部份中文血管性血友病因子/凝血因子VIII复合物[人])处方资料（仅供参考）
英文名：Von Willebrand Factor,Factor VIII complex
商品名：Wilate Trockensubstanz
中文名：血管性血友病因子/凝血因子VIII复合物[人])注射粉末
生产商：Octapharma AG
药品简介
WILATE是一种人血浆衍生的、无菌的、纯化的、双病毒灭活的血管性血友病因子（VWF）/凝血因子VIII（FVIII）复合物，最初于2009年由FDA批准用于患有血管性血友病（VWD）的儿童和成人，用于按需治疗和控制出血发作；以及围手术期出血的处理。
作用机制
Von Willebrand病（VWD）
VWF（来自浓缩物）是人体血浆的正常成分，其行为与内源性VWF相同。
给予VWF可以纠正VWF缺乏症（VWD）患者在两个水平上表现出的止血异常：
-VWF在血管损伤部位重新建立了血小板与血管亚内皮的粘附（因为它与血管亚内膜和血小板膜结合），如出血时间缩短所示，提供了原发性止血。这种效应立即发生，并且已知在很大程度上取决于蛋白质的聚合水平；
-VWF产生相关因子VIII缺陷的延迟校正。静脉注射，VWF结合内源性因子VIII（通常由患者产生），通过稳定该因子，避免其快速降解。
因此，在第一次输注后，纯VWF（具有低因子VIII水平的VWF产品）的给药使FVIII:C水平恢复正常，这是一种次要影响。首次输注后，给予含因子VIII的VWF制剂可使FVIII:C水平立即恢复正常。
除了作为因子VIII保护蛋白的作用外，VWF还介导血小板粘附到血管损伤部位，并在血小板聚集中发挥作用。
嗜血杆菌A
因子VIII/von Willebrand因子复合物由两个具有不同生理功能的分子（因子VIII和von Willibrand因子）组成。当输注血友病患者时，因子VIII与患者循环中的von Willebrand因子结合。活化因子VIII作为活化因子IX的辅因子，加速因子X向活化因子X的转化。活化因子X将凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶然后将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成凝块。
血友病A是一种与性别相关的遗传性凝血障碍，其原因是FVIII:C水平降低，导致关节、肌肉或内脏大量出血，无论是自发的还是意外或手术创伤造成的。通过替代疗法，因子VIII的血浆水平增加，从而能够暂时纠正因子缺乏和纠正出血倾向。值得注意的是，不同因子浓度和不同临床研究之间的年化出血率（ABR）不具有可比性。
除了作为因子VIII保护蛋白的作用外，von Willebrand因子还介导血小板粘附到血管损伤部位，并在血小板聚集中发挥作用。
适应症
Von Willebrand病（VWD）
当去氨加压素（DDAVP）单独治疗无效或相反时，预防和治疗血管性血友病（VWD）出血或手术出血。
嗜血杆菌A
血友病A（先天性因子VIII缺乏症）患者出血的治疗和预防。
Posology和给药方法
治疗应在有凝血障碍治疗经验的医生的监督下进行。该产品为一次性使用，应使用小瓶的全部内容物。如果残留任何内容物，应按照当地要求进行处理。
Von Willebrand病（VWD）
VWF:RCo和FVIII:C之间的比例为1:1。通常，1IU/kg BW VWF:RCo和FVII:C使血浆水平提高了相应蛋白质正常活性的1.5-2%。通常，约20至50IU Wilate/kg BW是实现充分止血所必需的。这将使患者的VWF:RCo和FVIII:C升高约30-100%。
可能需要50至80 IU Wilate/kg BW的初始剂量，尤其是在VWD 3型患者中，维持足够的血浆水平可能需要比其他类型的VWD更高的剂量。
儿科人群
没有足够的数据推荐在6岁以下的儿童中使用Wilate。
手术或严重创伤时的出血预防：为了防止手术时出血，应在手术开始前1-2小时给予Wilate。VWF水平：RCo≥60IU/dl(≥60%）和FVIII:C水平≥40IU/dl(≥40%）。
治疗后每12-24小时应重新给予适当剂量。治疗的剂量和持续时间取决于患者的临床状态、出血的类型和严重程度以及VWF:RCo和FVIII:C水平。
在接受含FVIII的VWF产品的患者中，应监测FVIII:C的血浆水平，以显示持续过量的FVIII:CC血浆水平，这可能会增加血栓事件的风险，特别是在具有已知临床或实验室风险因素的患者中。如果观察到FVIII:C血浆水平过高，应考虑减少剂量和/或延长剂量间隔或使用含有低水平FVIII的VWF产品。
预防措施：
为了长期预防VWD患者的出血，每周应给予20-40 IU/kg体重的剂量2或3次。在某些情况下，例如胃肠道出血患者，可能需要更高的剂量。
嗜血杆菌A
治疗监测
在治疗过程中，建议适当测定因子VIII水平，以指导给药剂量和重复输注频率。个别患者对因子VIII治疗的反应可能不同，表现出不同的半衰期和恢复期。体重不足或超重患者可能需要根据体重调整剂量。特别是在主要外科干预的情况下，通过凝血分析（血浆因子VIII活性）对替代疗法进行精确监测是必不可少的。
Posology
替代疗法的剂量和持续时间取决于因子VIII缺乏的严重程度、出血的位置和程度以及患者的临床状况。
服用因子VIII的单位数以国际单位（IU）表示，这与世界卫生组织对因子VIII产品的现行浓缩标准有关。血浆中的因子VIII活性以百分比（相对于正常人血浆）或优选以国际单位（相对于血浆中因子VIII的国际标准）表示。
因子VIII活性的一个国际单位（IU）相当于一毫升正常人血浆中因子VIII的量。
按需处理：
因子VIII所需剂量的计算基于每千克体重1国际单位（IU）因子VIII可使血浆水平提高正常活动的1.5至2%的经验发现。使用以下公式确定所需剂量：
所需单位=体重（kg）x所需因子VIII升高（%）（IU/dl）x0.5IU/kg给药量和给药频率应始终以个别病例的临床效果为导向。在以下出血事件的情况下，因子VIII活性不应低于相应时期内给定的血浆活性水平（正常值的%或IU/dl）。
下表可用于指导出血发作和手术中的剂量：
出血程度/手术类型      所需因子VIII水平   剂量频率（小时）/治疗持续时间
                        （%）（IU/dl）              （天）
出血
早期溶血、肌肉出血          20-40         每12至24小时重复一次。至少1天，直
或口腔出血                                到疼痛所指示的出血症状得到解决或治愈。
更广泛的血细胞增多          30-60         每12至24小时重复输注3至4天或更长时间，
症、肌肉出血或血肿                        直到疼痛和急性残疾得到解决。
危及生命的出血              60-100        每8至24小时重复输注一次，直到消除威胁。
外科手术
小手术，包括拔牙            30-60         每24小时，至少1天，直到愈合。
重大手术                    80-100        每8至24小时重复输注一次，直到伤口充分愈
                         （术前和术后）   合，然后再治疗至少7天，以保持30%至60%（
                                          IU/dl）的因子VIII活性。
预防措施：
对于严重血友病A患者的长期出血预防，通常剂量为每千克体重20至40IU的因子VIII，间隔2至3天。在某些情况下，尤其是年轻患者，可能需要更短的剂量间隔或更高的剂量。
连续输注：
手术前，应进行药代动力学分析，以获得清除率的估计值。初始输注速率可计算如下：
输注率（IU/kg/hr）=清除率（mL/kg/h）x所需稳态水平（IU/mL）
在连续输注的最初24小时后，每天应使用具有测量水平和已知输注速率的稳态方程再次计算清除率。
儿科人群
没有足够的数据推荐在6岁以下的儿童中使用Wilate治疗血友病A。
给药方法
静脉注射使用。
注射或输注速度不应超过每分钟2-3毫升。
有关给药前药物重组的说明。
禁忌症
对列出的活性物质或任何赋形剂过敏。
保质期
3年。
已在室温（最高+25°C）下证明重组溶液的稳定性达4小时。然而，为了避免微生物污染，应立即使用复原溶液。
储存的特殊预防措施
将粉末和溶剂瓶存放在冰箱（2-8°C）中。将小瓶放在外纸箱中，以防光线照射。不要冻结。
产品可在室温（最高+25°C）下储存2个月。在这种情况下，保质期在产品首次从冰箱中取出后2个月到期。患者必须在外纸箱上注明新的保质期。复原溶液只能使用一次。应丢弃剩余的任何溶液。
关于药物重组后的储存条件。
容器的性质和内容
包装：
Wilate 500、500IU VWF和500IU FVIII
1个包装包含：
1瓶粉末，I型玻璃，用塞子（溴丁基橡胶）封闭，并用翻盖密封
1小瓶溶剂（5ml注射用水，含0.1%聚山梨醇酯80），I型玻璃，用塞子（卤代丁基橡胶）封闭，并用翻盖密封
1个用于静脉注射的设备包（1个转移装置、1个输液装置和1个一次性注射器）
2个酒精拭子
Wilate 1000、1000 IU VWF和1000 IU FVIII
请参阅随附的WILATE完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/27202
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Wilate Trockensubstanz 500Ie C Solv Durchstechflasche
Wilate® 500 I.E., 1000 I.E.CHF：750.75
Octapharma AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
1 Flasche mit Trockensubstanz
Wilate                   500        500
Wirkstoffe:
Gerinnungsfaktor VIII  500I.E.*   1000I.E.*
Von-Willebrand-Faktor  500I.E.**  1000 I.E.**
(Gesamtproteingehalt)  (≤7,5mg)  (≤15,0mg)
* International Standard for Human Coagulation Factor VIII Concentrate.
** International Standard for von Willebrand Factor Concentrate.
Nach Auflösung mit der beigepackten Menge an Lösungsmittel enthält die Lösung 100 I.E. FVIII/100 I.E. VWF pro ml.
Hilfsstoffe
1 Flasche mit Trockensubstanz
Wilate                 500        1000
Hilfsstoffe:
Natriumcitrat         14,7mg      29,4mg
Natriumchlorid        117mg       234mg
Kalziumchlorid        0,8mg       1,5mg
Glycin                50mg        100mg
Saccharose            50mg        100mg
Lösungsmittel:
Wasser für Injektionszwecke enthaltend 0.1% Polysorbat 80  5ml  10ml
Wilate 500 enthält bis zu 2,55 mmol (58,7 mg) Natrium und Wilate 1000 enthält bis zu 5,1 mmol (117,3 mg) Natrium pro Durchstechflasche.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
Eine Flasche mit Trockensubstanz, enthaltend Blutgerinnungsfaktor VIII und von-Willebrand-Faktor, zur intravenösen Anwendung nach Auflösung im beigefügten Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke enthaltend 0.1% Polysorbat 80).
Eine Flasche Wilate 500 enthält: 500 I.E. Gerinnungsfaktor VIII und 500 I.E. von-Willebrand-Faktor.
Eine Flasche Wilate 1000 enthält: 1000 I.E. Gerinnungsfaktor VIII und 1000 I.E. von-Willebrand-Faktor
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Von-Willebrand-Syndrom
Vorbeugung und Behandlung von Blutungen oder Behandlung von Blutungen bei chirurgischen Eingriffen bei Patienten mit von-Willebrand-Syndrom (VWS), wenn die Behandlung mit Desmopressin (DDAVP) allein unwirksam oder kontraindiziert ist.
Hämophilie A
Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel).
Dosierung/Anwendung
Das Präparat ist nur bei intravenöser Verabreichung wirksam.
Die Behandlung sollte nur unter Aufsicht eines in der Behandlung von Blutgerinnungsstörungen erfahrenen Arztes eingeleitet werden. Die Arzneimittel sind zum einmaligen Gebrauch bestimmt und der gesamte Inhalt sollte verwendet werden. Nicht verwendete Arzneimittel sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Von-Willebrand-Syndrom
Das Verhältnis von FVIII-Aktivität zu VWF-Ristocetin-Kofaktor-Aktivität ist 1:1. Generell erhöht eine Einheit FVIII:C und VWF:RCo/kg KG die Aktivität um 1,5-2 I.E./dl des jeweiligen Proteins. Normalerweise werden ca. 20-50 I.E. Wilate/kg KG gegeben, um eine ausreichende Hämostase zu erreichen. Dies erhöht den FVIII:C und VWF:RCo im Patienten um ca. 30-100%.
Als Initialdosis können 50-80 I.E. Wilate/kg KG nötig sein, insbesondere bei Patienten mit von-Willebrand-Syndrom Typ 3, bei denen zur Erhaltung eines ausreichenden Plasmaspiegels höhere Dosierungen nötig sein können als bei anderen Typen des von-Willebrand-Syndroms.
Kinder und Jugendliche
Zur Anwendung von Wilate bei Kindern unter 6 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor.
Prävention von Blutungen bei Operationen und schweren Traumata:
Zur Prävention von Blutungen im Rahmen von Operationen sollte die Gabe von Wilate 1-2 Stunden vor dem Eingriff erfolgen.
Es sollten VWF:RCo-Plasmaspiegel von ≥ 60 I.E./dl (≥ 60 %) und FVIII:C-Plasmaspiegel von ≥ 40 I.E./dl (≥ 40 %) erreicht werden.
Während der Behandlung sollte eine entsprechende Dosis alle 12-24 Stunden gegeben werden. Die Dosierung und die Dauer der Therapie richten sich nach der klinischen Wirksamkeit, der Art und der Schwere der Blutung, sowie nach den VWF:RCo- und FVIII:C- Plasmaspiegeln.
Bei Verwendung eines FVIII-haltigen VWF-Präparates sollte der behandelnde Arzt berücksichtigen, dass Patienten mit von-Willebrand-Syndrom, die über einen längeren Zeitraum mit FVIII-haltigen VWF-Produkten behandelt werden, deutlich erhöhte FVIII:C-Plasmaspiegel aufweisen können. Diese können das Risiko einer Thrombose erhöhen, insbesondere bei Patienten mit bekannten klinischen und labordiagnostischen Risikofaktoren. Im Falle sehr hoher FVIII:C-Plasmaspiegel sollte eine Dosisreduzierung und/oder Verlängerung des Dosierungsintervalls bzw. der Einsatz von VWF-Präparaten mit niedrigem FVIII-Gehalt erwogen werden.
Vorbeugende Dauerbehandlung (Prophylaxe):
Für eine Langzeitprophylaxe bei VWS-Patienten sind 20 - 40 I.E. Wilate pro kg Körpergewicht zwei- oder dreimal wöchentlich zu verabreichen. In manchen Fällen, zum Beispiel bei Patienten mit gastrointestinalen Blutungen, können höhere Dosen erforderlich sein.
Hämophilie A
Dosierung
Dosis und Dauer der Therapie hängen vom Schweregrad des Faktor-VIII-Mangels sowie vom Ort und Ausmass der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten ab.
Die Anzahl der zu verabreichenden Faktor-VIII-Einheiten ist in Internationalen Einheiten angegeben (I.E.), die sich auf den derzeitigen WHO- Konzentrat-Standard für Faktor-VIII-Produkte beziehen. Die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma wird entweder in Prozentsatz (bezogen auf normales Humanplasma) oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf einen Internationalen Standard für Faktor-VIII im Plasma) angegeben. Eine Internationale Einheit (I.E.) der Faktor-VIII-Aktivität entspricht der FVIII-Menge in 1 ml normalem Humanplasma.
Bedarfsbehandlung:
Die Berechnung der erforderlichen Dosis an Faktor VIII basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 Internationale Einheit (I.E.) Faktor-VIII vom Menschen pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 1,5% bis 2% der normalen Aktivität erhöht.
Die notwendige Dosis kann mit folgender Formel bestimmt werden:
Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) (I.E./dl) x 0,5 I.E./kg
Die zu verabreichende Menge und die Häufigkeit der Verabreichung sollten sich im Einzelfall immer an der klinischen Wirksamkeit orientieren.
Im Falle der aufgeführten hämorrhagischen Ereignisse sollte die Faktor-VIII-Aktivität in dem entsprechenden Zeitraum nicht unter den angegebenen Plasmaspiegel (in % von normal oder I.E./dl) sinken.
Wirkungsmechanismus
VWF (im Konzentrat) ist ein normaler Bestandteil des menschlichen Plasmas und verhält sich wie körpereigener VWF.
Faktor VIII (im Konzentrat) ist ein normaler Bestandteil des menschlichen Plasmas und verhält sich wie körpereigener Faktor VIII.
Präklinische Daten
Die in Wilate enthaltenen arzneilich wirksamen Bestandteile FVIII und VWF sind normale Bestandteile des menschlichen Plasmas und verhalten sich wie körpereigene Faktoren.
Herkömmliche Tierversuche mit diesen Faktoren würden keine verwertbaren Informationen über die bestehenden klinischen Erfahrungen hinaus erbringen und sind somit nicht erforderlich.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder gleichzeitig mit anderen intravenösen Zubereitungen im gleichen Schlauchsystem verabreicht werden.
Zur intravenösen Gabe soll ausschliesslich das beigefügte Injektions-/Infusionsset verwendet werden, da eine Adsorption von Faktor VIII/Von-Willebrand-Faktor an den Innenoberflächen anderer Injektions-/Infusionssets nicht ausgeschlossen werden kann.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Eine Beeinflussung diagnostischer Methoden ist nicht bekannt.
Haltbarkeit
3 Jahre.
Das Verfalldatum ist auf dem Behältnis und der Verpackung aufgedruckt. Wilate darf nach diesem Datum nicht mehr verwendet werden.
Das gebrauchsfertige Präparat soll unmittelbar nach dem Auflösen verwendet werden.
Die Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur (bis max. 25°C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Lösung jedoch umgehend nach Herstellung zu verwenden.
Besondere Lagerungshinweise
Pulver und Lösungsmittel bei + 2°C bis +8°C (im Kühlschrank) lagern und in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.
Wilate kann auch bei Raumtemperatur (bis max. 25°C) 2 Monate aufbewahrt werden. In diesem Fall läuft die Haltbarkeit des Produktes 2 Monate nach der ersten Entnahme aus dem Kühlschrank ab. Das neue Haltbarkeitsdatum muss vom Patienten aussen auf dem Karton vermerkt werden.
Die gebrauchsfertige Lösung ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verbrauchte Lösung verwerfen.
Arzneimittel sorgfältig und für Kinder unzugänglich aufbewahren!
Hinweise für die Handhabung
Zur intravenösen Injektion nach Auflösen im beigefügten Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke mit 0.1% Polysorbat 80)
Bitte lesen Sie alle Anweisungen durch und befolgen Sie sie sorgfältig.
Verwenden Sie Wilate nicht mehr nach dem Verfalldatum, das auf dem Etikett und dem Umkarton angegeben ist.
Bitte achten Sie bei allen Arbeitsschritten strikt auf Keimfreiheit.
Das rekonstituierte Arzneimittel sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden.
Die Lösung sollte klar oder leicht schillernd (opaleszent) sein. Verwenden Sie keine Lösungen, die trübe aussehen oder Rückstände enthalten.
Das gebrauchsfertige Präparat unmittelbar nach dem Auflösen verwenden, um mikrobielle Verunreinigungen zu verhindern.
Verwenden Sie bitte ausschliesslich das mitgelieferte Infusionszubehör. Die Verwendung anderer Injektions-/Infusionsbestecke kann mit Risiken verbunden sein oder die Wirksamkeit beeinträchtigen.
Zulassungsnummer
56133 (Swissmedic)
Zulassungsinhaberin
OCTAPHARMA AG, Seidenstrasse 2, CH-8853 Lachen
Stand der Information
März 2022
Beschreibung
Wilate 500 (500 I.E. FVIII und 500 I.E. VWF)
1 Packung enthält:
1 Durchstechflasche mit Pulver, Typ-I-Glas, verschlossen mit einem Brombutylstopfen und einer Flip-off-Bördelkappe
1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel (5 ml Wasser für Injektionszwecke mit 0,1% Polysorbat 80)
1 Gerätesatz für intravenöse Injektion: 1 Transferset, 1 Flügelkanüle, 1 Einmalspritze
2 Alkoholtupfer
Wilate 1000 (1000 I.E. FVIII und 1000 I.E. VWF)
1 Packung enthält:
1 Durchstechflasche mit Pulver, Typ-I-Glas, verschlossen mit einem Brombutylstopfen und einer Flip-off Bördelkappe
1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel (10 ml Wasser für Injektionszwecke mit 0,1% Polysorbat 80)
1 Gerätesatz für intravenöse Injektion: 1 Transferset, 1 Flügelkanüle, 1 Einmalspritze
2 Alkoholtupfer