KYTRIL（Granisetron Hydrochloride） - Japan[日本药品]

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KYTRIL（Granisetron Hydrochloride）

2016-07-28 02:50:19 来源: 作者: 【大中小】浏览:449次评论:0条

KYTRIL（Granisetron Hydrochloride）康泉（盐酸格拉司琼）カイトリル錠1mg／カイトリル錠2mg／カイトリル細粒0.4％
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作成又は改訂年月

** 2014年8月改訂（第18版）

* 2011年12月改訂

日本標準商品分類番号

872391

日本標準商品分類番号等

再審査結果公表年月（最新）
2004年3月

効能又は効果追加承認年月（最新）
*2011年12月

薬効分類

5-HT3受容体拮抗型制吐剤

承認等

販売名
カイトリル錠1mg

販売名コード

2391002F1025

承認・許可番号

承認番号
20700AMY00171
商標名
KYTRIL

薬価基準収載年月

1995年8月

販売開始年月

1995年8月

貯法・使用期限等

貯法　

室温保存

*使用期限

4年（外箱に表示の使用期限内に使用すること）

規制区分

劇薬　

**処方箋医薬品注1）

注1）注意－医師等の処方箋により使用すること

組成

成分
有効成分・含有量

1錠中　グラニセトロン塩酸塩　1.12mg（グラニセトロンとして1mg）

添加物

ヒプロメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、乳糖水和物、酸化チタン、マクロゴール400、ポリソルベート80

性状

色　　

白色

剤形　

三角形のフィルムコーティング錠

外形　

識別コード

垂線　

約7.1mm

厚さ　

約2.7mm

重量　

約103mg

販売名
カイトリル錠2mg

販売名コード

2391002F2021

承認・許可番号

承認番号
20900AMY00268
商標名
KYTRIL

薬価基準収載年月

1998年6月

販売開始年月

1998年6月

貯法・使用期限等

貯法　

室温保存

*使用期限

4年（外箱に表示の使用期限内に使用すること）

規制区分

劇薬　

**処方箋医薬品注1）

注1）注意－医師等の処方箋により使用すること

組成

成分
有効成分・含有量

1錠中　グラニセトロン塩酸塩　2.23mg（グラニセトロンとして2mg）

添加物

性状

色　　

白色

剤形　

三角形のフィルムコーティング錠

外形　

識別コード

垂線　

約8.5mm

厚さ　

約3.7mm

重量　

約206mg

販売名
カイトリル細粒0.4％

販売名コード

2391002C1037

承認・許可番号

承認番号
21800AMX10052
商標名
KYTRIL

薬価基準収載年月

2006年6月

販売開始年月

1995年8月

貯法・使用期限等

貯法　

室温保存

*使用期限

5年（外箱に表示の使用期限内に使用すること）

規制区分

劇薬　

**処方箋医薬品注1）

注1）注意－医師等の処方箋により使用すること

組成

成分
有効成分・含有量

0.5g分包中　グラニセトロン塩酸塩　2.23mg（グラニセトロンとして2mg）

添加物

トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、アスパルテーム（L-フェニルアラニン化合物）、乳糖水和物

性状

色　　

白色

剤形　

細粒剤

一般的名称

グラニセトロン塩酸塩製剤

禁忌

（次の患者には投与しないこと）

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能又は効果

*○抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与及び放射線照射に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）

効能又は効果に関連する使用上の注意

1.
*本剤を抗悪性腫瘍剤の投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）に対して使用する場合は、強い悪心、嘔吐が生じる抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）の投与に限り使用すること。

2.
*本剤を放射線照射に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）に対して使用する場合は、強い悪心、嘔吐が生じる全身照射や上腹部照射等に限り使用すること。

用法及び用量

通常、成人にはグラニセトロンとして1回2mgを1日1回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

1.
*本剤を抗悪性腫瘍剤の投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）に対して使用する場合は、抗悪性腫瘍剤の投与1時間前に投与し、癌化学療法の各クールにおける本剤の投与期間は6日間を目安とする。

2.
*本剤を放射線照射に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）に対して使用する場合は、放射線照射の1時間前に投与する。

使用上の注意

慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）

*細粒剤（アスパルテームに関する注意）
フェニルケトン尿症の患者［細粒剤はアスパルテーム（L-フェニルアラニン化合物）を含有する。］

重要な基本的注意

1.
*本剤の投与により消化管運動の低下があらわれることがあるので、消化管通過障害の症状のある患者は、本剤投与後観察を十分に行うこと。

2.
*抗悪性腫瘍剤投与後、本剤の効果が不十分で悪心、嘔吐が発現した場合には、他の制吐療法（注射剤の投与等）を考慮すること。

相互作用

併用注意

（併用に注意すること）

薬剤名等
**セロトニン作用薬
　選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)
　セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(SNRI)
　MAO阻害剤　等

臨床症状・措置方法
セロトニン症候群(不安、焦燥、興奮、錯乱、発熱、発汗、頻脈、振戦、ミオクローヌス等)があらわれるおそれがある。

機序・危険因子
セロトニン作用が増強するおそれがある。

副作用

副作用等発現状況の概要

*承認時及び市販後の使用成績調査における安全性評価対象例4,556例中158例（3.47％）に副作用が認められた。主な副作用はALT（GPT）上昇18件（0.40％）、AST（GOT）上昇13件（0.29％）、肝機能障害13件（0.29％）、便秘11件（0.24％）、LDH上昇9件（0.20％）等であった。（再審査終了時）
放射線照射に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）では副作用発現頻度が明確となる試験等を国内では実施していない。

重大な副作用

**ショック、アナフィラキシー
（以上頻度不明）
ショック、アナフィラキシー（そう痒感、発赤、胸部苦悶感、呼吸困難、血圧低下等）があらわれるとの報告があるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

その他の副作用

*以下のような副作用があらわれた場合には、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

1. *過敏症
2％未満注2)
発疹

2. *精神神経系
2％未満注2)
頭痛

3. *消化器
2％未満注2)
便秘

4. *肝臓　
2％未満注2)
AST（GOT）、ALT（GPT）上昇等の肝機能検査値異常

5. *その他
2％未満注2)
発熱

*注2）発現頻度は承認時までの臨床試験及び製造販売後調査の結果に基づく。

高齢者への投与

一般に、高齢者には副作用の発現に注意し、慎重に投与すること。なお、国内で実施された第II相及び第III相臨床試験において、65才以上の高齢者での副作用発現は112例中3例（発熱1例、頭痛2例）であった。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。

2.
ラットにおいて乳汁への移行がみられたとの報告があるので、授乳中の婦人に投与する場合には、授乳を中止させること。

小児等への投与

小児等に対する安全性は確立していない（使用経験が少ない）。

適用上の注意

薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］

その他の注意

がん原性
マウス及びラットに1、5、50mg/kgを2年間経口投与し対照群と比較した。マウスでは50mg/kg群の雄で肝細胞がん、50mg/kg群の雌で肝細胞腺腫の増加がみられた。また、ラットでは5mg/kg以上群の雄及び50mg/kg群の雌で肝細胞腫瘍の増加がみられた。しかし、1mg/kg群（臨床用量の25倍に相当する）では、マウス及びラットとも肝細胞腫瘍の増加は認められなかった。

薬物動態

＜日本人における成績＞

(1) 血中濃度1)
健康成人男子20例にグラニセトロンとして2mg（錠1mgを2錠あるいは錠2mgを1錠）を単回経口投与したときの血漿中濃度は以下のとおりであった。

（表1）

(2) 代謝　

1) 代謝部位及び代謝経路
代謝部位：肝臓

1.
主な代謝は、芳香環7位の水酸化（代謝物D）及びN-脱メチル化（代謝物A）であった。本剤0.1mg/kg投与時の血漿中濃度は、投与後0.5時間において遊離型及び抱合型を含め、グラニセトロン約49％、代謝物D約8％、代謝物A約5％、投与後24時間ではそれぞれ約16％、13％、6％であった。代謝物Bも認められたが、24時間時に約4％であった。

2.
ヒト肝ミクロゾームを用いて行なったin vitro試験の結果では、グラニセトロンの芳香環7位の水酸化及びN-脱メチル化の代謝にはP450（CYP3A）の関与が報告されている。

2) 代謝物の活性の有無
本剤の代謝物について、5-HT3受容体に対する作用の有無をin vitro及びin vivoで検討したところ、代謝物D及びBは、本剤とほぼ同等の5-HT3受容体拮抗作用を示し、抗悪性腫瘍剤誘発嘔吐に対しても制吐作用を示したが、他の代謝物では認められなかった。これらの代謝物は、ヒト血中での濃度が低いことから、本剤の制吐作用にはほとんど影響しないと考えられた。

(3) 排泄　

1) 排泄部位
主な排泄経路は腎臓。

2) 排泄率
健康成人に、グラニセトロンとして2mgを単回経口投与した際の尿中排泄を検討した。その結果、24時間後の累積排泄率（平均値）は、33.7％であった。2)

＜外国人における成績（参考）＞

排泄　
健康成人（西欧人）に14C標識グラニセトロン塩酸塩0.1mg/kgを経口投与した際、168時間後の尿中及び糞中の累積排泄率はそれぞれ投与量の59％、38％であった。

薬物動態の表

表1

投与量	Tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	t_1/2 （hr）	AUC （ng・hr/mL）
1mg×2	1.85±0.59	9.91±3.33	5.05±2.11	79.48±48.83
2mg×1	2.05±0.69	9.05±3.52	5.29±3.34	79.61±50.00

mean±SD
臨床成績

臨床効果
二重盲検比較試験3)を含む臨床試験成績の概要は次のとおりである。4-8,11,12)
抗悪性腫瘍剤投与1時間前にグラニセトロンとして2mgを投与した場合、有効率（有効以上）は83.7％（288/344例）であった。特に、シスプラチン投与前に投与した場合の有効率は81.3％（217/267例）、シスプラチン以外の抗悪性腫瘍剤投与前に投与した場合は92.2％（71/77例）であった。
剤形別では、錠2mg（1mg2錠及び2mg1錠）を投与したときの有効率は82.6％（251/304例）、細粒2mgを投与したときの有効率は92.5％（37/40例）であった。

薬効薬理

1. 抗悪性腫瘍剤誘発嘔吐の抑制

(1) シスプラチン誘発嘔吐抑制試験
フェレットにグラニセトロン塩酸塩を経口投与し、15分後にシスプラチン10mg/kgを静脈内投与したところ、グラニセトロン塩酸塩0.005mg/kg以上で嘔吐回数の有意な減少及び嘔吐潜伏時間の有意な延長が認められた。

(2) ドキソルビシンとシクロホスファミド併用による誘発嘔吐に対する作用
フェレットにドキソルビシン6mg/kgとシクロホスファミド80mg/kgを静脈内投与する15分前にグラニセトロン塩酸塩0.5mg/kgを経口投与したところ、嘔吐回数の有意な減少及び嘔吐潜伏時間の有意な延長が認められた。

2. 作用機序の検討9,10)

(1) 各種受容体に対する親和性
ラット又はモルモット脳標本を用いて、各種受容体に対するグラニセトロン塩酸塩の親和性を検討したところ、本剤は5-HT3受容体に対しては極めて高い親和性を示したが（Ki値=0.26nM）、5-HT1（5-HT1A、5-HT1B/C、5-HT1C）、5-HT2、ドパミンD2、アドレナリンα1、α2及びβ、ベンゾジアゼピン、ピクロトキシン並びにヒスタミンH1、オピオイドμ、κ及びδの各受容体に対する親和性はほとんど認められなかった（5-HT1C受容体以外の受容体：Ki値＞1000nM、5-HT1C受容体：IC50値＞10000nM）。

(2) 5-HT誘発徐脈に対する作用
5-HTによる5-HT3受容体を介した一過性の徐脈（von Bezold-Jarisch reflex）に対する作用を麻酔ラットで検討したところ、グラニセトロン塩酸塩はこの反射を用量依存的に抑制した。

有効成分に関する理化学的知見

一般名
グラニセトロン塩酸塩（Granisetron Hydrochloride）（JAN）

化学名
1-Methyl-N-(endo-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride

構造式

分子式
C18H24N4O・HCl

分子量
348.87

性　状
白色の粉末又は塊のある粉末である。水に溶けやすく、メタノールにやや溶けにくく、エタノール（95）に極めて溶けにくく、ジエチルエーテルにほとんど溶けない。

融　点
約291℃（分解）

包装

カイトリル錠1mg：20錠(PTP)

カイトリル錠2mg：10錠(PTP)