Gliadel 7.7mg Implant(Carmustine)卡莫司汀植入膜剂ギリアデル脳内留置用剤7.7mg
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GLIADEL(CARMUSTINE)IMPLANT;INTRACRANIAL卡莫司汀植入膜剂-强推为脑癌罕用药
Guilford制药公司日前宣布，其治疗脑癌的专利药：以聚苯丙生20为载体的卡莫司汀植入膜剂（polifeprosan 20 with carmustine implant，Gliadel）为罕用药，在治疗接受一期切除术的恶性胶质瘤患者领域享有7年的市场独占期。
本品为一种白色至灰白色的一角硬币大小的薄膜，包含生物可降解聚合物聚苯丙生20和7.7mg卡莫司汀（carmustine，BCNU），卡莫司汀是治疗恶性胶质瘤的常用静脉给药的化疗药物。当手术切除脑瘤时，在经手术创建的空腔中可最多植入8片本品。在植入处，本品将缓慢溶解，直接向肿瘤部位释放高浓度卡莫司汀，使扩散到其它部位的药物减至最少。
本品适应证是新诊断为高度恶性胶质瘤的患者的手术和放疗辅助药物，也可作为多形性胶质母细胞瘤（GBM）复发患者的手术辅助用药。
作成又は改訂年月
**2016年7月改訂(第9版)
*2016年5月改訂
日本標準商品分類番号
874219
日本標準商品分類番号等
国際誕生年月
1996年9月
薬効分類名
抗悪性腫瘍剤
承認等
販売名
ギリアデル脳内留置用剤7.7mg
販売名コード
4219700X1020
承認・許可番号
承認番号
22400AMX01402000
商標名
Gliadel 7.7mg Implant
薬価基準収載年月
2012年11月
販売開始年月
2013年1月
貯法・使用期限等
貯法
遮光して、-15℃以下で保存
使用期限
外箱又はラベルに表示の使用期限内に使用すること。
注意
「取扱い上の注意」の項参照
規制区分
劇薬
処方箋医薬品注)
注) 注意－医師等の処方箋により使用すること
組成
成分・含量
1枚中にカルムスチンとして 7.7mg
添加物
ポリフェプロサン20 192.3mg
性状
剤形・色調
微黄白色～微黄色の円盤状の脳内留置用徐放性製剤
大きさ
直径：約14.0mm
厚さ：約1.3mm
一般的名称
カルムスチン脳内留置用剤
警告
本剤の投与にあたっては、緊急時に十分対応できる医療施設において、悪性脳腫瘍の外科手術及び薬物療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の留置が適切と判断される症例についてのみ実施すること。
禁忌
（次の患者には投与しないこと）
1.
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人〔「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照〕
効能又は効果
悪性神経膠腫
効能又は効果に関連する使用上の注意
1.
本剤は、術中迅速病理組織診断等により組織型を確認の上、留置すること。
2.
本剤からのカルムスチンの浸透範囲、臨床試験に組み入れられた患者の腫瘍切除率及び組織型等について、【薬物動態】及び【臨床成績】の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと。
用法及び用量
通常、成人には、腫瘍切除腔の大きさや形状に応じて、本剤8枚(カルムスチンとして61.6mg)又は適宜減じた枚数を脳腫瘍切除術時の切除面を被覆するように留置する。
用法及び用量に関連する使用上の注意
1.
本剤は、切除腔の大きさ・形状により、わずかに重なりあって留置することは可能であるが、組織表面と接しない切除腔に充填しないこと。
2.
本剤を分割して使用した場合の有効性及び安全性は確立していない。
3.
本剤を2回以上留置した場合の有効性及び安全性は確立していない。
使用上の注意
重要な基本的注意
1.
腫瘍切除術後に切除腔から脳室系に至る間隙が認められる場合には、本剤の留置前にその間隙を閉鎖する等の対応を行った上で本剤を留置すること。〔本剤が脳室系に移行して水頭症が発症するおそれがある。〕
2.
本剤留置患者において、脳脊髄液の漏出が認められることがあるので、手術時の硬膜閉鎖等の処置を適切に実施すること。
3.
本剤留置後のCT及びMRI検査において、切除腔周囲の脳組織に造影増強が認められた場合には、本剤の留置又は腫瘍の増大に起因する可能性があることに留意し、適切な処置を検討すること。
4.
**本剤留置部位に気体の貯留が認められることがあり、神経症状を発現した例も報告されている。本剤留置後は、片麻痺、失語症、意識障害等の神経症状の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。
副作用
副作用等発現状況の概要
＜国内臨床試験＞
国内で行われた臨床試験(24例)において副作用(臨床検査値異常を含む)発現症例は13例(54.2％)で、主な副作用は、脳浮腫6例(25.0%)、発熱3例(12.5％)、リンパ球数減少3例(12.5％)、片麻痺(不全片麻痺を含む)3例(12.5％)、悪心2例(8.3％)、嘔吐2例(8.3％)、食欲減退2例(8.3％)、頭痛2例(8.3％)、ALT(GPT)増加2例(8.3％)であった。(承認時)
重大な副作用
1. 痙攣、大発作痙攣
(頻度不明注))
痙攣、大発作痙攣があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、抗痙攣剤投与等の適切な処置を行うこと。
2. 脳浮腫、頭蓋内圧上昇、水頭症、脳ヘルニア
脳浮腫(25.0％)、頭蓋内圧上昇(頻度不明注))、水頭症(頻度不明注))、脳ヘルニア(頻度不明注))があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。
3. 創傷治癒不良
(頻度不明注))
創傷治癒に影響を及ぼす可能性が考えられ、脳脊髄液の漏出、創傷治癒遅延による創し開、創合併症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。
4. 感染症
(頻度不明注))
創傷感染、膿瘍、髄膜炎等の感染症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。
5. 血栓塞栓症
(頻度不明注))
脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症等の血栓塞栓症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。
6. 出血
(頻度不明注))
腫瘍出血、脳出血、頭蓋内出血等の出血症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、適切な処置を行うこと。
その他の副作用
1. 全身症状
5％以上
発熱
2. 全身症状
1～5％未満
低体温、浮腫
3. 全身症状
頻度不明注)
顔面浮腫、無力症、倦怠感、腫脹、腫瘤、嚢胞、疼痛、胸痛、体重減少
4. 精神神経系
5％以上
頭痛、片麻痺
5. 精神神経系
1～5％未満
失語症、感覚鈍麻、記憶障害、半盲、単麻痺
6. 精神神経系
頻度不明注)
錯乱状態、うつ病、解離、感情不安定、激越、幻覚、思考異常、人格障害、不安、失見当識、不眠症、妄想症、認知症、傾眠、昏迷、ジスキネジア、異常感覚、会話障害、協調運動異常、構語障害、昏睡、錯感覚、刺激無反応、視野欠損、振戦、脳神経麻痺、めまい、部分発作、片頭痛、末梢性ニューロパチー、嗜眠
7. 感覚器
1～5％未満
斜視
8. 感覚器
頻度不明注)
眼筋麻痺、散瞳、視神経乳頭浮腫、視力障害、失明、弱視、複視、霧視、羞明、耳鳴
9. 血液
5％以上
リンパ球数減少
10. 血液
1～5％未満
血小板数減少、白血球数増加
11. 血液
頻度不明注)
白血球数減少、プロトロンビン量減少、汎血球減少症、貧血、血液量減少症
12. 肝臓
5％以上
ALT(GPT)増加
13. 肝臓
頻度不明注)
肝機能検査異常、Al-P増加
14. 腎臓・泌尿器
1～5％未満
尿失禁
15. 腎臓・泌尿器
頻度不明注)
尿閉、膀胱感覚消失、頻尿、多尿、尿糖
16. 循環器
頻度不明注)
ショック、高血圧、低血圧、チアノーゼ、頻脈、心電図異常、心拍出量異常
17. 消化器
5％以上
悪心、嘔吐、食欲減退
18. 消化器
1～5％未満
腹部不快感
19. 消化器
頻度不明注)
下痢、便秘
20. 皮膚
頻度不明注)
そう痒症、皮膚変色、蕁麻疹、多汗症、発疹
21. 筋骨格系
頻度不明注)
筋攣縮、筋骨格硬直、頚部痛、背部痛、四肢痛、筋力低下
22. 呼吸器
頻度不明注)
しゃっくり、呼吸困難、誤嚥性肺炎
23. 代謝・内分泌
頻度不明注)
尿崩症、高血糖、脱水、低ナトリウム血症、低マグネシウム血症
24. 感染症
頻度不明注)
敗血症、カンジダ症、帯状疱疹、尿路感染、蜂巣炎
25. その他
1～5％未満
不規則月経、CRP増加、CK(CPK)増加
26. その他
頻度不明注)
処置後血腫、切開部位痛、切開部位浮腫、切開部位紅斑、帽状腱膜下血腫、創腐敗、創部炎症、髄液貯留、脳室炎、嚢胞性リンパ管腫、髄液細胞増加
上記のような副作用があらわれた場合には、症状に応じて適切な処置を行うこと。
注：海外でのみ認められている副作用については頻度不明とした。
妊婦、産婦、授乳婦等への投与
1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、留置しないこと。妊娠可能な婦人には、本剤留置後最低2週間は適切な避妊法を用いるよう指導する。パートナーが妊娠する可能性のある男性についても最低3ヵ月間は適切な避妊法を用いるよう指導する。
〔本剤の有効成分であるカルムスチンを妊娠動物(ウサギ、ラット)に投与したときに胎児毒性や催奇形性が、雄動物(ラット)に投与したときに授胎能の低下、胚死亡の増加が認められたとの報告がある。〕
2.
授乳中の婦人に留置する場合は、授乳を中止させること。
〔動物実験(ラット)で14C標識カルムスチンを静脈内投与したとき、放射能の乳汁移行が認められている。〕
小児等への投与
小児に対する安全性は確立していない(使用経験がない)。
適用上の注意
1. 薬剤交付時
(1)
本剤(二重のアルミラミネート袋入り)は、保存庫(-15℃以下)から、未開封のまま手術室に運び、脳内留置の準備ができるまで開封しない。
(2)
本剤は、室温で6時間まで安定である。(未開封時)
(3)
*室温で6時間以内の本剤(未開封)は、1回のみ再凍結(-15℃以下)保存できるが、再凍結後の本剤は、6ヵ月以内に使用すること(ただし外箱又はラベルに表示の使用期限内に使用すること)。
2. 二重のアルミラミネート袋の開封
本剤は、割れやすいため、開封時の留意点等を別に示す。
〔説明図参照〕
3. 脳内留置時
(1)
腫瘍を切除して十分に止血した後、切除面をできるだけ被覆するように、本剤を留置する。なお、切除腔の大きさ・形状により、本剤がわずかに重なり合って留置することは可とする。
〔説明図参照〕
(2)
搬送による衝撃等により、開封時に本剤が割れていた場合は、原則使用せずに廃棄すること。
〔本剤をほぼ同じ大きさに2分割したとき、カルムスチン放出性は未分割の製剤と同様であったが、分割して使用した場合の有効性及び安全性は確立していない。「用法・用量に関連する使用上の注意」の項参照〕
その他の注意
本剤の有効成分であるカルムスチンは、他のアルキル化剤と同様に遺伝毒性を有し、マウス、ラットのリンパ組織、肺等において腫瘍が発生したとの報告がある。
薬物動態
本剤は、腫瘍切除腔に留置後、ポリフェプロサン20の加水分解とともに、カルムスチン、1,3-ビス(4-カルボキシフェノキシ)プロパン(CPP)及びセバシン酸(SA)を放出すると考えられている。
1. カルムスチン
(1) 吸収
日本人初発悪性神経膠腫患者及び再発膠芽腫患者6例に、本剤を平均7.3枚(5～8枚)留置して全血中カルムスチン濃度を測定した結果、留置後約3時間に6.5～19.4ng/mLの濃度が得られたが、24時間又はそれ以降では定量下限(2.0ng/mL)未満であった。なお、本剤留置後ヒト脳組織に移行するカルムスチンの濃度は確認されていない。1)
(参考)：動物の脳組織でのカルムスチンの浸透範囲
サル脳内に3H標識カルムスチン20％含有ポリマー(カルムスチン含有量は本剤の約5倍)を留置したとき、放射能の脳組織への浸透範囲(放射能濃度がポリマー/組織接触面の10％以上の範囲)は、留置後1日で6.1mm、留置後14日で2.9mmであったことが報告されている。2)
(2) 分布
In vitro (0℃)におけるカルムスチンのヒト血漿たん白結合率は、約80％であったことが報告されている。3)
(3) 代謝
ヒト肝ミクロソーム及びサイトソールを用いたin vitro 代謝試験結果から、カルムスチンは、ミクロソームでの脱ニトロソ反応によって1,3-ビス(2-クロロエチル)ウレアに代謝されると推察された。また、非酵素的に2-クロロエチルイソシアネートに分解した後、グルタチオンと抱合体を形成すると推察された。4)
(4) 排泄
外国人悪性腫瘍患者に14C標識カルムスチン200mg/m2を単回静脈内投与したとき、投与後96時間までに尿及び糞中にそれぞれ投与放射能の約60％及び1％未満が排泄され、また、投与放射能の約6％は14C-CO2として呼気中に排泄されたことが報告されている。5)
2. ポリフェプロサン20
ヒトでのポリフェプロサン20の薬物動態は不明である。
(参考)：動物でのポリフェプロサン20の薬物動態
ラット及びウサギの脳内に14C標識SA又は14C標識CPPを用いて合成したポリフェプロサン20(カルムスチン含有)を留置した。ラットでは14C-SA由来の放射能は、投与後7日までに尿、糞及び呼気(14C-CO2として)中にそれぞれ11％、1％及び46％が排泄され、脳内遺残物に8％が残存した。また、ウサギでは14C-CPP由来の放射能は、投与後21日までに尿及び糞中にそれぞれ62％及び2％が排泄され、脳内遺残物に29％が残存した。6)
臨床成績
1.
国内臨床試験成績
初発悪性神経膠腫患者16例及び再発膠芽腫患者8例を対象に、非対照、非盲検臨床試験を行った。この試験では、腫瘍切除術時に本剤を留置した時の有効性及び安全性について評価した。中央病理診断による24例の病理組織型は、初発例では膠芽腫9例、膠芽腫以外7例(内訳：退形成性乏突起神経膠腫3例、乏突起神経膠腫2例、退形成性神経節膠腫及び乏突起星細胞腫各1例)、再発例では膠芽腫4例、膠芽腫以外4例(内訳：退形成性乏突起神経膠腫、退形成性乏突起星細胞腫、退形成性星細胞腫及び高グレード神経膠腫各1例)であり、本剤留置時の腫瘍摘出率(平均値±標準偏差)は、初発例で91.9±8.5％、再発例で87.3±17.0％、全体で90.3±11.8％であった。初発例では、本剤留置後にテモゾロミドと放射線療法との併用療法を行った。本剤の留置枚数は24例中21例に8枚が留置され、その他の3例は5枚、6枚、7枚であった。
その結果、Kaplan-Meier法による初発例の12ヵ月生存率は100.0％であり、再発例の6ヵ月生存率は87.5％、12ヵ月生存率は62.5％であった。12ヵ月時点の生存期間中央値は、初発例及び再発例ともに算出できなかった。無増悪生存率は、初発例の6ヵ月で75.0％(95％信頼区間：46.3-89.8)、12ヵ月で62.5％(95％信頼区間：34.9-81.1)、無増悪生存期間中央値は、12ヵ月時点では算出できなかった。再発例の6ヵ月無増悪生存率は、37.5％(95％信頼区間：8.7-67.4)、12ヵ月では、25.0％(95％信頼区間：3.7-55.8)、無増悪生存期間中央値は170日であった。1)
薬効薬理
1. 抗腫瘍効果
カルムスチンは、ヒト神経膠芽腫由来U-87MG細胞株を移植したマウスに対し、その生存期間を延長することが示されている。7)
2. 作用機序
カルムスチンは、DNAをアルキル化し、核酸合成を阻害することで、細胞周期の停止及びアポトーシスを誘導すると考えられている。8)9)10)11)
有効成分に関する理化学的知見
一般名
カルムスチン(Carmustine)
化学名
1,3-Bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea
分子式
C5H9Cl2N3O2
分子量
214.05
構造式
性状
淡黄色の粉末である。ジメチルスルホキシド、エタノール(95)、ジクロロメタン又はアセトニトリルに極めて溶けやすく、プロピレングリコール、メタノール又は無水ジエルエーテルに溶けやすく、水に溶けにくい。
融点
約31℃
取扱い上の注意
カルムスチンが皮膚に接触すると、重度の熱傷と色素沈着をきたすおそれがあるので、本剤の取扱い時には十分に注意すること。
包装
ギリアデル脳内留置用剤7.7mg 8枚 (分包1枚×8)
4枚 (分包1枚×4)
1枚 (分包1枚)
主要文献及び文献請求先
主要文献
1)
*Aoki T, et al.: Neurol Med Chir(Tokyo)2014; 54: 290-301 文献請求番号GLI-0106
2)
Fung LK, et al.: Cancer Res 1998; 58: 672-684 文献請求番号GLI-0047
3)
Loo TL, et al.: J Pharm Sci 1966; 55: 492-497 文献請求番号GLI-0023
4)
社内資料：カルムスチンのヒト肝ミクロソーム、ヒト肝サイトソールに対する影響 文献請求番号GLI-0051
5)
DeVita VT, et al.: Clin Pharmacol Ther 1967; 8: 566-577 文献請求番号GLI-0002
6)
社内資料：ラット及びウサギにおけるポリフェプロサン20の薬物動態 文献請求番号GLI-0052
7)
社内資料：ヒト神経膠芽腫細胞株(U-87 MG)の頭蓋内移植モデルに対するカルムスチンの抗腫瘍効果 文献請求番号GLI-0053
8)
Chabner BA, et al.: Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics 11thed.2006; 1324 文献請求番号GLI-0011
9)
Tashima M, et al.: Biochem Pharmacol 1979; 28: 511-517 文献請求番号GLI-0048
10)
Batista LFZ, et al.: Cancer Res 2007; 67: 11886-11895 文献請求番号GLI-0049
11)
Xu GW, et al.: Int J Cancer 2005; 116: 187-192 文献請求番号GLI-0050
文献請求先・製品情報お問い合わせ先
エーザイ株式会社 hhcホットライン
フリーダイヤル 0120-419-497
ノーベルファーマ株式会社 カスタマーセンター
〒103-0024 東京都中央区日本橋小舟町12番地10
フリーダイヤル：0120-003-140
製造販売業者等の氏名又は名称及び住所
製造販売(輸入)元
エーザイ株式会社
東京都文京区小石川4-6-10
販売提携
ノーベルファーマ株式会社
東京都中央区日本橋小舟町12番地10
その他の説明（付属機器の取り扱い等）
http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/4219700X1020_2_06/
NOBELPHARMA AND EISAI ANNOUNCE JAPAN LAUNCH OF ANTINEOPLASTIC AGENT GLIADEL® 7.7 mg IMPLANT
Nobelpharma Co., Ltd. (Headquarters: Tokyo, President & CEO: Jin Shiomura, “Nobelpharma”) and Eisai Co., Ltd. (Headquarters: Tokyo, President & CEO: Haruo Naito, “Eisai”) announced today that the two companies will launch Gliadel® 7.7 mg Implant (carmustine), an antineoplastic agent, in Japan on January 9.
Based on an existing license agreement between the companies, Nobelpharma has been conducting clinical studies of the agent and in 2012 acquired manufacturing and marketing authorization for Gliadel 7.7 mg Implant in Japan on September 28 and National Health Insurance (NHI) Drug Price List registration on November 22. Gliadel 7.7 mg Implant will be marketed domestically by Eisai and co-promoted by both companies.
Gliadel is the only sustained-release formulation approved for intracranial implantation in Japan. Each wafer contains carmustine, a nitrosourea alkylating agent, distributed in a biodegradable polymer matrix. Implanting the wafer into the brain following surgical removal of malignant glioma allows direct delivery of chemotherapy to the tumor site. The agent can thus be used prior to initiating other standard therapies such as radiation and chemotherapy. In Phase III clinical studies conducted outside Japan, Gliadel was shown to significantly extend overall survival in patients with newly diagnosed malignant glioma versus placebo as well as significantly increase the overall survival rate after six months in patients with recurrent glioblastoma. Furthermore, clinical studies conducted in Japan have demonstrated that the agent possesses excellent antitumor efficacy and a favorable safety profile in patients with newly diagnosed malignant glioma and recurrent glioblastoma. Gliadel is currently approved in 30 countries worldwide, including the United States and in Europe and Southeast Asia.
Glioma is a tumor of the brain that accounts for approximately 30% of all primary brain tumors, of which malignant glioma preva lence in Japan is estimated to be about 2,000 to 2,500 cases per year. Gliadel was designated as being of high medical need by the Investigational Committee for Usage of Unapproved Drugs in Japan in September 2008 and designated as an orphan drug in June 2009.
Malignant glioma remains difficult to treat and the two companies expect Gliadel 7.7 mg Implant to become a new treatment option for patients with malignant glioma. In accordance with approval conditions, the two companies will work together to conduct a post-marketing use results survey (all-case surveillance) in patients who are administered Gliadel 7.7 mg Implant until the predetermined number of patients has been reached, in order to promote the effective and safe use of the drug.
[Please refer to the following notes for a product outline and photograph of Gliadel 7.7 mg Implant as well as further information on glioma and the clinical studies mentioned.]
1. Product Outline
1) Product Name : Gliadel® 7.7 mg Implant
2) Generic Name : carmustine
3) Indications and Usage : Malignant glioma
4) Dosage and Administration : The usual adult dose is eight wafers (61.6 mg of carmustine),
placed in and covering the resection cavity if the size and shape of the cavity allows, or less than but as close to eight wafers as possible if the size and shape does not accommodate eight wafers.
5) Listed price : Gliadel® 7.7 mg Implant
6) Packaging : Gliadel® 7.7 mg Implant Eight wafers
7) Manufacturer : Nobelpharma Co., Ltd.
8) Distributor : Eisai Co., Ltd.
2. About Glioma
Glioma is the general term for primary brain tumors originating from the glial cells that exist in essential brain tissue. They are mostly malignant with poor prognosis. Gliomas account for approximately 30% of all primary brain tumors and in many cases characteristically spread and develop (infiltrate) in the brain or spinal cord without a distinct tumor boundary, with normal brain tissue and tumor cells being both present in surrounding areas making it difficult to remove the tumor completely. In these cases, the tumor has a poor survival prognosis of 25% or less within the first five years.
Surgical removal (craniotomy) of the tumor is usually performed as standard treatment for glioma and in the majority of cases radiation and/or chemotherapy is administered adjunctively post-surgery. However, the active ingredients in chemotherapeutic agents administered during systemic chemotherapy regimens are often unable to be sufficiently delivered to the tumor site at the required dose because of the blood-brain barrier and the actual dose required also cannot be sufficiently administered without systemic adverse events. These difficulties are another reason for poor prognosis in patients with malignant glioma.
3. About the Clinical Study Conducted in Japan (NPC-08-01)
NPC-08-01 was a multicenter, non-comparative, non-blind study conducted with the aim of eva luating the drug’s efficacy and safety in 16 patients with newly diagnosed malignant glioma (“newly diagnosed patients”) and 8 patients with recurrent glioblastoma (“recurrent patients”). A maximum of eight wafers were placed in the resection cavity at the time of surgical removal and, 14 days after implantation, the newly diagnosed patients were administered temozolomide and radiation as adjunctive therapies and the recurrent patients were administered appropriate therapies (mainly temozolomide). Survival rates and safety were eva luated at 6 and 12 months after implantation, respectively. The survival rate for newly diagnosed patients after 12 months was 100.0% (16/16 cases) and the survival rate for recurrent patients after 6 months was 87.5% (7/8 cases) and after 12 months 62.5% (5/ 8 cases).
Furthermore, the rate of adverse events occurring (including laboratory abnormalities) was 54.2% (13/24 cases), with the most common adverse events being: brain edema (25.0%, 6/24 cases), fever (12.5%, 3/24 cases), lymphocytopenia (12.5%, 3/24 cases), hemiplegia (including hemiparesis) (12.5%, 3/24 cases), nausea (8.3%, 2/24 cases), vomiting (8.3%, 2/24 cases), loss of appetite (8.3%, 2/24 cases), headache (8.3%, 2/24 cases), and increased ALT (GPT) (8.3%, 2/24 cases).
4. About the Phase III Clinical Studies Conducted Outside Japan (T-301 and 8802)
Study T-301 was a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study that compared the efficacy and safety of Gliadel versus placebo in 240 newly diagnosed patients. Results from the study recorded a median overall survival rate of 13.9 months for Gliadel and 11.6 months for placebo, with significant improvement for Gliadel (p=0.03). Adverse events occurred at a rate of 55.8% (67/120 cases) for Gliadel and 60.8% (73/120 cases) for placebo. Study 8802 was a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, comparative clinical study in 222 recurrent patients. Results of this study recorded a survival rate after six months of 60.0% for Gliadel and 47.3% for placebo (p=0.06), with a median overall survival rate of 7.24 months for Gliadel and 5.42 months for placebo (p=0.30). However, in an analysis of just the 145 patients diagnosed with glioblastoma, the survival rate after six months was 55.6% for Gliadel and 35.6% for placebo, with a significant difference favoring Gliadel (p=0.02), while the median overall survival rate was 6.4 months for Gliadel and 4.6 months for placebo. Adverse events occurred at a rate of 60.9% (67/110 cases) for Gliadel and 63.4% (71/112 cases) for placebo.
ギリアデル：悪性神経膠腫の術後に使う脳内留置用薬
2012年11月22日、抗悪性腫瘍薬のカルムスチン（商品名ギリアデル脳内留置用剤7.7mg）が薬価収載され、近く発売される見込みである。本薬は、9月28日に製造承認を取得している。適応は「悪性神経膠腫」であり、用法・用量は「成人に、腫瘍切除腔の大きさや形状に応じて61.6mg（本剤8枚）、または適宜減じた枚数を脳腫瘍切除術時の切除面を被覆するように留置」となっている。
原発性脳腫瘍の30％を占める「神経膠腫」（グリオーマ）は、星細胞腫、欠突起膠腫、上衣腫、脈絡乳頭腫、髄芽腫などに分類される。症状としては、頭蓋内圧亢進による頭痛、吐き気、嘔吐などのほか、腫瘍が生じた部分の脳の働きが障害されることで、片麻痺や失語なども起きる。
一般に神経膠腫は、周囲へ浸潤するように拡がるため、正常脳との境界が明確でなく、手術による全摘出は難しいといわれている。このため神経膠腫の治療では、再発予防を目的に、術後に放射線療法や化学療法を行うのが一般的である。
術後の化学療法において、わが国では、ニムスチン塩酸塩（商品名ニドラン）などのニトロソウレア系のアルキル化薬が使用されてきたが、海外では同じ系統のカルムスチンの注射製剤が使用されている。ニムスチンに比べて、カルムスチンの方が脂溶性が高く、血液脳関門を良く通過するため、脳腫瘍に対してはカルムスチンの方が有効性が高いとされるが、脳内で腫瘍細胞に効果を発揮する濃度に達するには高用量投与が必要なため、それによる骨髄抑制や肺毒性等の重篤な全身的副作用発現が問題となっていた。
今回、薬価収載されたギリデアルは、カルムスチンを生体内分解性ポリマー基材（ポリフェプロサン20）に含ませた、脳内留置用の徐放製剤である。海外では米国をはじめ、欧州諸国やアジア諸国など29カ国で承認されている。
本薬は、注射薬に比べて、高濃度で脳腫瘍細胞に曝露できること、重篤な副作用発現が減らせること、術後に患部に留置できることなどが特徴である。手術後の標準療法（放射線療法、化学療法など）を開始するまでの治療空白期間に、治療が可能なこともメリットとなる。国内においては、厚生労働省の未承認薬使用問題検討会議（2008年9月）で審議され、2009年6月には希少疾病用医薬品の指定を受けている。
本薬の使用に際しては、国内の臨床試験結果から54.2％に何らかの副作用（臨床検査値異常を含む）が認められていることに十分注意する必要がある。主な副作用は、脳浮腫(25.0％)、発熱・リンパ球数減少・片麻痺（不全片麻痺を含む）(各12.5％)、悪心・嘔吐・食欲減退・頭痛・ALT増加（各8.3％）などであり、重大な副作用としては、痙攣、大発作痙攣、脳浮腫、頭蓋内圧上昇、水頭症、脳ヘルニア、創傷治癒不良、感染症、血栓塞栓症、出血に注意が必要である。
