Faktor VII unabhängig von den Faktoren VIII und IX direkt auf Faktor X wirkt, kann Cevenfacta zur Wiederherstellung der Hämostase auch in der Abwesenheit von Faktor VIII und IX oder in Gegenwart von Inhibitoren verwendet werden.
Eptacog beta (aktiviert) weist im Vergleich zu Novoseven ein anderes Glykosylierungsprofil auf, was in Teilen dem des humanen Faktor VIIa ähnlicher ist. Zudem hat Eptacog beta eine bis zu 40 Prozent höhere Bindungsaktivität an aktivierte Thrombozyten sowie an EPCR (endothelialer Protein C-Rezeptor). Die klinische Relevanz ist bisher unklar.
Anwendungsweise und -hinweise
Dosis und Dauer der Behandlung sind abhängig von Ort und Schweregrad der Blutung oder der Art der Operation/des Eingriffs, der Notwendigkeit einer dringenden Hämostase, der Häufigkeit der Verabreichung und von der bekannten Ansprechempfindlichkeit des Patienten auf Faktor-VIIa-haltige Bypass-Präparate bei früheren Blutungsereignissen.
Die Patienten sollten auf Anzeichen einer Thrombose überwacht werden. Hintergrund ist, dass für Patienten mit einer anamnestisch bekannten arteriellen oder venösen thromboembolischen Erkrankung nur begrenzt Daten zur Sicherheit von Cevenfacta vorliegen, da solche Patienten aus den klinischen Studien ausgeschlossen waren.
Unter Cevenfacta kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, kommen. In diesem Fall sollte die Behandlung abgebrochen und der Patient umgehend medizinisch versorgt werden.
Nach der Verabreichung von Cevenfacta kann es zu Schwindelgefühl kommen. Dies hat möglicherweise einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit des Patienten zum Bedienen von Maschinen.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen in Studien zu Eptacog beta (aktiviert) waren Beschwerden oder Hämatome an der Infusionsstelle, Hämatome, infusionsbedingte Reaktionen, erhöhte Körpertemperatur, Schwindel und Kopfschmerzen.
Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen
Cevenfacta ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Kaninchen oder Kaninchenproteine.
Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.
Studien
Die Zulassung von Cevenfacta basiert auf den Phase-III-Studien PERSEPT 1 und PERSEPT 3. PERSEPT 1 war eine offene, randomisierte Crossover-Studie mit zwei anfänglichen Dosierungsschemata (75 µg/kg und 225 µg/kg) an 27 jugendlichen und erwachsenen Hämophilie-A- und -B-Patienten mit Inhibitoren. Als primärer Endpunkt galt der Anteil erfolgreich behandelter Blutungsepisoden unabhängig vom Schweregrad zwölf Stunden nach der initialen Verabreichung von Cevenfacta (fehlende Antworten wurden als Versagen gewertet). Dies waren 81 Prozent unter der niedrigeren Dosis und 90 Prozent unter der hohen Dosis. Die durchschnittliche Zeit bis zum Erreichen der hämostatischen Wirksamkeit betrug 5,98 Stunden für das 75-µg/kg- und 3Stunden für das 225-µg/kg-Dosierungsschema.
Die offene, einarmige Studie PERSEPT 3 untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Cevenfacta bei zwölf Hämophilie-A- oder -B-Patienten mit Inhibitoren, bei denen ein chirurgischer oder anderer invasiver Eingriff geplant war. Bei größeren Eingriffen betrug die unmittelbar davor als Bolus verabreichte erste Cevenfacta-Dosis 200 µg/kg, bei kleineren Eingriffen 75 µg/kg. Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz an chirurgischen oder anderen invasiven Eingriffen mit einem »guten« oder »hervorragenden« Ansprechen auf die Behandlung innerhalb von 48 (± 4) Stunden nach der letzten Verabreichung. Insgesamt wurden 81,8 Prozent der Verfahren als erfolgreich behandelt gemeldet.
In beiden klinischen Studien wurden keine thromboembolischen Ereignisse registriert.
Hintergrundinfos
Eine Komplikation bei der Behandlung von Hämophiliepatienten mit Faktorkonzentraten ist die Bildung von Inhibitoren (neutralisierende Alloantikörper) gegen den eingesetzten Faktor. Sie tritt bei etwa jedem dritten Patienten mit schwerer Hämophilie A (gegen Faktor VIII) und bei 2 bis 5 Prozent der Patienten mit Hämophilie B (gegen Faktor IX) auf. Da die Gabe von Ersatzfaktoren in diesem Fall unter Umständen wirkungslos bleiben kann, behilft man sich mit sogenannten Bypass-Präparaten. Diese umgehen die Faktor-VIII- oder -IX-Wirkung im Gerinnungssystem und führen dadurch zu einer Blutstillung. Bislang stand hier unter anderem Eptacog alfa (aktiviert) (Novoseven®) zur Verfügung.
Besonderheiten
Cevenfacta ist bei Temperaturen nicht über 30 °C zu lagern; es darf nicht einfrieren.
Cevenfacta ist verschreibungspflichtig.
Weitere Hinweise
Aus Vorsichtsgründen sollte eine Anwendung von Cevenfacta während der Schwangerschaft vermieden werden. Bei stillenden Müttern muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet beziehungsweise sie unterbrochen werden soll.