部份中文缬氨酸罗沙帕韦处方资料（仅供参考）
商品名：Roctavian Infusionslösung
英文名：Valoctocogene roxaparvovec
中文名：缬氨酸罗沙帕韦输液溶液
生产商：BioMarin制药
药品介绍
2022年6月24日，欧盟委员会（EC）批准针对A型血友病的AAV基因治疗产品Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）许可上市，用于治疗先前未接受过凝血因子VIII（FVIII） 抑制剂且AAV5预存抗体阴性的严重A型血友病成人患者。Roctavian全球首款针对血友病的AAV基因治疗药物。
A型血友病也被称为因子VIII（FIII）缺乏或经典血友病，是一种由凝血因子VIII缺失或缺陷引起的X连锁遗传病，患者会反复发生持续或自发性出血，特别是在关节、肌肉或内脏器官中，长期可导致残疾。目前，重度A型血友病的护理标准是长期终身静脉输注凝血因子VIII，以维持血液中有足够的凝血因子VIII，以防止出血。
作用机制
Valoctocogene roxaparvovec是一种基于腺相关病毒血清型5（AAV5）的基因治疗载体，在肝脏特异性启动子的控制下引起重组人因子VIII（hFVIII-SQ）的B结构域缺失的SQ形式的表达。表达的hFVIII-SQ取代了有效止血所需的缺失凝血因子VIII。在输注缬氨酸roxaparvovec后，载体DNA在体内进行处理，形成全长的附加型转基因作为支持hFVIII-SQ的长期生产的稳定DNA形式持续存在。
适应症
ROCTAVIAN适用于治疗严重的血友病A（先天性因子VIII缺乏）在没有因子VIII抑制剂病史且未检测到的成年患者中腺相关病毒血清型5（AAV5）的抗体。
用法与用量
治疗应在有治疗经验的医生的监督下开始
血友病和/或出血性疾病。本药品应在环境中使用
人员和设备可立即用于治疗输液相关反应。
ROCTAVIAN应仅用于证明缺乏抗AAV5的患者通过经验证的测定法检测抗体。
剂量
ROCTAVIAN的推荐剂量为每公斤（vg/kg）体6×1013个载体基因组
体重，以单次静脉输注的方式给药。
计算患者的剂量（毫升）和所需的小瓶数量
•患者剂量体积的计算（mL）：
体重（kg）乘以3=剂量（mL）乘数3表示每千克剂量（6×1013vg/kg）除以每毫升ROCTAVIAN溶液的载体基因组（2×1013vg/mL）。
•待解冻小瓶数量的计算：
患者的剂量体积（mL）除以8=待解冻的小瓶数量（四舍五入至下一个整数小瓶数量）。
除法因子8表示可从小瓶中提取的ROCTAVIAN的最小体积（8mL）
表1：待解冻小瓶的剂量体积和数量示例
患者体重         患者剂量体积（毫升）       待解冻的小瓶数量
                   （体重乘以3）       （剂量体积除以8，然后四舍五入）
70千克                210毫升              27瓶（从26.25瓶四舍五入）
因子VIII浓缩物/止血剂停用
当停用因子VIII浓缩物/止血剂时，医生应考虑以下事项：
•患者的因子VIII活性水平足以防止自发性出血。
•因子VIII浓缩物/止血剂的作用持续时间。
特殊人群
肝脏损伤
羟戊酸酯治疗肝脏疾病的安全性和有效性尚未确定。急性或非控制性慢性肝脏感染患者，或已知严重肝纤维化或肝硬化患者禁止使用羟戊酸。不建议其他肝脏疾病患者使用该药物。
肾功能损害
不建议对肾功能损害患者进行剂量调整。
老年人
不建议对老年患者进行剂量调整。65岁及以上患者的可用数据有限。
儿科人群
ROCTAVIAN在18岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性尚未确定。没有可用的数据。
给药方法
ROCTAVIAN必须通过静脉输注给药。不要将其作为静脉推注或滴注。
在人员和设备可立即用于治疗输液相关反应的环境中使用本药品。
ROCTAVIAN的给药可以以1mL/min的输注速率开始，每30分钟可以增加1mL/min，最高可达4mL/min。如果患者出现输液相关反应，输液速率可能会减慢或中断。
有关药品的制备、给药和处置的详细说明。
禁忌症
对所列活性物质或任何赋形剂过敏。
急性或不受控制的慢性活动性感染；或患有已知显著肝纤维化或肝硬化的患者。
保质期
3年
解冻后：已证明解冻后10小时的化学和物理使用稳定性
在25°C下，包括在完整小瓶中的保存时间、进入注射器的准备时间和输液时间。
如有必要，可将已解冻的完整小瓶（塞子尚未刺穿）冷藏保存（2°C至8°C）最多3天，直立并避光（例如，在原始纸箱中）。
从微生物学的角度来看，该产品应立即使用。如果未使用立即，使用中的储存时间和使用前的条件由用户负责。
储存的特殊注意事项
在≤-60°C的温度下冷冻储存和运输。ROCTAVIAN必须保持冷冻状态，直到患者准备好治疗以确保可行的产品可用于患者给药。解冻后，不要重新冷冻。
存放在原装纸箱中，以防光线照射。直立存放。
有关药品解冻后的储存条件。
容器的性质和内容
10mL小瓶（环烯烃聚合物塑料树脂），带塞子（带氟聚合物涂层的氯丁基橡胶）、卷曲密封件（铝）和翻盖（聚丙烯），其中含有8mL用于输液的溶液。
请参阅随附的ROCTAVIAN完整处方信息：
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/roctavian-epar-
product-information_en.pdf
------------------------------------------------
ROCTAVIAN 2x1013 Vektorgenome/ml Infusionslösung 1Durchstechfl.8ml N1
WIRKSTOFF
Valoctocogen Roxaparvovec
HERSTELLER
Biomarin
MARKTEINFÜHRUNG (D)
09/2022
Roctavian 2x1013 Vektorgenome/ml Infusionslösung
Indikationen
Roctavian ist zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerer Hämophilie A (kongenitalem Faktor-VIII-Mangel) ohne Faktor-VIII-Inhibitoren in der Vorgeschichte und ohne nachweisbare Antikörper gegen Adeno-assoziiertes Virus Serotyp 5 (AAV5).
Wirkmechanismus
Valoctocogen Roxaparvovec besteht aus einem nicht replizierenden AAV5-Vektor, der die cDNA des humanen FVIII-Gens ohne dessen B-Domäne enthält. Innerhalb der Zelle formt das Transgen ein stabiles Episom, das außerhalb des Genoms vorliegt. Aufgrund des Tropismus des Vektors und des leberspezifischen Promotors erfolgt die FVIII-Produktion hauptsächlich in Hepatozyten. Der exprimierte Gerinnungsfaktor ersetzt den fehlenden Faktor, der für eine effektive Hämostase notwendig ist. Da die Expression des transferierten Gens mit der Zeit nachzulassen scheint, müssen weitere Studien klären, wie lange der Effekt anhält.
Anwendungsweise und -hinweise
Roctavian wird einmalig verabreicht. Das geschieht per intravenöser Infusion. Die Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten. Die empfohlene Dosierung sind 6 x 1013 Vektorgenome pro Kilogramm Körpergewicht.
Grundsätzlich wird Roctavian nicht bei Vorliegen einer Lebererkrankung empfohlen, da die Wirksamkeit letztlich auf der Bildung des Gerinnungsfaktors in den Hepatozyten beruht. Vor der Therapie und in regelmäßigen Abständen nach der Anwendung von Roctavian wird daher die Leberfunktion überprüft.
Der Einsatz hepatotoxischer Arzneimittel muss kritisch hinterfragt werden. Die Patienten sollen außerdem für mindestens ein Jahr nach Verabreichung von Roctavian auf Alkoholkonsum verzichten und ihn nachfolgend begrenzen. Die Anwendung von Isotretinoin wird nicht empfohlen, da es die Faktor-VIII-Expression beeinträchtigen kann.
Wichtige Wechselwirkungen
Der Einsatz hepatotoxischer Arzneimittel muss kritisch hinterfragt werden. Die Patienten sollen außerdem für mindestens ein Jahr nach Verabreichung von Roctavian auf Alkoholkonsum verzichten und ihn nachfolgend begrenzen. Die Anwendung von Isotretinoin wird nicht empfohlen, da es die Faktor-VIII-Expression beeinträchtigen kann.
Nebenwirkungen
Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen von Roctavian zählen erhöhte Leberenzymwerte, Übelkeit und Kopfschmerzen.
Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen
Kontraindiziert ist Roctavian bei Personen, die an einer aktiven akuten oder chronischen Infektion leiden, die nicht durch Arzneimittel kontrolliert wird, oder die eine signifikante Leberfibrose oder -zirrhose haben.
Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.
Studien
Um die Wirksamkeit und Sicherheit von Valoctocogen Roxaparvovec zu eva luieren, erhielten 134 Männer mit schwerer Hämophilie eine einmalige Infusion von 6 x 1013 Vektorgenomen pro Kilogramm Körpergewicht. Alle Probanden waren mindestens 18 Jahre alt, erhielten seit mindestens einem Jahr FVIII-Konzentrate zur Prophylaxe und hatten keine Hemmkörper gegen FVIII gebildet. Als primärer Endpunkt wurde die Veränderung der FVIII-Aktivität 49 bis 52 Wochen nach Infusion im Vergleich zum Studienbeginn festgelegt. Sekundäre Endpunkte waren die Veränderungen des annualisierten Bedarfs an FVIII-Konzentrat sowie der Anzahl der Blutungsereignisse, gemessen ab der fünften Woche nach Behandlung. Als weiterer Endpunkt wurde die FVIII-Aktivität in der Untergruppe derer ausgewertet, bei denen die Intervention mindestens zwei Jahre zurücklag.
Die durchschnittliche FVIII-Aktivität lag in den Wochen 49 bis 52 nach Behandlung um 42 IE pro dl höher als bei Studienbeginn, was einen signifikanten Anstieg darstellte. Bei 38 Prozent der Probanden betrug die Veränderung mindestens 40 IE pro dl, bei 50 Prozent der Teilnehmer zwischen 5 und 40 IE pro dl, was einer milden Hämophilie entspricht, und bei 12 Prozent weniger als 5 IE pro dl. Nach der vierten Woche war der durchschnittliche annualisierte Bedarf an FVIII-Konzentrat signifikant um 99 Prozent gesunken. Die durchschnittliche Häufigkeit der Blutungsereignisse nahm ebenfalls signifikant um 84 Prozent ab. In der Subgruppe der Probanden, die ihre Infusion mindestens zwei Jahre vor Datenauswertung erhalten hatten, war die FVIII-Aktivität nach einem Jahr um durchschnittlich 42 IE pro dl erhöht, nach zwei Jahren noch um durchschnittlich 24 IE pro dl.
Hintergrundinfos
Hämophilie A ist fünf- bis siebenmal häufiger als Hämophilie B. In Deutschland sind rund 4000 Menschen betroffen. Da die Erkrankung X-chromosomal vererbt wird, sind die Patienten in der Regel männlichen Geschlechts. Hämophilie A führt zu einer mangelnden Aktivität des Blutgerinnungsfaktors VIII. Dieser beschleunigt die Aktivierung von Faktor X in der Blutgerinnungskaskade um das 100.000-Fache. Es ist also leicht nachvollziehbar, dass fehlende Faktor-VIII-Aktivität mit Blutgerinnungsstörungen einhergeht. Die Faktor-VIII-Aktivität korreliert dabei mit dem Blutungsrisiko.
Von einer schweren Hämophilie A spricht man, wenn die FVIII-Aktivität bei <1 IE pro dl liegt. Betroffene leiden dann unter häufigen Blutungsepisoden und auch spontanen Blutungen. Faktor-VIII-Präparate haben die Behandlung der Hämophilie A in den vergangenen Jahrzehnten deutlich verbessert, insbesondere Präparate mit verlängerter Halbwertszeit. Die Einführung des bispezifischen Antikörpers Emicizumab war ein wichtiger weiterer Therapiefortschritt. Allerdings haben auch die neuen Medikamente ihre Grenzen. Insbesondere Entzündungen der Gelenkinnenhaut und die stark belastenden Gelenkblutungen können sie nicht verhindern. Es gibt also Bedarf an neuen Therapieoptionen.
Besonderheiten
Roctavian ist bei unter - 60 °C zu lagern und zu transportieren. Es muss Original-Umkarton aufbewahrt werden, um das Arzneimittel vor Licht zu schützen. Es muss außerdem aufrecht stehend gelagert werden. Nach dem Auftauen darf es nicht wieder eingefroren werden.
Roctavian ist verschreibungspflichtig.