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Viviant Tablets(ビビアント錠,Bazedoxifene Acetate)

2013-10-29 16:30:52 来源: 作者: 【大中小】浏览:852次评论:0条

ビビアント錠20mg
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作成又は改訂年月
* 2013年5月改訂（第2版）
2010年7月作成
日本標準商品分類番号
873999
日本標準商品分類番号等
国際誕生年月
2009年4月
薬効分類名
骨粗鬆症治療剤
承認等
販売名
ビビアント錠20mg
販売名コード
3999027F1020
承認・許可番号
承認番号
22200AMX00862
商標名
Viviant Tablets 20mg
薬価基準収載年月
2010年9月
販売開始年月
2010年10月
貯法・使用期限等
貯法
室温保存
使用期限
最終年月を外箱等に記載
規制区分
処方せん医薬品注）
注）注意－医師等の処方せんにより使用すること
組成
1錠中：
有効成分（含量）
バゼドキシフェン酢酸塩　22.6mg（バゼドキシフェンとして20mg）
添加物
乳糖水和物、結晶セルロース、部分アルファー化デンプン、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アスコルビン酸、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、マクロゴール400
性状
外形
表面
裏面
側面
長径
15.3mm
短径
5.8mm
厚さ
5.2mm
重量
414mg
識別コード
WY20
色調等
白色～帯黄灰白色
フィルムコーティング錠
一般的名称
バゼドキシフェン酢酸塩錠
禁忌
（次の患者には投与しないこと）
1.
深部静脈血栓症、肺塞栓症、網膜静脈血栓症等の静脈血栓塞栓症のある患者又はその既往歴のある患者［副作用として静脈血栓塞栓症が報告されており、このような患者に投与するとこれらの症状が増悪することがある（「重要な基本的注意」及び「副作用」の項参照）。］
2.
長期不動状態（術後回復期、長期安静期等）にある患者［「重要な基本的注意」の項参照］
3.
抗リン脂質抗体症候群の患者［本症候群の患者は静脈血栓塞栓症を起こしやすいとの報告がある。］
4.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人及び授乳婦［「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照］
5.
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
効能又は効果
閉経後骨粗鬆症
用法及び用量
通常、バゼドキシフェンとして、1日1回20mgを経口投与する。
使用上の注意
慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）
1.
経口エストロゲン療法にて顕著な高トリグリセリド血症の既往のある患者［本剤服用により血清トリグリセリド上昇がみられることがある。なお、本剤の臨床試験において、トリグリセリド＞300mg/dLの患者には投与されていない。］
2.
腎機能障害のある患者［安全性は確立していない。］
3.
肝機能障害のある患者［血中濃度が上昇するおそれがある（「薬物動態」の項参照）。］
重要な基本的注意
1.
本剤の投与により、静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症、肺塞栓症、網膜静脈血栓症を含む）があらわれることがあるので、次のような症状があらわれた場合は投与を中止すること。また、患者に対しては、次のような症状が認められた場合には直ちに医師等に相談するよう、あらかじめ説明すること。
症状
下肢の疼痛・浮腫、突然の呼吸困難、息切れ、胸痛、急性視力障害等
2.
静脈血栓塞栓症のリスクの高い患者では、治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ、本剤の投与を考慮すること。
静脈血栓塞栓症のリスク要因
外科手術、重大な外傷、加齢、肥満、悪性腫瘍等
長期不動状態（術後回復期、長期安静期等）に入る前に本剤の投与を中止し、完全に歩行可能になるまでは投与を再開しないこと。
3.
患者のカルシウム及び／又はビタミンDの摂取量が十分でない場合は、カルシウム及び／又はビタミンDをそれぞれ補給すること。
副作用
副作用等発現状況の概要
本剤の承認時までの副作用等の発現状況は、以下のとおりである。
国内臨床試験
国内のプラセボを対照とした臨床試験において、本剤20mg/日及び40mg/日注1）を服用した安全性評価対象283例中125例（44.2%）に副作用（臨床検査値の異常変動を含む）が認められた。その主な副作用は、筋痙縮（2.5%）、線維嚢胞性乳腺疾患注2）（2.5%）等であった。なお、プラセボを服用した140例中64例（45.7%）に副作用（臨床検査値の異常変動を含む）が認められた。
海外臨床試験
海外のプラセボを対照とした臨床試験において、本剤20mg/日及び40mg/日注1）を服用した安全性評価対象3,758例中1,705例（45.4%）に副作用（臨床検査値の異常変動を含む）が認められた。その主な副作用は、血管拡張（ほてり）（10.4%）、下肢痙攣（6.4%）等であった。なお、プラセボを服用した1,885例中767例（40.7%）に副作用（臨床検査値の異常変動を含む）が認められた。
注1：本剤の1日承認用量は20mgである。
注2：乳腺症、乳腺嚢胞
重大な副作用
静脈血栓塞栓症（頻度不明注））
深部静脈血栓症、肺塞栓症、網膜静脈血栓症、表在性血栓性静脈炎があらわれることがあるので、下肢の疼痛・浮腫、突然の呼吸困難、息切れ、胸痛、急性視力障害等の症状が認められた場合には投与を中止すること。
その他の副作用
次のような副作用が認められた場合には、必要に応じ、投与中止等の適切な処置を行うこと。
1. *眼（頻度不明注））
霧視・視力低下等の視力障害
2. 皮膚（1～5%未満）
発疹
3. 皮膚（頻度不明注））
蕁麻疹
4. 循環器（1～5%未満）
血管拡張（ほてり）
5. 消化器（1～5%未満）
腹痛、口渇
6. 消化器（頻度不明注））
口内乾燥
7. 血液（1～5%未満）
貧血
8. 肝臓（1～5%未満）
ALT（GPT）上昇
9. 肝臓（1%未満）
AST（GOT）上昇
10. 精神神経系（頻度不明注））
傾眠
11. 乳房（1～5%未満）
線維嚢胞性乳腺疾患
12. 筋・骨格系（1～5%未満）
筋痙縮（下肢痙攣を含む）、関節痛
13. その他（1～5%未満）
耳鳴
14. その他（1%未満）
末梢性浮腫
15. その他（頻度不明注））
過敏症、トリグリセリド上昇
*注：自発報告等のため頻度不明
妊婦、産婦、授乳婦等への投与
1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。本剤投与中に、妊娠した場合、胎児に悪影響を及ぼす可能性があることを、あらかじめ説明しておくこと。本剤投与中に妊娠した場合は、直ちに本剤を中止すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。非臨床試験の結果から、妊婦に本剤を投与した場合、胎児に悪影響を及ぼすおそれがある。ウサギでは、≧0.5mg/kg/日（AUCに基づく用量比較で臨床用量の1.4倍）で、流産及び胎児の心奇形（心室中隔欠損）及び骨格異常（脊柱又は頭蓋骨における骨化遅延あるいは奇形）の発生増加が認められた。また、ラットでは、≧1mg/kg/日（AUCに基づく用量比較で臨床用量の0.25倍）で、生存児数の減少及び胎児の体重減少が認められた。］
2.
授乳中の婦人には投与しないこと。［本剤がヒト母乳中へ移行するかどうかは不明である。］
適用上の注意
薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］
その他の注意
1.
*海外臨床試験において、静脈血栓塞栓症の発現率（1,000女性人年）は、最初の1年間において最も高くなるとの報告がある。1年間では、本剤20mg投与群4.64：プラセボ投与群1.73（相対リスク2.69）、3年間では、2.86：1.75（相対リスク1.63）、5年間では、2.35：1.57（相対リスク1.50）、7年間では、2.06：1.36（相対リスク1.51）であった。
2.
本剤投与による子宮内膜増殖は、確認されていない。本剤投与中に子宮出血が発現した場合には、他の要因を含め、症状に応じて詳しい検査を行うこと。
3.
雌ラット及びマウスにおけるがん原性試験の結果、卵巣腫瘍の発生が認められたとの報告がある。これらの所見は、若齢の性周期を有する動物における卵胞機能及び性ホルモンバランスの不均衡に起因する変化である可能性が高いと考えられる。長期臨床試験において、閉経後女性における本剤の投与と腫瘍発生との間に明確な関係は示唆されていない。
4.
雄ラットにおけるがん原性試験及び卵巣摘除サルを用いた18カ月間投与薬効薬理試験において、腎腫瘍又は腎細胞癌の発生が認められたとの報告がある。これらの所見は、動物に特異的又は自然発症的な変化である可能性が高いと考えられる。
薬物動態
1. 血漿中薬物濃度
(1) 単回投与試験1）
日本人健康閉経後女性48例にバゼドキシフェン2.5、5、10、20、40、80mg注）を空腹時に単回経口投与したとき、バゼドキシフェンは投与後約2～3時間で最高血漿中濃度に達し、消失半減期は23～35時間であった。
注：本剤の1日承認用量は20mgである。
（表1参照）
(2) 反復投与試験1,2）
日本人健康閉経後女性9例にバゼドキシフェン20mgを1日1回反復経口投与したとき、投与1日目及び14日目のバゼドキシフェンのCmaxは3.6ng/mL及び6.3ng/mL、AUC0-24は40ng・h/mL及び91ng・h/mLであった。
日本人閉経後骨粗鬆症患者にバゼドキシフェン20mgを1日1回反復経口投与したとき、投与24週後のバゼドキシフェンの血漿中トラフ濃度（平均値±標準偏差）は2.5±1.5ng/mL（n=125）であった。
(3) 食事の影響（外国人における成績）3）
健康閉経後女性28例にバゼドキシフェン20mgを高脂肪食摂食下で単回経口投与したとき、絶食下投与と比較してCmaxは28%、AUCは22%増加した。また、健康閉経後女性20例にバゼドキシフェン20mgを標準脂肪食下で7日間反復経口投与したとき、絶食下投与と比較して、Cmaxは42%、AUCは35%増加した。
2. 吸収（外国人における成績）3）
健康閉経後女性18例にバゼドキシフェン3mgを静脈内投与注1）及び10mg注2）を経口投与したときの血漿中濃度を比較したところ、バゼドキシフェンの絶対的バイオアベイラビリティは約6%であった。
注1：本剤の承認用法は経口投与である。
注2：本剤の1日承認用量は20mgである。
3. 分布（外国人における成績）3,4）
健康閉経後女性18例にバゼドキシフェン3mgを静脈内投与注）したときの分布容積は14.7±3.9L/kgであった。in vitro試験でバゼドキシフェンの血漿タンパク質との結合を検討したところ、タンパク結合率は高く、約98%～99%であった。
注：本剤の承認用法は経口投与である。
4. 代謝（外国人における成績）1,5）
UDP-グルクロン酸転移酵素（UGT）発現ミクロソームを用いたin vitro試験の結果、バゼドキシフェンのグルクロン酸抱合に関与する主なUGT分子種はUGT1A1及びUGT1A10であると考えられた。
ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験の結果、バゼドキシフェン及びその代謝物はCYPに対して臨床的に影響のある阻害作用を示さなかった。
健康閉経後女性6例に14C-標識バゼドキシフェン20mgを単回経口投与したときの血漿中主代謝物はバゼドキシフェン-5-グルクロニドであった。
5. 排泄（外国人における成績）1）
健康閉経後女性6例に14C-標識バゼドキシフェン20mgを単回経口投与したとき、投与10日後までに投与した放射能の約85%が糞中に排泄され、尿中への排泄は1%未満であった。糞中の主な放射性成分はバゼドキシフェンであった。
6. 特殊集団の薬物動態（外国人における成績）1）
(1) 高齢者及び腎機能障害者の薬物動態
健康閉経後女性24例にバゼドキシフェン20mgを単回経口投与したときのバゼドキシフェンのAUCは、51～64歳の女性8例では59.2ng・h/mL、65～74歳の女性8例では87.4ng・h/mL、75歳以上の女性8例では157ng・h/mLであった。
中等度の腎機能障害のある患者5例（CrCl＜50mL/min）にバゼドキシフェン20mgを単回経口投与したときのバゼドキシフェンのAUCは49.9～192.4ng・h/mLであった。また、尿中へのバゼドキシフェンの排泄はほとんどなかった。
(2) 肝機能障害者の薬物動態
肝機能障害のある患者18例と健康閉経後女性18例にバゼドキシフェン20mgを単回経口投与したとき、肝機能障害のある患者（Child-Pugh分類でグレードCに相当する）のAUCは健康閉経後女性と比較して平均4.3倍であった。
（表2参照）
7. 薬物間相互作用（外国人における成績）6）
健康閉経後女性を対象に本剤と制酸剤、イブプロフェン、アジスロマイシン又はアトルバスタチンを併用したときの薬物間相互作用について評価したところ、本剤や併用薬の薬物動態に臨床上意義のある変動は認められなかった。
表1　日本人健康閉経後女性8例にバゼドキシフェン20mgを単回投与したときのバゼドキシフェンの薬物動態パラメータ
　 Cmax
（ng/mL） tmax
（h） t1/2
（h） AUC
（ng・h/mL） CL/F
（L/h/kg） Vz/F
（L/kg）
20mg 4.0±1.3 3.0±3.1 23±6 79±23 5.6±1.9 182±46
平均値±標準偏差
表2　肝機能障害のある患者にバゼドキシフェン20mgを単回投与したときのバゼドキシフェンの薬物動態パラメータ
　 Cmax
（ng/mL） tmax
（h） t1/2
（h） AUC
（ng・h/mL） CL/F
（L/h/kg）
Child-Pugh A（n=6） 6.2±2.9 1.1±0.2 38±25 205±221 2.9±2.1
Child-Pugh B（n=6） 4.8±1.7 2.6±2.7 35±2 118±40 3.2±2.0
Child-Pugh C（n=6） 5.4±5.5 2.8±1.8 50±6 241±202 1.7±1.0
健康閉経後女性（n=18） 3.8±1.6 1.9±1.4 32±9 56±19 5.9±2.0

平均値±標準偏差
臨床成績
1. 日本人における成績7）
日本人の閉経後骨粗鬆症患者423例に本剤20mg、40mg注1）又はプラセボを投与した二重盲検用量反応比較試験を実施した。この試験で、バゼドキシフェン20mg/日の2年間投与により、有効性の主要評価項目である腰椎骨密度（L1～L4）に関して、プラセボ投与群に比較し有意な増加が認められた。また、有効性の副次評価項目である腰椎骨密度（L2～L4）、大腿骨骨密度、及び骨代謝マーカーに関して、プラセボ投与群に比較し骨密度の有意な増加と骨代謝マーカーの有意な減少が認められた（全ての患者がカルシウム610mg/日、ビタミンD3 400IU/日及びマグネシウム30mg/日を摂取）。
（表3参照）
2. 外国人における成績
外国人の閉経後骨粗鬆症患者7,492例に本剤20mg、40mg注）、実薬対照又はプラセボを投与した二重盲検比較試験を実施した。この試験で、バゼドキシフェン20mg/日を3年間投与した（全ての患者がカルシウム1,200mg/日及びビタミンD 400IU/日を摂取）。有効性の主要評価項目である投与3年後の新規椎体骨折（T4～L4）の発現頻度に関して、プラセボ投与群（4.07%）に対して、バゼドキシフェン20mg投与群（2.34%）で、有意な減少が認められた（相対リスク減少=42％、p=0.015、ログランク検定）8）。
腰椎骨密度（L1～L4）の投与前値からの変化率は、6カ月後に有意な増加が認められ（プラセボ投与群：0.51%、バゼドキシフェン20mg投与群：1.53%）、3年後まで継続した（プラセボ投与群：0.88%、バゼドキシフェン20mg投与群：2.21%）。
注：本剤の1日承認用量は20mgである。
表3　バゼドキシフェン20mg/日の2年間投与後の投与前値からの平均変化率（%）
　 20mg投与群プラセボ投与群 P値注2）
腰椎骨密度（L1～L4） 2.432 -0.648 <0.001
腰椎骨密度（L2～L4） 2.517 -0.547 <0.001
大腿骨骨密度（大腿骨全体） 1.098 -0.965 <0.001
血清Ｉ型コラーゲン架橋C-テロペプチド -24.576 -0.853 <0.001
血清Ｉ型コラーゲン架橋N-テロペプチド -11.454 1.410 0.001
血清オステオカルシン -19.735 3.849 <0.001
尿Ｉ型コラーゲン架橋N-テロペプチド -16.083 14.456 <0.001

注1：本剤の1日承認用量は20mgである。
注2：共通分散を用いたｔ検定
薬効薬理
1. 骨密度及び骨強度に及ぼす影響9）
ラットの卵巣摘除モデルにおいて、バゼドキシフェンを6週間経口投与した結果、0.1mg/kg/日以上で脛骨の骨密度低下が、0.3mg/kg/日以上で腰椎の骨強度低下が抑制された。これらの効果は1年間投与でもみられた。サルにおいて、バゼドキシフェン0.2～25mg/kg/日を18カ月間投与した結果、卵巣摘除による腰椎及び脛骨の骨密度低下が抑制され、バゼドキシフェンの骨塩量増加作用と骨強度改善作用の間に正の相関が認められた。また、バゼドキシフェンは、骨代謝マーカーや骨微細構造の変動で示される卵巣摘除サルの骨代謝回転の亢進を抑制した。
2. 骨組織形態に及ぼす影響9）
ラットの卵巣摘除モデルにおいて、バゼドキシフェン1.5mg/kg/日の1年間投与は、海綿骨における骨梁部体積の低下を抑制し、正常な微細構造を有する骨を形成した。また、卵巣摘除サルにバゼドキシフェン25mg/kg/日を18カ月間投与しても、骨微細構造に有害な影響はみられなかった。
3. 骨折治癒に及ぼす影響9）
卵巣摘除ラットにバゼドキシフェン1mg/kg/日を投与し、大腿骨骨折部位の仮骨形成及び力学的特性を検討したところ、正常な仮骨形成、骨強度の維持等で支持される骨折治癒過程に有害な影響はみられなかった。
4. 作用機序
バゼドキシフェンは、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）である。本剤は、エストロゲン受容体に結合後、組織に応じて受容体の活性を亢進又は抑制する。骨においては、破骨細胞の分化と機能を調節するサイトカインを介して、エストロゲンアゴニスト活性を示す。また、脂質代謝に対してもエストロゲン様作用を示す。卵巣摘除ラットにバゼドキシフェン（0.15～1.5mg/kg/日）を1年間投与すると、子宮重量はいずれの用量においても溶媒対照群の約1.6倍に増加したが、卵巣摘除サルにバゼドキシフェン（0.2～25mg/kg/日）を18カ月間投与しても、本剤投与に関連した子宮重量の増加や乳腺小葉組織重量への影響は認められなかった。

有効成分に関する理化学的知見
一般名
バゼドキシフェン酢酸塩（Bazedoxifene Acetate）

化学名
1-｛4-［2-（Hexahydro-1H-azepin-1-yl）ethoxy］benzyl｝-2-（4-hydroxyphenyl）-3-methyl-1H-indol-5-ol monoacetate

分子式
C30H34N2O3・C2H4O2

分子量
530.65

構造式

性状
白色～黄褐色の粉末である。

融点
約176℃

分配係数（LogD）
>3（pH6.56、1-オクタノール/水系）

包装

ビビアント錠20mg：100錠、140錠、500錠、700錠（PTP）

主要文献及び文献請求先

主要文献