部份中文伊班膦酸处方资料（仅供参考）
英文名：ibandronic acid
商品名：Bondronat Inf Konz
中文名：伊班膦酸冻干粉注射剂
生产商：罗氏制药
药品简介
Bondronat（ibandronic acid，伊班膦酸钠）是第三代双膦酸盐化合物，属于氨基双膦酸盐。最早在于年在德国和奥地利以商品名Bondronat注册并用于临床。于近年在美国FDA批准每日用药一次的Boniva上市，但由于制药公司又开发出更为便利的用药剂量。直到近年，FDA批准其每月使用一次治疗骨质疏松症，Boniva正式在美国上市。
药理作用
伊班膦酸属双膦酸盐化合物,能特异地作用于骨组织,对骨骼的特异性选择作用是由于双膦酸盐对骨骼中的无机物具有高度亲和性。双膦酸盐通过抑制破骨细胞的活性起作用,但其确切的作用机理尚不清楚。体内试验中,伊班膦酸能预防因性腺功能丧失、维甲酸类化合物、肿瘤或肿瘤提取物引起的骨质破坏。通过对Ca45的代谢动力学研究和试验中观察到与骨结合的带放射性标记四环素从骨骼中的释放,证实了伊班膦酸能抑制骨的内源性重吸收。当伊班膦酸的剂量远高于药理学有效剂量时,对成骨过程无任何影响。研究表明,伊班膦酸抑制肿瘤引起的溶骨现象、尤其对肿瘤性高钙血症的临床治疗特点是能使血钙水平和尿钙排泄下降。
适应症 
肿瘤引起的病理性(异常)血钙升高(高钙血症)。
用法用量
本品静脉给药通常应在医院中进行。医生应根据下列因素决定给药剂量。接受本品治疗前必须给患者用生理盐水充分水化。应同时考虑高钙血症的严重程度和肿瘤类型。对大多数严重高钙血症(白蛋白纠正的血清钙浓度≥(greater than or equal to)3mmol/L或≥(greater than or equal to) 12mg/dL)患者,单次4 mg的剂量是足够的。对中度高钙血症(白蛋白纠正的血清钙浓度<3 mmol/L或<12 mg/dL),单次2mg有效。临床试验中的最高单次剂量为6mg,但并未提高疗效。注意 :白蛋白纠正的血清钙浓度(mmol/L)=血清钙浓度(mmol/L)-[0.02×白蛋白浓度（g/L)]+0.8或白蛋白纠正的血清钙浓度(mmol/dL)=血钙浓度(mmol/L)+0.8×[4-白蛋白浓度(g/dL)]大多数高钙血症病人的血钙水平在本品治疗后7天内降至正常范围。本品单次2 mg和4 mg给药后中位病情复发时间(白蛋白纠正的血清钙浓度>3 mmol/L)为18-19天,单次6 mg,中位病情复发时间26天。目前只有少数病人(50例)因高钙血症接受过第2次本品静脉治疗。复发性高钙血症和首次治疗疗效不佳时可考虑重复用药。本品应通过静脉滴注给药。用药时将药物加入等渗氯化钠溶液500 mL或5%的葡萄糖液500 mL中静脉滴注2小时。
不良反应
静脉输注本品后最常出现发热。个别报告出现流感样综合征包括发热、寒战、骨和/或肌肉疼痛。大多数情况下这些症状于数小时或数天内消失,不需特殊治疗。肾脏钙排泄降低通常伴随血清磷水平的下降,一般不需治疗。血钙浓度可降至正常水平以下。个别病例出现不可耐受的消化道反应(包括胃和小肠的副作用)。对乙酰水杨酸敏感的哮喘病人接受其它的双磷酸盐治疗,可能诱发支气管痉挛(喘息、呼吸困难)。如出现治疗作用以外的其它反应,尤其是药物说明书未列出的副作用,病人应及时通知医生或药理学家。
禁忌症
对本品药物成分过敏和有严重肾脏疾病(如肾功能不全,血肌酐<5 mg/dL,或<442 umol/L)者禁用。
警告
注意事项
对其它双膦酸盐化合物过敏者,使用本品应谨慎。为避免配伍禁忌,本品只允许与等渗氯化钠或5%葡萄糖液混合,不能与含钙溶液混合静脉输注。特别说明 :不推荐本品经动脉给药治疗高钙血症,如不小心经动脉或静脉外途径给药可以引起组织损伤,因此,必须确保本品经静脉给药。本品治疗期间应密切监测肾功能、血钙、磷和镁离子浓度。由于缺乏临床资料,有严重肝脏疾病(肝功能不全)时不应按上述推荐剂量给药。有心衰危险性的病人应避免过度水化。尚未研究本品用药后对病人的反应能力、警觉性和认知意识可能产生的影响。
孕妇及哺乳期妇女用药
妊娠和哺乳期妇女不应接受本品治疗,因为目前尚缺乏有关生殖毒性试验的资料和人类怀孕时的临床用药经验。
儿童用药
本品不能用于儿童,因为缺乏这方面的临床经验。
用药须知
蓝点向上握住并摇动或用手指弹打安瓿以保证瓶颈部的液体聚积到瓶身。在瓶颈处掰开安瓿。一般情况下,本品只给药1次。但如需要,可重复给药。
贮藏/有效期
室温保存(15-25°C)。稀释后的静脉注射液2-8°C可稳定24小时,未用的溶液应丢弃。有效期60个月。
Bondronat Infusionskonzentrat 6mg/6ml Durchstechflasche 6ml
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Acidum ibandronicum ut Natrii ibandronas hydricus.
Hilfsstoffe
Infusionslösungskonzentrat: Natrii chloridum, Natrii acetas, Acidum acetas glaciale, Aqua ad iniectabilia q.s. pro solutionem.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Infusionslösungskonzentrat
1 Durchstechflasche zu 6 ml enthält 6 mg Ibandronsäure (entspricht 6,75 mg Ibandronsäure, Mononatriumsalz).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Infusionslösungskonzentrat 6 mg/6 ml
Behandlung von Patientinnen mit Knochenmetastasen bei Mammakarzinom.
Dosierung/Anwendung
Hypercalcämie
Übliche Dosierung
Vor der Behandlung mit Bondronat sollte bei Patienten ein angemessener Flüssigkeitsausgleich (Rehydratation) mit 0,9%-iger Natriumchloridlösung vorgenommen werden. Die Dosierung richtet sich nach dem Schweregrad der Hypercalcämie und nach der Art des Tumors. Im Allgemeinen benötigen Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen geringere Dosen als Patienten mit humoraler Hypercalcämie. Bei den meisten Patienten mit schwerer Hypercalcämie (albuminkorrigierte Serumcalciumspiegel* ≥3 mmol/l oder ≥12 mg/dl) ist eine Einmaldosis von 4 mg ausreichend. Bei Patienten mit mässiggradiger Hypercalcämie (albuminkorrigierte Serumcalciumspiegel <3 mmol/l oder <12 mg/dl) ist eine Dosis von 2 mg wirksam.
*Hinweis zur Berechnung albuminkorrigierter Serumcalciumspiegel:
Korrigierter Serumcalciumspiegel (mmol/l) = Serumcalcium (mmol/l) - [0,02 × Albumin (g/l)] + 0,8 oder
Korrigierter Serumcalciumspiegel (mg/dl) = Serumcalcium (mg/dl) + 0,8 × [4 - Albumin (g/dl)].
(Umrechnung des albuminkorrigierten Serumcalciumspiegelwertes von mmol/l in mg/dl: mmol/l - Wert mit Faktor 4 multiplizieren.)
In den meisten Fällen kann ein erhöhter Serumcalciumspiegel durch eine einmalige Infusion von Bondronat innerhalb von 7 Tagen in den Normbereich gesenkt werden. Die mittlere Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg des albuminkorrigierten Serumcalciumspiegels über 3 mmol/l) betrug bei einer Dosis von 2 mg bzw. 4 mg 18-19 Tage. Bei einer Dosis von 6 mg betrug die mediane Dauer bis zum Rezidiv 26 Tage. Bei Wiederauftreten der Hypercalcämie bzw. bei nicht ausreichender Wirkung kann die Behandlung wiederholt werden, wobei jedoch eine Gesamtdosis von 6 mg Bondronat pro hypercalcämische Episode - bis zum Vorliegen weitergehender klinischer Erfahrung - nicht überschritten werden darf.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Da keine klinischen Daten vorliegen, können keine Dosisempfehlungen für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz gegeben werden. Bei diesen Patienten ist der potentielle Nutzen einer Verabreichung von Bondronat gegen die potentiellen Risiken abzuwägen.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Nierenfunktion nach Ermessen des Arztes kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Anweisungen für Applikationsart
Bondronat Infusionslösungskonzentrat wird nach Verdünnung als intravenöse Infusion über 2 Stunden verabreicht.
Hierzu sollte der Inhalt der Durchstechflaschen mit 500 ml isotonischer Kochsalzlösung oder 500 ml 5%-iger Glucoselösung verdünnt werden.
Da die intraarterielle Anwendung von Präparaten, die nicht ausdrücklich zur intraarteriellen Therapie empfohlen werden, zu Schäden führen kann, wird vorsorglich darauf hingewiesen, dass die intravenöse Infusion von Bondronat gewährleistet sein muss.
Knochenmetastasen bei Mammakarzinom
Intravenöse Anwendung
Die empfohlene Dosis beträgt 6 mg intravenös alle 3–4 Wochen.
Bondronat Infusionslösungskonzentrat wird nach Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht. Die Infusionsdauer beträgt mindestens 15 Minuten.
Hierzu sollte der Inhalt der Durchstechflaschen entweder mit 100 ml isotonischer Kochsalzlösung oder mit 100 ml 5%-iger Glucoselösung verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise»).
Bondronat darf nur intravenös verabreicht werden, da eine intraarterielle oder eine paravenöse Applikation zu Gewebeschäden führen kann.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patientinnen mit Leberinsuffizienz
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Patientinnen mit Niereninsuffizienz
Infusionslösungskonzentrat
Bei Patientinnen mit leichter Niereninsuffizienz (CLCr ≥50 und <80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patientinnen mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CLCr ≥30 und <50 ml/min) oder mit schwerer Niereninsuffizienz (CLCr <30 ml/min), die zur Prävention skelettaler Ereignisse im Falle von Brustkrebs und Knochenmetastasen behandelt werden, sollten die nachfolgenden Dosisempfehlungen befolgt werden.
1 Verabreichung alle 3 bis 4 Wochen.
2 0.9% Kochsalzlösung oder 5% Glucoselösung.
Ältere Patientinnen
Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung notwendig.
Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit und Sicherheit ist bei Jugendlichen und Kindern unter 18 Jahren nicht untersucht worden.
Kontraindikationen
•Bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff (Ibandronsäure) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
•Hypocalcämie.
•Während der Schwangerschaft und Stillzeit.
•Bei Kindern und Jugendlichen.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Vorsicht ist geboten bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen Bisphosphonaten.
Bei Patienten, die mit intravenös verabreichter Ibandronsäure behandelt wurden, wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen/anaphylaktischem Schock, einschliesslich tödlich verlaufenden Ereignissen, gemeldet.
Bei Verabreichung einer intravenösen Injektion von Bondronat sollten geeignete medizinische Unterstützungs- und Überwachungsmassnahmen bereitstehen. Bei Auftreten von anaphylaktischen oder anderen schweren Überempfindlichkeits-/allergischen Reaktionen ist die Injektion sofort abzubrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.
In randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien bei Patientinnen mit Brustkrebs bedingten metastatischen Knochenerkrankungen wurden unter Behandlung mit Bondronat keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei der Langzeittherapie beobachtet. Dennoch wird aufgrund der klinischen Beurteilung der jeweiligen Patientin empfohlen, während der Behandlung mit Bondronat die Nierenfunktion, Calcium-, Phosphat- und Magnesium- Serumspiegel zu überwachen.
Vor Beginn der Behandlung mit Bondronat sollten eine Hypocalcämie und andere Störungen des Mineralstoffwechsels wirksam behandelt werden. Bei allen Patientinnen ist eine ausreichende Aufnahme von Calcium und Vitamin D wichtig. Bei unzureichender Zufuhr mit der Nahrung sollte eine Calcium- und/oder Vitamin-D-Substitution stattfinden.
Beim Flüssigkeitsausgleich (Rehydrierung) ist bei Patientinnen mit erhöhtem Risiko einer Herzinsuffizienz wegen der Gefahr kardialer Dekompensation besondere Vorsicht geboten.
Es wurde nicht untersucht, ob Bondronat einen Einfluss auf Reaktionsvermögen, Urteilskraft und kognitive Fähigkeiten hat.
Bei mit Bisphosphonaten behandelten Patienten wurde über Osteonekrose des Kiefers (Osteonecrosis of the Jaw, ONJ) berichtet. Die meisten Fälle betrafen Krebspatienten, die sich zahnärztlichen Eingriffen unterzogen, einige traten jedoch bei Patienten mit postmenopausaler Osteoporose und anderen Diagnosen auf. Osteonekrosen des Kiefers stehen im Allgemeinen im Zusammenhang mit Zahnextraktionen und/oder lokalen Infektionen (einschliesslich Osteomyelitis). Bekannte Risikofaktoren für Osteonekrose des Kiefers umfassen Krebserkrankungen, Begleittherapien (z.B. Chemotherapie einschliesslich Angiogenese- Inhibitoren, Radiotherapie, Kortikosteroide) und Komorbiditäten (z.B. Anämie, Koagulopathie, Infektion, vorbestehende Zahnerkrankungen). Die meisten gemeldeten Fälle betrafen Patienten, die intravenös mit Bisphosphonaten behandelt wurden, doch einige kamen bei oral behandelten Patienten vor.
Bei Patienten, die während Bisphosphonattherapie eine Osteonekrose des Kiefers (ONJ) entwickeln, kann sich der Zustand durch Zahnchirurgie verschlimmern. Für Patienten, die zahnärztliche Eingriffe benötigen, sind keine Daten verfügbar, die andeuten, ob das Absetzen der Bisphosphonat-Behandlung das Risiko einer ONJ reduziert. Eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten Vorsorgemassnahmen sollte vor einer Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten mit gleichzeitigen Risikofaktoren (z.B. Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, schlechte Mundhygiene) erwogen werden. Die klinische Beurteilung des behandelnden Arztes sollte als Leitlinie des Behandlungsplans für den einzelnen Patienten dienen, unter individueller Nutzen/Risiko-Abschätzung.
Bei Patienten unter Bisphosphonattherapie, einschliesslich Ibandronsäure, wurde auch über Fälle von Osteonekrose an anderen orofazialen Stellen einschliesslich des äusseren Gehörgangs berichtet. Die Risikofaktoren sind ähnlich wie bei ONJ. Zu den zusätzlichen Risikofaktoren können wiederholte kleine Verletzungen gehören (z.B. gewohnheitsmässiger Gebrauch von Wattestäbchen). Die Möglichkeit einer Osteonekrose des äusseren Gehörgangs sollte in Betracht gezogen werden bei Patienten unter Bisphosphonat-Behandlung, die Ohrsymptome einschliesslich chronischer Ohrenentzündungen aufweisen.
Atypische Femurfrakturen
Unter der Therapie mit Bisphosphonaten wurden atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen berichtet, hauptsächlich bei Patienten, die über längere Zeit gegen Osteoporose behandelt wurden. Diese transversalen Frakturen oder kurzen Schrägfrakturen können an jeder Stelle entlang des Femurs von knapp unterhalb des Trochanter minor bis zu den Kondylen auftreten. Diese Frakturen treten nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma auf und manche Patienten verspüren bereits Wochen bis Monate vor der Ausbildung einer vollständigen Femurfraktur Schmerzen im Oberschenkel oder im Bereich der Leiste, oftmals verbunden mit röntgenologischen Merkmalen einer Stressfraktur. Die Frakturen treten häufig bilateral auf; daher sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur erleiden, auch der kontralaterale Femur untersucht werden. Auch wurde eine schlechte Heilung dieser Frakturen berichtet. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte bis zu einer Beurteilung des Patienten auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko- Bewertung ein Abbruch der Therapie mit Bisphosphonaten erwogen werden.
Diese Frakturen wurden auch bei Patienten mit Osteoporose berichtet, die nicht mit Bisphosphonaten behandelt wurden.
Interaktionen
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ibandronsäure mit Melphalan/Prednisolon an Patientinnen mit multiplem Myelom wurden keine Wechselwirkungen beobachtet.
Interaktionsstudien bei Frauen in der Postmenopause haben gezeigt, dass kein Wechselwirkungspotenzial mit Tamoxifen oder einer Hormonersatztherapie (Östrogen) besteht.
Die intravenöse Gabe von Ranitidin bewirkt eine Zunahme der Bioverfügbarkeit von Ibandronsäure von etwa 20% (liegt innerhalb des Normalbereichs der Bioverfügbarkeit von Ibandronsäure). Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Bondronat zusammen mit H2-Antagonisten oder anderen Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magensafts erhöhen, verabreicht wird.
In klinischen Studien ist Bondronat gleichzeitig mit üblichen Krebsmedikamenten, Diuretika, Antibiotika und Analgetika verabreicht worden, ohne dass klinisch manifeste Wechselwirkungen aufgetreten wären.
Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind unwahrscheinlich. Ibandronsäure wird nur renal ausgeschieden und unterliegt keiner Biotransformation.
Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate zusammen mit Aminoglykosiden verabreicht werden, da beide Substanzgruppen zu einer Senkung des Serumcalciumspiegels über längere Zeiträume führen können. Auch auf eine möglicherweise gleichzeitig bestehende Hypomagnesiämie ist zu achten.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Bondronat darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ibandronsäure bei Schwangeren vor. Studien an Ratten haben eine geringfügige Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Foetus ist nicht bekannt (siehe «Kontraindikationen»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ibandronsäure beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Studien an laktierenden Ratten haben gezeigt, dass nach intravenöser Verabreichung niedrige Konzentrationen von Ibandronsäure in der Muttermilch zu finden sind. Bondronat darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Die verminderte Calcium-Ausscheidung im Urin geht häufig mit einer nicht behandlungsbedürftigen Abnahme des Serum-Phosphat-Spiegels einher. Der Serum-Calcium- Spiegel kann auf hypocalcämische Werte abfallen (berichtet bei ca. 3% der Patienten in klinischen Studien).
Bei Bisphosphonaten wurden bronchospastische Reaktionen bei Patientinnen mit Acetylsalicylsäure-sensitivem Asthma in Zusammenhang berichtet.
Überdosierung
Es liegen keine spezifischen Informationen über die Behandlung einer Überdosierung mit Bondronat vor.
Standard Hämodialyseverfahren resultieren in einer signifikanten Clearance der Ibandronsäure.
In präklinischen Untersuchungen wurden nach Gabe hoher Dosen von Bondronat toxische Schädigungen an Nieren und Leber beobachtet. Deshalb sollte bei Überdosierung die Nieren- und Leberfunktion kontrolliert werden.
Tritt eine klinisch bedeutsame Hypocalcämie auf, kann sie durch Infusion von Calciumgluconat behoben werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: M05BA06
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Bondronat gehört zu der Stoffklasse der Bisphosphonatverbindungen, welche gezielt am Knochen ansetzen. Ihre selektive Beeinflussung des Knochengewebes beruht auf der hohen Affinität gegenüber dem mineralischen Knochenanteil. Bisphosphonate bewirken eine Hemmung der Osteoklastenaktivität; der genaue Mechanismus ist noch nicht geklärt.
In vivo verhindert Ibandronsäure die experimentell erzeugte Knochenzerstörung, die durch den Ausfall der Gonadenfunktion, durch Retinoide, Tumore oder Tumorextrakte verursacht wird. Bei Ratten wurde die endogene Knochenresorption ebenfalls gehemmt, was im Vergleich zu unbehandelten Tieren zu einer erhöhten Knochenmasse führte.
Dadurch wird ein übersteigerter Knochenabbau verhindert und erhöhte Calciumspiegel werden normalisiert. Dosierungen, die wesentlich höher waren als die pharmakologisch wirksamen Dosen zeigten keine Wirkung auf die Mineralisation des Knochens. In klinischen Studien konnte nachgewiesen werden, dass der Hemmeffekt von Bondronat auf die tumorbedingte Osteolyse und insbesondere auf die tumorbedingte Hypercalcämie durch eine Verminderung des Serumcalciums und der Calciumausscheidung im Urin gekennzeichnet ist. Je nach Ausgangswerten des Serumcalciums, Dosierung und Tumortyp, wurde ein Absinken des Serumcalciumspiegels in den Normalbereich bei bis zu 100% der Patientinnen und Patienten erreicht.
Klinische Wirksamkeit
Behandlung der tumorinduzierten Hypercalcämie
Klinische Studien zur malignen Hypercalcämie zeigten, dass die hemmende Wirkung von Ibandronsäure auf die tumorinduzierte Osteolyse und insbesondere auf die tumorinduzierte Hypercalcämie durch eine Abnahme des Serumcalciums und der Calciumausscheidung im Urin gekennzeichnet ist.
Im empfohlenen Dosierungsbereich wurden bei Patienten mit Albumin-korrigierten Serumcalciumwerten ≥3,0 mmol/l nach adäquater Rehydratation die folgenden mittleren Responderraten mit den zugehörigen Konfidenzintervallen (KI) erhalten:
Bei diesen Patienten und Dosen betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen normocalcämischer Werte 4 bis 7 Tage. Die mediane Dauer bis zum Rezidiv (Wiederanstieg Albumin-korrigierter Serumcalciumwerte über 3,0 mmol/l) betrug 18 bis 26 Tage.
Behandlung von Knochenmetastasen bei Mammakarzinom
Die Wirksamkeit von Ibandronat zur Therapie von Knochenmetastasen eines Mammakarzinoms wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Phase III-Studie an n=312 Patientinnen untersucht. Die Patientinnen erhielten über insgesamt 96 Wochen in 3 bis 4-wöchigen Intervallen jeweils 6 mg Ibandronat i.v. oder Placebo. Eingeschlossen waren Patientinnen mit Mammakarzinom und radiologisch bestätigten Knochenmetastasen. Primärendpunkt der Studie war die skelettale Morbiditätsrate pro Zeiteinheit (skeletal morbidity period rate, SMPR), bei welcher die Inzidenz vertebraler und nicht-vertebraler Frakturen, die Bestrahlung von Knochengewebe sowie eine eventuelle operative Therapie von Frakturen berücksichtigt wurden. Es zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Ibandronat gegenüber Placebo (Reduktion der SMPR unter Ibandronat gegenüber Placebo: 0.29; p=0.004). Dies entsprach einer Risikoreduktion um 40%.
Die Befunde konnten durch zwei ähnliche Studien mit oraler Gabe von Ibandronat (50mg/Tag) bestätigt werden.
Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Messung der Knochenschmerzen, der Lebensqualität sowie die Bestimmung der Knochenresorptionsmarker im Urin. Unter Bondronat verbesserten sich diese Messwerte gegenüber Placebo.
In einer Studie mit 130 Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs wurde die Sicherheit von Bondronat bei einer Infusionsdauer von einer Stunde mit derjenigen bei einer Infusionsdauer von 15 Minuten verglichen. In Bezug auf die Nierenfunktion wurden keine Unterschiede festgestellt. Das Nebenwirkungsprofil von Bondronat stimmte bei einer Infusionsdauer von 15 Minuten mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei längeren Infusionszeiten überein; im Zusammenhang mit der Infusionsdauer von 15 Minuten sind keine neuen unerwünschten Wirkungen beobachtet worden.
Die Infusionsdauer von 15 Minuten ist bei Krebspatientinnen mit einer Creatinin-Clearance von <50 ml/min nicht untersucht worden.
Pharmakokinetik
Absorption
Die Plasmakonzentration von Ibandronsäure nimmt nach intravenöser Verabreichung von bis zu 6 mg proportional zur Dosis zu.
Distribution
Beim Menschen beträgt das terminale Verteilungsvolumen offenbar mindestens 90 l. Nach erstmaliger systemischer Exposition bindet Ibandronsäure rasch an das Knochengewebe. Die Menge, die das Knochengewebe erreicht, wird auf 40-50% der zirkulierenden Dosis geschätzt. Die Proteinbindung im Humanplasma beträgt bei therapeutischen Konzentrationen etwa 87%, so dass Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durch Verdrängung unwahrscheinlich sind.
Metabolismus
Es gibt keine Hinweise dafür, dass Ibandronsäure beim Menschen oder bei Tieren einem Metabolismus unterliegt.
Elimination
Der systemisch verfügbare Anteil von Ibandronsäure, der nicht vom Knochengewebe absorbiert wird, wird unverändert über die Nieren ausgeschieden.
Die terminale Halbwertzeit liegt im Bereich von 10-60 Stunden. Die anfänglichen Plasmaspiegel fallen rasch und erreichen 10% der maximalen Werte innerhalb von 3 bzw. 8 Stunden nach intravenöser Gabe.
Bei Patientinnen mit metastatischer Knochenerkrankung war nach 48 Wochen Behandlung mit Ibandronsäure, einmal alle 4 Wochen intravenös gegeben, keine systemische Akkumulation zu beobachten.
Die Gesamt-Clearance von Ibandronsäure ist mit durchschnittlichen Werten im Bereich von 84- 160 ml/min gering. Die renale Clearance (etwa 60 ml/min bei gesunden Frauen in der Postmenopause) macht 50-60% der Gesamt-Clearance aus und korreliert mit der Creatinin- Clearance. Es wird angenommen, dass der Unterschied zwischen der offensichtlichen Gesamt- Clearance und der renalen Clearance auf den Anteil zurückzuführen ist, der vom Knochengewebe aufgenommen wird.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patientinnen mit leichter Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance CLcr >50-<80 ml/min) bzw. bei Patientinnen mit mässig gradiger Niereninsuffizienz (CLcr >30-<50 ml/min), die eine Einzeldosis von 6 mg intravenös (Infusionsdauer von 15 Minuten) erhielten, ist die AUC im Vergleich zu gesunden Probanden um 14% bzw. um 86% erhöht.
Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (CLcr ≤30 ml/min) wiesen 2–3 Mal höhere Plasmakonzentrationen auf als Patientinnen mit normaler Nierenfunktion (CLcr >90 ml/min) (s. «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Patientinnen mit Leberinsuffizienz
Für Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Ibandronsäure vor. Die Leber spielt keine signifikante Rolle bei der Clearance von Ibandronsäure, da diese nicht metabolisiert, sondern durch einerseits intakt über die Niere ausgeschieden wird und andererseits in den Knochen aufgenommen wird. Deshalb ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich.
Ältere Patientinnen
Es sollte berücksichtigt werden, dass die Nierenfunktion mit dem Alter abnimmt.
Pädiatrie
Es liegen keine Daten über die Anwendung von Bondronat bei Patientinnen unter 18 Jahren vor.
Geschlecht/Rasse
Es gibt bisher keinen Hinweis, dass Geschlecht, oder ethnische Zugehörigkeit die pharmakokinetischen Parameter beeinflussen.
Präklinische Daten
Wie bei anderen Bisphosphonaten wurde die Niere als primäres Zielorgan der systemischen Toxizität ermittelt. Bei Tieren wurden toxische Wirkungen in Dosen beobachtet, die über der Maximaldosis beim Menschen liegen.
Mutagenität/Karzinogenität
Es wurden keine Anzeichen für ein karzinogenes oder genotoxisches Potenzial beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Bei oral mit Ibandronsäure behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Anzeichen für eine unmittelbare toxische oder teratogene Wirkung auf den Foetus beobachtet, und bei Ratten zeigten sich in einer extrapolierten Dosis, die weit über der beim Menschen zu erwartenden Exposition liegt, keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung der F1-Nachkommen. In Reproduktionsstudien an Ratten wurden die für die Wirkstoffklasse der Bisphosphonate zu erwartenden unerwünschten Wirkungen festgestellt. Hierzu gehören eine geringere Anzahl an Einnistungsstellen für die befruchteten Eizellen in der Gebärmutterschleimhaut, eine Beeinträchtigung des natürlichen Geburtsverlaufs (Dystokie) und eine Zunahme viszeraler Veränderungen (Nierenbecken-Harnleiter-Syndrom).
In Fertilitätsstudien beeinträchtigte Ibandronsäure in einer Dosis von 1,2 mg/kg/Tag i.v. die Fertilität von Rattenweibchen. Bei Verabreichung einer Dosis von 1,0 bis 16 mg/kg/Tag p.o. und 1,2 mg/kg/Tag i.v. nahm die Zahl der Nidationsstellen ab.
Teratogenität
Bei intravenös oder oral mit Ibandronsäure behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Anzeichen einer direkten fetalen Toxizität oder teratogener Effekte beobachtet.
Andere
Die unerwünschten Wirkungen von Ibandronsäure in Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten entsprachen den Effekten, die man für diese Substanzklasse (Bisphosphonate) erwarten würde. Dazu gehören eine verringerte Anzahl der Nidationsstellen, eine Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie), eine Zunahme viszeraler Abweichungen (Nierenbecken- Harnleitersyndrom) sowie Zahnanomalien bei der ersten Filialgeneration (F1) von Ratten.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Um mögliche Unverträglichkeiten auszuschliessen, sollte Bondronat Infusionslösungskonzentrat nur mit isotonischer Kochsalzlösung oder mit 5%-iger Glucoselösung verdünnt werden. Bondronat darf nicht mit Calcium-haltigen Lösungen gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Infusionslösungskonzentrat
Die verdünnten Infusionszubereitungen sind nicht konserviert. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde bei 2-8 °C für 24 Stunden gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach der Verdünnung zu verwenden.
Besondere Lagerungshinweise
Infusionslösungskonzentrat
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
Das Infusionslösungskonzentrat ist zur einmaligen Anwendung bestimmt, nicht verwendete Reste sind zu verwerfen.
Hinweis zur Handhabung
Die Freisetzung pharmazeutischer Präparate in die Umwelt ist auf ein Minimum zu reduzieren. Das Arzneimittel sollte nicht ins Abwasser entsorgt werden und die Entsorgung im Haushaltsabfall ist zu vermeiden. Wählen Sie möglichst die anerkannten Sammelstellen Ihres Ortes.
Zulassungsnummer
57424 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon