|
КСЕЛОДА (XELODA)
Capecitabine
|
|
|
|
Производитель:
F.HOFFMANN-LA ROCHE Ltd. |
Состав и форма выпуска
Таблетки, покрытые оболочкой: в упаковке 60 шт.
1 таб.
капецитабин150 мг
Таблетки, покрытые оболочкой: в упаковке 120 шт.
1 таб.
капецитабин500 мг
Регистрационный номер №:
таб., покр. оболочкой, 150 мг: 60 шт.; таб., покр. оболочкой, 500 мг: 120 шт. - П-8-242 №011087 14.05.99
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат для приема внутрь, производное фторпиримидина карбамата.
In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом. In vivo активируется в ткани опухоли и, превращаясь в 5-фторурацил (5-ФУ), оказывает селективное цитотоксическое действие. Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что, таким образом, сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. В результате селективной активации содержание 5-ФУ в опухоли значительно превышает его уровни в здоровых тканях.
Для изучения селективного превращения капецитабина в опухоли было проведено фармакокинетическое исследование, сравнивавшее концентрации капецитабина в опухоли, здоровой ткани и плазме больных раком поперечноободочной и прямой кишки. После приема капецитабина внутрь (в дозе 1255 мг/м2 2 раза/сут за 5-7 дней до операции) концентрации 5-ФУ в первичной опухоли оказались значительно выше, чем в окружающих здоровых тканях и в плазме. Активность тимидинфосфорилазы в первичной опухоли в 4 раза выше, чем в здоровой ткани. В опухолях человека, таких как рак молочной железы, желудка, поперечноободочной и прямой кишки, шейки матки и яичника, содержится намного больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в здоровых тканях.
Эффективность при раке толстой кишки. Данные 2 многоцентровых , рандомизированных, контролируемых исследований III фазы, проведенных по одному плану, подтверждают возможность применения Кселоды как препарата выбора при метастазирующем раке толстой (ободочной и прямой) кишки. В этих исследованиях 603 пациента были рандомизированы в группы на лечение Кселодой в дозе 2510 мг/м2/сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом (трехнедельные циклы), а другие 604 пациента - на лечение 5-ФУ и лейковорином (схема Мэйо). Суммарная частота объективной ремиссии составила 25.7% при лечении Кселодой и 16.7% при лечении по схеме Мэйо (p<0.0002). Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 140 дней при лечении Кселодой и 144 дня при использовании схемы Мэйо, медиана выживаемости - 392 и 391 день, соответственно.
Эффективность при раке молочной железы. Противоопухолевую активность Кселоды оценивали у больных раком молочной железы IV стадии, уже получивших массивную терапию и рефракторных к ранее проводимому лечению паклитакселом. Кроме того, 41% больных были резистентны, а у 26% отсутствовал эффект от ранее проводимой терапии антрациклинами; 82% пациентов уже получали 5-ФУ. Первичным критерием эффективности исследования было объективное уменьшение размеров опухоли (там, где их можно было определить). Ремиссией считали уменьшение суммы взаимоперпендикулярных диаметров опухоли не менее, чем на 50% на протяжении, по крайней мере, 1 мес. Кселоду назначали в суточной дозе 2510 мг/м2 в течение 2 недель, затем делали недельный перерыв и вновь назначали препарат в виде трехнедельных циклов.
Суммарная частота объективной ремиссии при анализе всех включенных больных (135 человек) равнялась 20% (27 ремиссий, в т.ч. 3 полных). Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 93 дня, медиана продолжительности ремиссии - 241 день, медиана продолжительности жизни - 384 дня.
Для оценки эффекта лечения использовали проспективно рассчитанный балл клинического ответа (боли, потребность в анальгетиках и общее состояние по Карнофски). Суммарный клинический ответ равнялся 20% (29 больных). Из тех пациентов, у которых исходно болевой синдром оценивался по визуальной аналоговой шкале как превышающий 20 мм, у 47% была отмечена положительная динамика интенсивности боли (уменьшение на 50% и более).
Показания
– местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей паклитаксел и препарат антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
– терапия первой линии метастазирующего рака толстой кишки.
Режим дозирования
Рекомендованная доза Кселоды составляет 1250 мг/м2 2 раза/сут (утром и вечером, что соответствует суммарной суточной дозе 2500 мг/м2) в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом. Препарат принимают перорально, не позже, чем через 30 мин после окончания приема пищи, запивая таблетки Кселоды водой.
Дозу Кселоды рассчитывают на площадь поверхности тела следующим образом:
|
Суточная доза 2500 мг/м2 |
Число таблеток на каждый прием (утром и вечером) |
|
Площадь поверхности (м2) |
Суммарная суточная доза (мг)* |
150 мг |
500 мг |
|
<1.26 |
3000 |
- |
3 |
|
1.27-1.38 |
3300 |
1 |
3 |
|
1.39-1.52 |
3600 |
2 |
3 |
|
1.53-1.66 |
4000 |
- |
4 |
|
1.67-1.78 |
4300 |
1 |
4 |
|
1.79-1.92 |
4600 |
2 |
4 |
|
1.93-2.06 |
5000 |
- |
5 |
|
2.07-2.18 |
5300 |
1 |
5 |
|
>2.19 |
5600 |
2 |
5 |
* Суммарную суточную дозу делят на 2 равных приема утром и вечером.
Явления токсичности при лечении Кселодой можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы Кселоды (прервав лечение или уменьшив дозу препарата).
При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует.
При токсичности 2 и 3 степени применение Кселоды следует прекратить. После того, как выраженность нежелательных явлений уменьшится до 1 степени, прием Кселоды можно возобновить в полной дозе или скорректировать в соответствии с рекомендациями. При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 степени, после чего применение препарата возобновляют в дозе, составляющей 50% от прежней. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Если дозу пришлось снизить, увеличивать ее впоследствии нельзя. Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений (в соответствии с критериями часто встречающихся признаков токсичности, разработанными Национальным онкологическим институтом Канады):
– при появлении признаков токсичности 1 степени дозу не менять ни на данном, ни на последующих циклах терапии;
– при первом появлении признаков токсичности 2 степени следует прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1, и возобновить следующий курс лечения со 100% рекомендованной дозы.
При втором появлении признаков токсичности следует прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1 и возобновить следующий курс лечения с 75% рекомендованной дозы.
При третьем появлении признаков токсичности следует прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1 и возобновить следующий курс лечения с 50% рекомендованной дозы.
При четвертом появлении признаков токсичности следует отменить препарат и не возобновлять его прием;
– при первом появлении признаков токсичности 3 степени следует прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1, и возобновить следующий курс лечения с 75% рекомендованной дозы.
При втором появлении признаков токсичности необходимо прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1, и возобновить следующий курс лечения с 50% рекомендованной дозы.
При третьем появлении признаков токсичности следует отменить препарат и не возобновлять его прием;
– при появлении признаков признаков токсичности 4 степени препарат следует отменить и не возобновлять его прием. Если в интересах больного лечение необходимо продолжить, следует отменить препарат до тех пор, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1 и возобновить следующий курс лечения с 50% рекомендованной дозы.
Побочное действие
В таблице представлены нежелательные явления, отмеченные в клинических исследованиях у >2% больных (n=875) и расцененные как отдаленно, возможно или наверное связанные с приемом Кселоды. Информация по безопасности основывается на 3 исследованиях II фазы у больных раком молочной железы (n=245) и 3 исследованиях (одно - 1 фазы, два - II фазы) у мужчин и женщин с раком толстой кишки (n=630).
|
Система органов/вид нежелательных явлений |
Кселода по 2500 мг/м2/сут, с перерывами, n=875 |
|
Всех степеней |
3 степени |
4 степени |
|
|
n (%) |
n (%) |
n (%) |
|
Со стороны пищеварительной системы |
|
Диарея |
427 (48.8) |
95 (10.9) |
18(1.8) |
|
Тошнота |
370 (42.3) |
28 (3.2) |
- |
|
Рвота |
234 (25.7) |
28 (3.2) |
2 (0.2) |
|
Стоматит,все виды* |
212 (24.2) |
29 (3.3) |
1 (0.1) |
|
Боли в животе |
106 (12.1) |
26 (3) |
1 (0.1) |
|
Запор |
74 (8.5) |
5 (0.6) |
- |
|
Боли в эпигастрии |
60 (6.9) |
7 (0.8) |
- |
|
Диспепсия |
54 (6.2) |
1 (0.1) |
- |
|
Сухость во рту |
35 (4) |
- |
- |
|
Метеоризм |
34 (3.9) |
1 (0.1) |
- |
|
Мягкий стул |
21 (2.4) |
1 (0.2) |
- |
|
Дерматологические реакции |
|
Ладонно-подошвенный синдром |
456 (52.2) |
135 (15.4) |
- |
|
Дерматит |
89 (10.2) |
3 (0.3) |
- |
|
Сухость кожи |
63 (7.2) |
1 (0.1) |
- |
|
Эритемазотная сыпь |
55 (6.3) |
1 (0.1) |
- |
|
Алопеция |
46 (5.3) |
- |
- |
|
Зуд |
31 (3.5) |
2 (0.2) |
- |
|
Очаговое шелушение |
22 (2.5) |
- |
- |
|
Гиперпегментация кожи |
32 (3.7) |
1 (0.1) |
- |
|
Трещины кожи |
23 (2.6) |
- |
- |
|
Со стороны организма в целом |
|
Утомляемость |
213 (24.3) |
23 (2.6) |
- |
|
Повышение температуры |
82 (9.4) |
2 (0.2) |
- |
|
Слабость |
54 (6.2) |
6 (0.7) |
- |
|
Астения |
358 (4) |
6 (0.7) |
- |
|
Боли в конечностях |
33 (3.8) |
1 (0.1) |
- |
|
Сильная сонливость |
27 (3.1) |
1 (0.1) |
- |
|
Со стороны нервной системы |
|
Головная боль |
51 (5.8) |
4 (0.5) |
- |
|
Парестезии |
43 (4.9) |
- |
- |
|
Головокружение (за исключением системного) |
45 (5.1) |
1 (0.1) |
- |
|
Нарушение вкуса |
41 (4.7) |
2 (0.2) |
- |
|
Бессонница |
35 (4) |
- |
- |
|
Нарушения обмена веществ и питания |
|
Анорексия |
90 (10.3) |
10 (1.1) |
- |
|
Уменьшение аппетита |
68 (7.8) |
4 (0.5) |
- |
|
Обезвоживание |
43 (4.9) |
15 (1.7) |
4 (0.5) |
|
Уменьшение массы тела |
29 (3.3) |
- |
- |
|
Со стороны органа зрения |
|
Усиление слезоотделения |
55 (6.3) |
- |
- |
|
Конъюнктивит |
25 (2.9) |
- |
- |
|
Раздражение глаз |
18 (2.1) |
- |
- |
|
Со стороны дыхательной системы |
|
Одышка |
38 (4.3) |
3 (0.3) |
- |
|
Кашель |
19 (2.2) |
1 (0.1) |
- |
|
Со стороны костно-мышечной системы |
|
Боли в пояснице |
24 (2.7) |
- |
- |
|
Артралгии |
18 (2.1) |
- |
- |
|
Со стороны сердечно-сосудистой системы |
|
Отеки нижних конечностей |
34 (3.9) |
- |
- |
|
Со стороны системы кроветворения |
|
Анемия |
20 (2.3) |
3 (0.3) |
- |
* Все виды стоматита: стоматит, воспаление слизистой оболочки полости рта, язвенный стоматит.
Миалгии и трещины кожи были, по мнению исследователей, хотя бы отдаленно связаны с приемом Кселоды у менее 2% больных, участвовавших в 6 закончившихся клинических исследованиях (n=875). До завершения этих 6 исследований эти реакции, хотя бы отдаленно связанные с приемом Кселоды, отмечались у 2.1% больных.
Перечисленные далее нежелательные явления отражают известные аспекты токсического действия фторпиримидинов; они были расценены исследователями как хотя бы отдаленно связанные с приемом Кселоды и встречались в 6 закончившихся клинических исследованиях менее, чем у 2% больных (n=875).
Со стороны пищеварительной системы: эрозивно-язвенные поражения слизистых оболочек (эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиалгии, стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, предсердные аритмии (включая фибрилляцию предсердий), желудочковые экстрасистолы.
Со стороны ЦНС: спутанность сознания, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации).
Со стороны системы кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения, панцитопения.
Дерматологические реакции: фотосенсибилизация, синдром, напоминающий лучевой дерматит, онихолизис, ломкость, обесцвечивание и дистрофия ногтей.
Со стороны организма в целом: боли в грудной клетке.
Инфекционные осложнения: инфекции, сопутствующие миелосупрессии, ослаблению иммунитета и нарушению целостности слизистых оболочек, местные и системные с фатальным исходом (бактериальные, вирусные и грибковые), сепсис.
В следующей таблице представлены изменения лабораторных показателей, выявленные среди 875 больных, вне зависимости от их связи с приемом капецитабина.
|
Параметр |
Капецитабин по 2500 мг/м2/сут, прерывистый прием, n=875 |
|
Все степени токсичности, % |
Токсичность 3 и 4 степени, % |
Сдвиг на 1-2 степени по сравнению с исходным уровнем, % |
Сдвиг на 3-4 степени по сравнению с исходным уровнем, % |
|
Снижение уровня гемоглобина |
40.7 |
2.4 |
40.1 |
0.6 |
|
Уменьшение числа нейтрофилов |
17.5 |
3.2 |
14.7 |
2.7 |
|
Уменьшение числа гранулоцитов |
2.1 |
0.2 |
1.8 |
0.2 |
|
Уменьшение числа лимфоцитов |
57.5 |
43.2 |
53.5 |
4 |
|
Уменьшение числа тромбоцитов |
19.8 |
1.7 |
18.5 |
1.3 |
|
Повышение уровня билирубина |
38.2 |
19.9 |
21.9 |
16.2 |
|
Повышение активности АЛТ |
16 |
0.6 |
15.5 |
0.5 |
|
Повышение активности АСТ |
24.3 |
0.8 |
24.1 |
0.2 |
|
Повышение уровня креатинина |
9.9 |
0.6 |
9.5 |
0.5 |
|
Повышение активности щелочной фосфатазы |
26.8 |
0 |
26.8 |
0 |
Противопоказания
– повышенная чувствительность к капецитабину;
– тяжелые и неожиданные реакции на лечение фторпиримидином или повышенная чувствительность к фторурацилу (метаболиту капецитабина) в анамнезе;
– одновременный прием соривудина и его структурных аналогов.
Беременность и лактация
Не следует применять Кселоду при беременности. Если препарат необходимо назначить при беременности или если беременность возникает у пациентки, уже принимающей этот препарат, ее следует предупредить о возможной опасности для плода.
Клинических исследований по применению Кселоды при беременности нет, однако на основании фармакологических и токсикологических характеристик, можно предположить, что Кселода может оказать повреждающее действие на плод.
Женщинам детородного возраста необходимо рекомендовать избегать беременности во время лечения Кселодой.
Неизвестно, выделяется ли капецитабин и его метаболиты с грудным молоком. Из-за возможных побочных реакций у грудных детей, назначения препарата кормящей матери следует избегать, если только преимущества терапии для матери не превышают возможный риск для ребенка.
В экспериментальных исследованиях репродуктивности на животных назначение капецитабина сопровождалось увеличением гибели эмбрионов и тератогенным действием, что является ожидаемым эффектом производных фторпиримидина. Капецитабин следует считать потенциально тератогенным для человека.
В исследовании с разовым пероральным введением Кселоды лактирующим мышам в их молоке было обнаружено значительное количество метаболитов капецитабина.
Особые указания
Больных, получающих Кселоду, следует тщательно наблюдать на предмет возникновения токсичности. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют постоянной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в уменьшении его дозы или временном прерывании приема.
Спектр кардиотоксичности при лечении Кселодой аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает изменения на ЭКГ, инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца и сердечную недостаточность. Эти нежелательные явления более характерны для больных с ИБС.
В редких случаях отмечаются неожиданно тяжелые явления токсичности, ассоциированные с 5-ФУ, в виде стоматита, диареи, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).
У больных с умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин), как и при лечении 5-ФУ, частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести выше, поэтому при назначении Кселоды таким пациентам следует соблюдать осторожность.
Лечение Кселодой может вызвать диарею, иногда тяжелую. Медиана времени до появления первых признаков диареи 2-4 степени составляла 31 день. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать , проводя им возмещение жидкости и электролитов в случае дегидратации. При появлении диареи 2, 3 и 4 степени терапию Кселодой следует прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени 1. При диарее 3 и 4 степени лечение Кселодой должно возобновляться с уменьшением дозы. Рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид).
Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов в возрасте 60-79 лет была такой же, как в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 и 4 степени, такие, как диарея, тошнота и стоматит, развивались чаще.
Кселода может вызвать развитие ладонно-подошвенного синдрома (син. - ладонно-подошвенная эритродизестезия, или акральная эритема, вызванная химиотерапией), который представляет собой проявление кожной токсичности (медиана времени до развития - 79 дней, диапазон - от11 до 360 дней), степень тяжести которого варьирует от 1 до 3. При возникновении 2 или 3 степени ладонно-подошвенного синдрома применение Кселоды следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при синдроме 3 степени последующие дозы Кселоды следует уменьшить.
При повышении уровня билирубина в сыворотке 2-4 степени прием Кселоды следует немедленно прекратить до исчезновения гипербилирубинемии или ее уменьшения до 1 степени.
Больных с нарушением функции печени следует тщательно наблюдать. Влияние поражения печени, не обусловленного метастазами в печень, а также тяжелой печеночной недостаточности на распределение Кселоды не изучено. У больных, принимающих кумариновые антикоагулянты и капицетабин, необходимо регулярно контролировать параметры свертывания.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Кселоды у детей не изучалась.
Передозировка
В клинических исследованиях случаев передозировки Кселоды не было.
Симптомы. Учитывая опыт назначения максимально переносимой дозы (3514 мг/м2/сут), можно ожидать, что острая передозировка будет проявляться тошнотой, рвотой, диареей, кровотечениями, а также угнетением костного мозга.
Лечение: проводят поддерживающую симптоматическую терапию. Возможно понижение концентрации 5'-ДФУР, низкомолекулярного метаболита препарата, с помощью диализа.
Лекарственное взаимодействие
Кселода обладает низким потенциалом фармакокинетических взаимодействий, поскольку слабо связывается с белками сыворотки, и ни капецитабин, ни его метаболиты не подавляют и не стимулируют активность изоферментов P450 in vitro и in vivo у животных.
При одновременном применении капецитабина с непрямыми антикоагулянтами (типа варфарина и фенпрокумона) описаны нарушение показателей свертывания и кровотечения. Они возникали в пределах нескольких дней - нескольких месяцев от начала терапии капецитабином, а в одном случае - через месяц после ее завершения.
При одновременном применении капицетабина и фенитоина описано повышение концентрации фенитоина в плазме, вследствие чего рекомендуется регулярный мониторинг последних.
При совместном применении Кселоды с антацидами, содержащими гидроксиды алюминия и магния, отмечалось небольшое повышение концентраций капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) они не влияли.
При одновременном применении лейковорин не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов.
При совместном применении капецитабин не влияет на фармакокинетику паклитаксела, а паклитаксел не оказывает клинически значимого действия на фармакокинетику капецитабина.
В литературе описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ, возникающее из-за подавления дигидропиримидин-дегидрогеназы соривудином. Это ведет к усилению токсичности фторпиримидинов, потенциально фатальному. Поэтому Кселоду не следует назначать с соривудином или его химическими аналогами, такими как бривудин.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить при температуре не выше 30°С в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года.
Препарат не следует использовать по истечению срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
