ステラーラ点滴静注130mg（商标名 Stelara Intravenous Infusion） - Japan[日本药品]

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ステラーラ点滴静注130mg（商标名 Stelara Intravenous Infusion）

2018-05-21 15:53:49 来源: 作者: 【大中小】浏览:591次评论:0条

Stelara Intravenous Infusion（Ustekinumab（Genetical Recombination））优特克诺注射剂，ステラーラ点滴静注130mg
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作成又は改訂年月

2017年5月作成（第1版）

日本標準商品分類番号

873999

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月
2008年12月

薬効分類名

ヒト型抗ヒトIL-12/23p40モノクローナル抗体製剤

承認等

販売名
ステラーラ点滴静注130mg

販売名コード

3999431A1022

承認・許可番号

承認番号
22900AMX00514000
商標名
Stelara Intravenous Infusion

薬価基準収載年月

2017年5月

販売開始年月

2017年5月

貯法・使用期限等

貯法

遮光し、凍結を避け2～8℃で保存すること

使用期限

包装に表示

規制区分

生物由来製品

劇薬

処方箋医薬品

注意－医師等の処方箋により使用すること

組成

成分・分量（1バイアル26mL中）

ウステキヌマブ（遺伝子組換え）130mg含有

添加物（1バイアル26mL中）

精製白糖2210mg、L-ヒスチジン20mg、L-ヒスチジン塩酸塩水和物27mg、ポリソルベート80 10.4mg、L-メチオニン10.4mg、エデト酸ナトリウム水和物0.52mg

性状

色・性状

無色～淡黄色の澄明な液

5.7～6.3

浸透圧比

0.9～1.1（生理食塩液に対する比）

本剤はマウスミエローマ（Sp2/0）細胞株を用いて製造される。

一般的名称

ウステキヌマブ（遺伝子組換え）製剤

警告

1.
本剤はIL-12/23の作用を選択的に抑制する薬剤であるため、感染のリスクを増大させる可能性があり、また結核の既往歴を有する患者では結核を活動化させる可能性がある。また、本剤との関連性は明らかではないが、悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤が疾病を完治させる薬剤でないことも含め、これらの情報を患者に十分説明し、患者が理解したことを確認した上で、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤投与後に副作用が発現した場合には、主治医に連絡するよう患者に注意を与えること。

2. 重篤な感染症
ウイルス、細菌及び真菌による重篤な感染症が報告されているため、十分な観察を行うなど感染症の発症に注意すること。

3.
結核等の感染症について診療経験を有する内科等の医師と十分な連携をとり使用すること。

4.
クローン病患者に本剤の治療を開始する前に、栄養療法、ステロイド、免疫調節剤等の使用を十分に勘案すること。また、本剤についての十分な知識とクローン病の治療経験を持つ医師が使用すること。

禁忌

（次の患者には投与しないこと）

1.
重篤な感染症の患者［症状を悪化させるおそれがある。］

2.
活動性結核の患者［症状を悪化させるおそれがある。］

3.
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能又は効果

効能又は効果／用法及び用量

中等症から重症の活動期クローン病の導入療法（既存治療で効果不十分な場合に限る）

効能又は効果に関連する使用上の注意

過去の治療において、栄養療法、他の薬物療法（5-アミノサリチル酸製剤、ステロイド、アザチオプリン等）等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合に投与すること。

用法及び用量

通常、成人にはウステキヌマブ（遺伝子組換え）として、導入療法の初回に、以下に示す用量を単回点滴静注する。

患者体重：55kg以下
投与量：260mg

患者体重：55kgを超える85kg以下
投与量：390mg

患者体重：85kgを超える
投与量：520mg

用法及び用量に関連する使用上の注意

維持療法については、本剤初回投与の8週後、ウステキヌマブ（遺伝子組換え）皮下投与用製剤の投与を行う。維持療法における用法・用量は、ウステキヌマブ（遺伝子組換え）皮下投与用製剤の添付文書を参照すること。

使用上の注意

慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）

1.
感染症の患者、感染症が疑われる又は再発性感染症の既往歴のある患者［感染症を悪化又は顕在化させるおそれがある。］（「重要な基本的注意」の項参照）

2.
結核の既往歴を有する患者［結核を活動化させるおそれがあるので、胸部レントゲン検査等を定期的に行うなど、結核症の発現に十分に注意すること。］（「重要な基本的注意」の項参照）

3.
悪性腫瘍の既往歴のある患者、悪性腫瘍を発現し、本剤投与継続を考慮している患者［悪性腫瘍の既往歴のある患者を対象とする試験は実施されていない。］（「重要な基本的注意」の項参照）

4.
高齢者（「高齢者への投与」の項参照）

重要な基本的注意

1.
本剤はIL-12/23の作用を選択的に抑制する薬剤であり、感染のリスクを増大させる可能性がある。そのため本剤の投与に際しては、十分な観察を行い、感染症の発症や増悪に注意すること。感染の徴候又は症状があらわれた場合には、直ちに主治医に連絡するよう患者を指導すること。また、重篤な感染症が発症した場合には、適切な処置を行い、感染症が消失するまで本剤を投与しないこと。

2.
本剤投与に先立って結核に関する十分な問診及び胸部レントゲン検査に加え、インターフェロン-γ遊離試験又はツベルクリン反応検査を行い、適宜胸部CT検査等を行うことにより、結核感染の有無を確認すること。下記のいずれかの患者には、結核等の感染症について診療経験を有する医師と連携の下、原則として本剤の投与開始前に適切な抗結核薬を投与すること。
(1)
胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者

(2)
結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者

(3)
インターフェロン-γ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者

(4) 結核患者との濃厚接触歴を有する患者
また、本剤投与中も、胸部レントゲン検査等の適切な検査を定期的に行うなど結核症の発現には十分に注意し、患者に対し、結核を疑う症状が発現した場合（持続する咳、発熱等）には速やかに担当医に連絡するよう説明すること。なお、結核の活動性が確認された場合は本剤を投与しないこと。（「禁忌」、「慎重投与」の項参照）

3.
本剤はIL-12/23の作用を選択的に抑制する薬剤であり、悪性腫瘍発現の可能性があり、臨床試験において皮膚及び皮膚以外の悪性腫瘍の発現が報告されている。本剤との因果関係は明確ではないが、悪性腫瘍の発現には注意すること。（「臨床成績」の項参照）

4.
生ワクチン接種に起因する感染症発現の可能性を否定できないので、本剤による治療中は、生ワクチンを接種しないこと。

5.
本剤と他の生物製剤の併用について安全性及び有効性は確立していないので併用を避けること。また他の生物製剤から変更する場合は感染症の徴候について患者の状態を十分に観察すること。

6.
アレルゲン免疫療法を受けた患者における本剤の使用については評価されていないが、本剤はアレルゲン免疫療法に影響を与える可能性があるため、注意すること。特にアナフィラキシーに対するアレルゲン免疫療法を受けている又は過去に受けたことのある患者については注意すること。

7.
本剤投与中又は投与当日にInfusion Reaction（発熱、悪寒、嘔気、嘔吐、頭痛、発疹等）が発現する可能性があるため、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置（抗ヒスタミン薬、解熱鎮痛薬の投与等）を行うこと。

副作用

副作用等発現状況の概要

導入試験
国際共同第III相試験における安全性評価対象症例941例（日本人症例55例を含む）中188例（20.0％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主なものは頭痛29例（3.1％）、悪心14例（1.5％）、上気道感染12例（1.3％）、鼻咽頭炎11例（1.2％）、疲労11例（1.2％）、嘔吐11例（1.2％）であった（承認時）。

重大な副作用

1. アナフィラキシー
頻度不明注）
アナフィラキシー（発疹、蕁麻疹、血管浮腫等）があらわれることがあるので、治療中は患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、投与中止等の適切な処置を行うこと。

2. 重篤な感染症
1％未満
ウイルス、細菌あるいは真菌による重篤な感染症（蜂巣炎、憩室炎、骨髄炎、胃腸炎、肺炎及び尿路感染等）があらわれることがあるため、治療中は患者の状態を十分に観察し、感染の症状が疑われる場合には、医師に相談すること。重篤な感染症が発現した場合には、患者を十分に観察し、感染が回復するまで本剤の投与をしないこと。

3. 結核
頻度不明注）
結核が発現又は再活性化する可能性があるので、観察を十分に行い、症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

4. 間質性肺炎
頻度不明注）
間質性肺炎があらわれることがあるので、咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

その他の副作用

1. 感染症および寄生虫症
1％以上
上気道感染、鼻咽頭炎

2. 感染症および寄生虫症
1％未満
帯状疱疹、外陰腟真菌感染

3. 感染症および寄生虫症
頻度不明注）
歯肉炎

4. 精神障害
頻度不明注）
うつ病

5. 神経系障害
1％以上
頭痛

6. 神経系障害
1％未満
浮動性めまい

7. 呼吸器、胸郭および縦隔障害
1％未満
咽喉頭疼痛、鼻閉

8. 胃腸障害
1％以上
悪心、嘔吐

9. 胃腸障害
1％未満
下痢

10. 皮膚および皮下組織障害
1％以上
発疹

11. 皮膚および皮下組織障害
1％未満
蕁麻疹、そう痒症、ざ瘡

12. 皮膚および皮下組織障害
頻度不明注）
膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症

13. 筋骨格系および結合組織障害
1％未満
関節痛、筋痛、背部痛

14. 全身障害および投与局所様態
1％以上
疲労

15. 全身障害および投与局所様態
1％未満
無力症、注射部位反応

頻度はクローン病を対象とした国際共同試験（導入試験）の集計結果による。

注）ウステキヌマブ製剤において国内市販後あるいは海外で報告された副作用については頻度不明とした。

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行うこと。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。また、本剤はカニクイザルにおいて胎児への移行が報告されているが、胚・胎児毒性及び催奇形性は認められていない。］

2.
本剤投与中は授乳を避けさせること。［本剤のヒトにおける乳汁への移行は不明であるが、動物実験（サル）で乳汁中へ移行することが報告されている。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児及び小児に対する安全性は確立していない（小児等に対しては使用経験はない）。

過量投与

臨床試験において、6mg/kgまでの用量の単回静脈内投与で用量制限毒性は認められていない。過量投与時には、副作用の徴候や症状を注意深く観察し、症状が認められた場合には速やかに適切な対症療法を行うこと。

適用上の注意

1. 調製時

(1)
患者の体重に基づき投与量及び必要な本剤のバイアルの数を算出する。（「用法・用量」の項参照）

(2)
日局生理食塩液の250mL点滴バッグから、追加する本剤と同量分を抜き取る。

(3)
必要なバイアルごとに本剤26mLを250mL点滴バッグに加え、穏やかに混合する。総液量は250mLとする。

2. 投与時

(1)
投与前に本剤の希釈液を目視で確認すること。不透明粒子や変色又は異物が認められた場合は使用しないこと。

(2)
本剤の希釈液を1時間以上かけて投与すること。

(3)
調製後は4時間以内に使用すること。

(4)
本剤は無菌・パイロジェンフリーで蛋白結合性の低いインラインフィルター（ポアサイズ0.2ミクロン）を用いて投与すること。

(5)
他の薬剤と同じ静注ラインで同時注入はしないこと。

(6)
本剤のバイアルは1回使い切りである。未使用残液については適切に廃棄すること。

その他の注意

1.
尋常性乾癬（関節症性乾癬を合併した患者を含む）を対象としたウステキヌマブ皮下投与用製剤の国内臨床試験は、72週間までの期間で実施されている。また、尋常性乾癬を対象としたウステキヌマブ皮下投与用製剤の海外臨床試験は、5年間までの期間で実施されており、関節症性乾癬を対象とした海外臨床試験は24ヵ月までの期間で実施されている。また、クローン病を対象とした国際共同臨床試験（本剤単回投与後にウステキヌマブ皮下投与用製剤を反復投与）は、52週間までの期間で実施されている。これらの期間を超えた本剤の長期投与時の安全性は確立していない。

2.
尋常性乾癬（関節症性乾癬を合併した患者を含む）を対象としたウステキヌマブ皮下投与用製剤の国内臨床試験において、153例中10例（6.5％）が72週目までに抗ウステキヌマブ抗体陽性となり、尋常性乾癬を対象とした海外臨床試験においても、ウステキヌマブ皮下投与用製剤投与により約5％の患者が抗ウステキヌマブ抗体陽性であったとの報告がある。クローン病を対象とした国際共同臨床試験において、本剤及びウステキヌマブ皮下投与用製剤の投与により3％未満の患者が抗ウステキヌマブ抗体陽性となった。抗ウステキヌマブ抗体が陽性となった患者では効果が減弱化する傾向がみられた。

3.
尋常性乾癬を対象としたウステキヌマブ皮下投与用製剤の海外臨床試験において、糖尿病を合併する患者では皮下投与後の血清中ウステキヌマブのトラフ濃度が低く、効果が低い傾向がみられた。

4.
本剤との関連性は明らかではないが、海外において可逆性後白質脳症症候群（RPLS）の症例が報告されている。

5.
げっ歯類のIL-12及びIL-23に対して中和活性を示さないため、がん原性試験は実施されていない。げっ歯類のモデルにおいて、IL-12/IL-23p40の阻害により、悪性腫瘍の増大が報告されている1）。また、IL-12及びIL-23の両方の遺伝子を欠損させたマウスでは、紫外線による皮膚癌の発生時期が早まり、発生頻度も増加することが報告されている2）。

薬物動態

1. 血清中濃度

単回投与
健康成人に本剤6mg/kgを単回静脈内投与したときの血中濃度推移と薬物動態パラメータは以下であった。（外国人データ）3）

外国人健康成人に本剤を単回静脈内投与したときの血清中ウステキヌマブ濃度推移（平均値±標準偏差、69例）

国際共同臨床試験4）
日本人及び外国人のクローン病患者に、用法・用量に従って本剤を単回静脈内投与したとき、血清中ウステキヌマブ濃度は投与1時間後に113（23.7）μg/mL（n=28）及び126（34.1）μg/mL（n=412）、8週後に4.04（2.92）μg/mL（n=15）及び7.09 （4.57）μg/mL（n=292）を示した。［平均値（標準偏差）］

2. 代謝・排泄
ウステキヌマブは、ヒトIgG1由来の抗体であることから、他の免疫グロブリン5）と同様に分解されると推察される。

薬物動態パラメータ（外国人データ）

AUC∞
（μg・day/mL） 3132.4※
（690.2）
t1/2
（day） 24.7※
（6.2）

平均値（標準偏差）、69例（※68例）

臨床成績

1. クローン病に対する国際共同臨床試験（第III相試験）6）,7）
中等症から重症の活動期のクローン病患者（日本人を含む）を対象とし、プラセボ、本剤130mg又は体重別用量（6mg/kg）※※※を0週目に単回静脈内投与した2つの導入試験（CRD3001試験及びCRD3002試験）を実施した。CRD3001試験では、抗TNF薬で効果不十分又は忍容性がなかった患者を対象とし、CRD3002試験では、既存治療（コルチコステロイド又は免疫調節剤）で効果不十分であり、かつ抗TNF薬による治療歴がないか又は抗TNF薬治療歴を有するものの効果不十分又は忍容性がないことが示されていない患者を対象とした。6週目にclinical response注1）が得られた被験者の割合は、CRD3001試験でプラセボ群の21.5％に対して、本剤130mg群で34.3％、本剤体重別用量（6mg/kg）※※※群で33.3％であり、CRD3002試験でプラセボ群の28.7％に対して、本剤130mg群で51.7％、本剤体重別用量（6mg/kg）※※※群で55.5％であった。

注1）Crohn’s Disease Activity Index（CDAI）スコアのベースラインからの100ポイント以上の減少（ベースラインのCDAIスコアが220ポイント以上248ポイント以下の被験者については、CDAIスコアが150ポイント未満を達成していた場合、clinical responseが得られたとみなした）

2. 悪性腫瘍発現頻度（海外臨床試験）
海外の尋常性乾癬、関節症性乾癬、クローン病を対象とした臨床試験（第II相及び第III相試験）において、プラセボ対照期間の非黒色腫皮膚癌を除く悪性腫瘍の発現頻度は、ウステキヌマブ投与群が0.12/100人年（1例/829人年）、プラセボ投与群が0.26/100人年（1例/385人年）であった。非黒色腫皮膚癌の発現頻度は、ウステキヌマブ投与群が0.48/100人年（4例/829人年）、プラセボ投与群が0.52/100人年（2例/385人年）であった。また、対照及び非対照期間において、5884名（10935人年）にウステキヌマブが投与された。その追跡調査中央値は1年で、尋常性乾癬を対象とした臨床試験では3.2年、関節症性乾癬を対象とした臨床試験では1年、クローン病を対象とした臨床試験では0.6年であった。非黒色腫皮膚癌を除く悪性腫瘍の発現頻度は、0.53/100人年（58例/10935人年）で、主なものは前立腺癌、黒色腫、結腸直腸癌、乳癌であった。ウステキヌマブ投与群で報告された悪性腫瘍の発現頻度は、一般人口で予測される発現頻度と同様であった（標準化発生比：0.87［95％信頼区間：0.66、1.14］年齢、性別、人種により補正）。非黒色腫皮膚癌の発現頻度は0.49/100人年（53例/10919人年）であった。皮膚基底細胞癌と皮膚有棘細胞癌の発現比率は4：1であり一般人口で予測される発現頻度と同様であった。

投与量プラセボ 130mg※※※※ 体重別用量
（6mg/kg）※※※
Clinical response rate（6週目）（CRD3001） 21.5％
（53/247例） 34.3％※
（84/245例） 33.3％※
（83/249例）
Clinical response rate（6週目）（CRD3002） 28.7％
（60/209例） 51.7％※※
（108/209例） 55.5％※※
（116/209例）

※：p＜0.01、対プラセボ群、Cochran-Mantel-Haenszelカイ二乗検定
※※：p＜0.001、対プラセボ群、Cochran-Mantel-Haenszelカイ二乗検定
※※※：本剤の体重別用量群：体重55kg以下=本剤260mg、体重55kg超85kg以下=本剤390mg、体重85kg超=本剤520mg
※※※※：国内未承認用量

薬効薬理

1.
本剤はヒトインターロイキン（IL）-12及びIL-23を構成するp40たん白サブユニットに結合し、in vitro試験において以下の作用を示した。

・IL-12及びIL-23に特異的かつ高い親和性で結合した8）。

・IL-12及びIL-23受容体複合体へのIL-12及びIL-23の結合を阻害した9）。

・IL-12及びIL-23によって活性化されるヘルパーT細胞及びナチュラルキラー細胞などの免疫担当細胞の細胞内シグナル伝達並びにIFN-γ、IL-17A、IL-17F及びIL-22の分泌を抑制した10）。

有効成分に関する理化学的知見

一般名
ウステキヌマブ（遺伝子組換え）
Ustekinumab（Genetical Recombination）

本質
ウステキヌマブは、ヒトインターロイキン-12及びインターロイキン-23のp40サブユニットに対する遺伝子組換えヒトIgG1モノクローナル抗体である。
ウステキヌマブは、マウスミエローマ（Sp2/0）細胞により産生される。
ウステキヌマブは、449個のアミノ酸残基からなるH鎖（γ1鎖）2分子及び214個のアミノ酸残基からなるL鎖（κ鎖）2分子で構成される糖タンパク質（分子量：148,079～149,690）である。

分子式
H鎖　C2207H3410N582O671S17
L鎖　C1034H1596N274O337S6

分子量
148,079～149,690
取扱い上の注意

激しく振盪しないこと。

承認条件

医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

包装

ステラーラ点滴静注130mg：130mg×1バイアル

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
Langowsk, JL., et al.：Nature. 442, 461, 2006

2)
Maeda, A., et al.：Cancer Res. 66, 2962, 2006

3)
健康成人におけるウステキヌマブ製剤の薬物動態比較試験（社内資料）