NovoRapid Mix FlexPen（Insulin Aspart（Genetical Recombination））门冬胰岛素（基因重组）ノボラピッド50ミックス注　フレックスペン／ノボラピッド70ミックス注　フレックスペン
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**2013年11月改訂（第5版）

*2011年9月改訂

日本標準商品分類番号

872492

日本標準商品分類番号等

再審査結果公表年月（最新）
2010年12月

承認等

販売名

ノボラピッド50ミックス注　フレックスペン

販売名コード

2492415G4022

承認・許可番号

承認番号
22100AMX02243000
商標名
NovoRapid 50 Mix FlexPen

薬価基準収載年月

2010年4月

販売開始年月

2010年4月

貯法・使用期限等

貯法

凍結を避け、2～8℃に遮光して保存する。

使用期限

外箱及び本体に表示の使用期限内に使用すること

規制区分

劇薬

処方箋医薬品

注意－医師等の処方箋により使用すること

組成

インスリン アスパルト（遺伝子組換え）（1筒(3mL)）
（溶解インスリン アスパルト：プロタミン結晶性インスリン アスパルト）

300単位注1）
（5：5）
　注1）1単位は6nmolに相当。本剤の単位はインスリン アスパルト単位であるが、インスリン アスパルト1単位は、ヒトインスリン（遺伝子組換え）の1国際単位と同等である。

添加物（1筒(3mL)）

酸化亜鉛：58.8μg注2）
フェノール：4.50mg
m-クレゾール：5.16mg
濃グリセリン：48mg
プロタミン硫酸塩：0.69mg
リン酸水素二ナトリウム二水和物：3.75mg
塩化ナトリウム：3.51mg
塩酸：適量
水酸化ナトリウム：適量
　注2）亜鉛含量として

識別（注入ボタン）

色：ピンク
刻み：

性状

剤形・性状

水性懸濁注射剤
本品は穏やかに振り混ぜるとき、白色の均一な懸濁液となり、凝集物や塊を認めない。放置するとき、綿状の浮遊物を認めることがある。
鏡検するとき、この懸濁物のほとんどは長方形の結晶で、その長さは1～20μm、幅は3μm以下である。

pH

7.10～7.44

浸透圧比
（生理食塩液に対する比）

0.8～1.1

販売名

ノボラピッド70ミックス注　フレックスペン

販売名コード

2492415G5029

承認・許可番号

承認番号
22100AMX02232000
商標名
NovoRapid 70 Mix FlexPen

薬価基準収載年月

2010年4月

販売開始年月

2010年4月

貯法・使用期限等

貯法

凍結を避け、2～8℃に遮光して保存する。

使用期限

外箱及び本体に表示の使用期限内に使用すること

規制区分

劇薬

処方箋医薬品

注意－医師等の処方箋により使用すること

組成

インスリン アスパルト（遺伝子組換え）（1筒(3mL)）
（溶解インスリン アスパルト：プロタミン結晶性インスリン アスパルト）

300単位注1）
（7：3）
　注1）1単位は6nmolに相当。本剤の単位はインスリン アスパルト単位であるが、インスリン アスパルト1単位は、ヒトインスリン（遺伝子組換え）の1国際単位と同等である。

添加物（1筒(3mL)）

酸化亜鉛：58.8μg注2）
フェノール：4.50mg
m-クレゾール：5.16mg
濃グリセリン：48mg
プロタミン硫酸塩：0.41mg
リン酸水素二ナトリウム二水和物：3.75mg
塩化ナトリウム：3.5mg
塩酸：適量
水酸化ナトリウム：適量
　注2）亜鉛含量として

識別（注入ボタン）

色：ベージュ
刻み：

性状

剤形・性状

水性懸濁注射剤
本品は穏やかに振り混ぜるとき、白色の均一な懸濁液となり、凝集物や塊を認めない。放置するとき、綿状の浮遊物を認めることがある。
鏡検するとき、この懸濁物のほとんどは長方形の結晶で、その長さは1～20μm、幅は3μm以下である。

pH

7.10～7.44

浸透圧比
（生理食塩液に対する比）

0.8～1.1

一般的名称

インスリン　アスパルト（遺伝子組換え）

禁忌

（次の患者には投与しないこと）

1.
低血糖症状を呈している患者

2.
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

効能又は効果

効能又は効果／用法及び用量

インスリン療法が適応となる糖尿病

効能又は効果に関連する使用上の注意

*糖尿病の診断が確立した患者に対してのみ適用を考慮すること。
糖尿病以外にも耐糖能異常や尿糖陽性を呈する糖尿病類似の病態(腎性糖尿、甲状腺機能異常等)があることに留意すること。

用法及び用量

◇ノボラピッド50ミックス注 フレックスペン
本剤は、超速効型インスリンアナログと中間型インスリンアナログを5：5の割合で含有する混合製剤である。
通常、成人では、初期は1回4～20単位を1日2回、朝食直前と夕食直前に皮下注射する。なお、1日1回投与のときは朝食直前に皮下注射する。
投与量は症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、維持量は通常1日4～80単位である。

◇ノボラピッド70ミックス注 フレックスペン
本剤は、超速効型インスリンアナログと中間型インスリンアナログを7：3の割合で含有する混合製剤である。
通常、成人では、初期は1回2～20単位を1日3回毎食直前に皮下注射する。投与量は症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、他のインスリン製剤の投与量を含めた維持量は通常1日4～100単位である。

用法及び用量に関連する使用上の注意

1.
本剤は、ヒト二相性イソフェンインスリン水性懸濁注射液より作用発現が速いため、食直前に投与すること（【薬物動態】の項参照）。

2.
適用にあたっては本剤の作用時間、1mLあたりのインスリン アスパルト含有単位と患者の病状に留意し、その製剤的特徴に適する場合に投与すること。

3.
糖尿病性昏睡、急性感染症、手術等緊急の場合は、本剤のみで処置することは適当でなく、速効型ヒトインスリン製剤を使用すること。

使用上の注意

慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）

1.
インスリン需要の変動が激しい患者

(1)
手術、外傷、感染症等の患者

(2)
妊婦（「妊婦・産婦・授乳婦等への投与」の項参照）

2.
次に掲げる低血糖を起こしやすい患者又は状態

(1)
重篤な肝又は腎機能障害

(2)
下垂体機能不全又は副腎機能不全

(3)
下痢、嘔吐、軽症胃アトニー等の胃腸障害

(4)
飢餓状態、不規則な食事摂取

(5)
激しい筋肉運動

(6)
過度のアルコール摂取者

(7)
高齢者（「高齢者への投与」の項参照）

(8)
*血糖降下作用を増強する薬剤との併用（「相互作用」の項参照）

3.
低血糖を起こすと事故につながるおそれがある患者（高所作業、自動車の運転等の作業に従事している患者等）

重要な基本的注意

1.
**インスリン製剤の使用上最も重要なことは、適応の決定と患者教育である。日常の糖尿病治療のためにインスリンを使用する場合、その注射法及び低血糖に対して患者自らも対処できるように十分指導すること。また、皮下からの吸収及び作用の発現時間は、投与部位、血流、体温、運動量等により異なるため、適切な注射法についても患者教育を十分行うこと。さらに、本剤の使用にあたっては、必ず添付の使用説明書を読むよう指導すること。また、すべての器具の安全な廃棄方法についても十分指導すること。

2.
急を要する場合以外は、あらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分行ったうえで適用を考慮すること。

3.
低血糖を起こすことがあるので、注意すること。特に、食事を摂取しなかったり、予定外の激しい運動を行った場合、低血糖を引き起こしやすい。低血糖が無処置の状態で続くと低血糖昏睡等を起こし、重篤な転帰（中枢神経系の不可逆的障害、死亡等）をとるおそれがある。また、低血糖に関する注意について、患者及びその家族に十分徹底させること（「副作用」の項参照）。

4.
インスリンの用量が不足した場合、高血糖を起こすことがあるので、注意すること。
高血糖が無処置の状態で続くと悪心、嘔吐、眠気、潮紅、口渇、頻尿、脱水、食欲減退、呼気のアセトン臭、ケトアシドーシス、昏睡等を起こし、重篤な転帰をとるおそれがあるので、適切な処置を行うこと。

5.
食物の吸収の遅延が予測される疾患のある患者や薬物療法中の患者への適用に際しては、本剤の作用発現が速いことを考慮すること。

6.
肝機能障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合はインスリン製剤を変更するなど適切な処置を行うこと。

7.
急激な血糖コントロールに伴い、糖尿病網膜症の顕在化又は増悪、眼の屈折異常、治療後神経障害（主として有痛性）があらわれることがあるので注意すること。

8.
他のインスリン製剤から本剤への変更により、インスリン用量の変更が必要になる可能性がある。用量の調整には、初回の投与から数週間あるいは数ヵ月間必要になることがある。

*相互作用

併用注意

（併用に注意すること）

 

副作用

副作用等発現状況の概要

◇ノボラピッド50ミックス注 フレックスペン
国内で実施した臨床試験において、総症例54例中、本剤との関連性が疑われる副作用（臨床検査値異常を含む）が7例9件（発現症例率13.0％）認められた。
また、低血糖は41例280件（発現症例率75.9％）認められた。

◇ノボラピッド70ミックス注 フレックスペン
国内で実施した臨床試験において、総症例164例中、本剤との関連性が疑われる副作用（臨床検査値異常及び重篤な低血糖を含む）が24例27件（発現症例率14.6％）認められた。
このうち主なものは糖尿病網膜症で、10例10件（発現症例率6.1％）であったが、発現頻度に対照群と大きな違いはなかった。
また、低血糖は141例1,448件（発現症例率86.0％）認められたが、そのうち1件が重篤な副作用として報告された。

重大な副作用

1. 低血糖
低血糖（脱力感、倦怠感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、知覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害（意識混濁、昏睡）等）があらわれることがある。
なお、徐々に進行する低血糖では、精神障害、意識障害等が主である場合があるので注意すること。また、長期にわたる糖尿病、糖尿病性神経障害、β-遮断剤投与あるいは強化インスリン療法が行われている場合では、低血糖の初期の自覚症状（冷汗、振戦等）が通常と異なる場合や、自覚症状があらわれないまま、低血糖あるいは低血糖性昏睡に陥ることがある。
低血糖症状が認められた場合には通常はショ糖を経口摂取し、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を経口摂取すること。経口摂取が不可能な場合はブドウ糖を静脈内に投与するか、グルカゴンを筋肉内又は静脈内投与すること。
低血糖は臨床的にいったん回復したと思われる場合にも後で再発することがあるので、経過観察を継続して行うことが必要である。

2. アナフィラキシーショック、血管神経性浮腫
アナフィラキシーショック（頻度不明）（呼吸困難、血圧低下、頻脈、発汗、全身の発疹等）、血管神経性浮腫（頻度不明）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

その他の副作用

1. 過敏症
頻度不明 
アレルギー、蕁麻疹、そう痒感、血圧降下

2. 過敏症
0.1～5％未満 
発疹

3. 肝臓
0.1～5％未満 
肝機能障害

4. 消化器
頻度不明 
食欲不振、嘔吐

5. 消化器
0.1～5％未満 
嘔気、腹痛

6. 神経系
頻度不明 
治療後神経障害（主に有痛性）

7. 眼
頻度不明 
屈折異常

8. 眼
0.1～5％未満 
糖尿病網膜症の顕在化又は増悪、白内障

9. 注射部位
頻度不明 
注射部位反応(疼痛、発赤、腫脹、硬結、発疹、そう痒感等)

10. 注射部位
0.1～5％未満 
リポディストロフィー（皮下脂肪の萎縮・肥厚等）

11. 呼吸器系
0.1～5％未満 
呼吸困難

12. 血液
0.1～5％未満 
血小板減少

13. その他
頻度不明 
発熱、浮腫

14. その他
0.1～5％未満 
体重増加、倦怠感、めまい、空腹感、多汗、振戦、頭痛

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下していることが多く、低血糖が起こりやすいので、用量に留意し、定期的に検査を行うなど慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

本剤の妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。
妊娠した場合、あるいは妊娠が予測される場合には医師に知らせるよう指導すること。

小児等への投与

本剤の小児に対する安全性は確立していない。
成長及び活動性に応じてインスリンの需要量が変化するので、定期的に検査を行うなどして投与すること。

過量投与

1.
徴候・症状

低血糖が起こることがある(「重要な基本的注意」の項3及び「副作用」の項参照)。

2.
処置

低血糖の起こる時間はインスリンの種類、量等により異なるため、低血糖が発現しやすい時間帯に特に経過を観察し、適切な処置を行うこと(「副作用」の項参照)。

適用上の注意

1. 投与時

本剤は懸濁製剤であるので、次の手順で十分に混和し均一にした後、使用すること。

新しいフレックスペンを使用する場合は、フレックスペンを室温に戻し、図1のようにフレックスペンを手のひらにはさんで往復10回以上水平に転がす。次に図2のようにインスリンカートリッジ内のガラス球が両端まで上下するように、往復10回以上振ること。液が均一に白く濁るまで、上記の懸濁操作を繰り返し行うこと。

2回目以降は、投与前ごとに図2のように、インスリンカートリッジ内のガラス球が両端まで上下するように、往復10回以上液が均一に白く濁るまで振ること。上記操作で不十分な場合は、図1と図2の懸濁操作を繰り返し行うこと。

2. 保存時
使用中は冷蔵庫に入れず、室温に保管し、4週間以内に使用すること。

3. 投与経路
静脈内に投与しないこと。ただし、皮下注射したとき、まれに注射針が血管内に入り、注射後直ちに低血糖があらわれることがあるので注意すること。

4. 投与部位
皮下注射は、上腕、大腿、腹部、臀部等に行う。投与部位により吸収速度が異なるので部位を決め、その中で注射場所を毎回変えること。前回の注射場所より2～3cm離して注射すること。

5. **その他

(1)
本剤はJIS T 3226-2に準拠したA型専用注射針を用いて使用すること。
［本剤はA型専用注射針との適合性の確認をペンニードルで行っている。］

(2)
本剤とA型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること。

(3)
インスリンカートリッジにインスリン製剤を補充してはならない。

(4)
十分混和しても、インスリンカートリッジの内壁に付着物がみられたり、液中に塊や薄片がみられることがある。また、使用中に液が変色することがある。これらのような場合は使用しないこと。

(5)
インスリンカートリッジにひびが入っている場合は使用しないこと。

(6)
1本のフレックスペンを複数の患者に使用しないこと。

その他の注意

1.
インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある1)。

2.
*ピオグリタゾンと併用した場合、浮腫が多く報告されている。併用する場合には、浮腫及び心不全の徴候を十分観察しながら投与すること。

薬物動態

1型糖尿病患者を対象とした海外臨床薬理試験2）
海外において1型糖尿病患者32例を対象に、ノボラピッド70ミックス注、ノボラピッド50ミックス注、ノボラピッド30ミックス注及びノボラピッド注をグルコースクランプ施行下にてそれぞれ単回皮下投与後の薬物動態及び薬力学的作用を検討した（投与量：各0.4単位/kg）。

Cmax及びAUC0－2hは速効型画分の割合の増加に伴い高値を示した。いずれの製剤でもtmaxの中央値は80分であり、速効型画分の割合に関わらず同様であった。
（表1参照）

本治験における薬力学的作用の結果は、薬物動態の結果を反映したものであった。主要評価項目であるAUCGIR，0－2hは、速効型画分の割合の増加に伴い高値を示した。また、tmax，GIRの中央値は149～164分であり、速効型画分の割合に関わらず同様であった。
（表2参照）

薬物動態の表

表1：外因性血中インスリン濃度の薬物動態パラメータ

 

臨床成績

1. ノボラピッド50ミックス注 フレックスペンの国内試験3）
日本人2型糖尿病患者81例（ノボラピッド50ミックス注群54例、ノボリン50R注 フレックスペン（以下ノボリン50R注）群27例）を対象とし、16週投与試験を行った。ノボラピッド50ミックス注は1日2回朝食及び夕食直前投与、ノボリン50R注は朝食及び夕食30分前投与とした。HbA1c及び血糖値に関する項目を指標として有効性を検討したところ、両群は同様の血糖コントロールが得られると考えられた。また、朝食後血糖増加量（朝食後90分血糖値－朝食前血糖値）はノボラピッド50ミックス注群で小さいと考えられた。
（表3参照）

ノボラピッド50ミックス注群で低血糖の発現リスク、特に夜間低血糖での発現リスクが小さいと考えられた（相対リスク　ノボラピッド50ミックス注/ノボリン50R注＝0.36）。

2. ノボラピッド70ミックス注 フレックスペンの国内試験4）
日本人2型糖尿病患者289例（ノボラピッド70ミックス注群145例、ノボラピッド30ミックス注群144例）を対象とし、28週投与試験を行った。本剤は1日3回毎食直前投与、ノボラピッド30ミックス注は1日2回朝食及び夕食直前投与とした。前治療で用いられていたインスリン製剤の投与量を3回または2回に分割して投与を開始した。主要評価項目である投与後16週のHbA1cを両群で比較した結果、本剤1日3回投与のノボラピッド30ミックス注1日2回投与に対する非劣性が示された。さらに、血糖値に関する各評価項目の結果から、本剤の1日3回投与では食後の血糖上昇に対する抑制効果が高く、各食後の血糖値を良好に抑えることが示された。投与後16週の時点で朝食前血糖値を参考に、本剤群の夕食前投与製剤をノボラピッド30ミックス注に変更可能とした。
（表4参照）

治験薬との因果関係が否定できない有害事象の頻度は両投与群で同様であった（ノボラピッド70ミックス注16.7％、ノボラピッド30ミックス注13.9％）。このうち最も高頻度で報告されたものは原疾患に起因する糖尿病網膜症であった。本剤群で投与量が多かったが、低血糖の発現が増加することはなく、発現頻度について両投与群で大きな違いはみられなかった（ノボラピッド70ミックス注90.3％、ノボラピッド30ミックス注88.2％）。夜間低血糖の発現リスクは本剤群で低かった（相対リスク　ノボラピッド70ミックス注/ノボラピッド30ミックス注＝0.38）。

臨床成績の表

表3：HbA1c、朝食前血糖値、朝食後90分血糖値、朝食後血糖増加量及び投与量
 

平均±標準偏差
注：投与後16週の朝食前血糖値が130mg/dLを超過していた場合、担当医師の判断により夕食前投与製剤の変更を行った。その結果、投与後28週のHbA1cは、変更しなかった群（n＝48）において7.51％、変更した群（n＝96）において7.62％であった。

薬効薬理

1. 血糖降下作用
正常ブタに皮下投与したとき、速やかに血糖降下作用を発現し、血糖降下作用を持続することが示された5) 6)。

2. 作用機序
インスリン アスパルトは、インスリンB鎖28位のプロリン残基をアスパラギン酸に置換したインスリンアナログであり、二量体形成を阻害する性質を有する。製剤中では亜鉛イオンあるいはフェノール等の作用により弱く結合した六量体を形成しているが、皮下注射後は、体液で希釈されることにより、六量体から急速に二量体、単量体へと解離して速やかに血中に移行し、インスリンレセプターに結合し7) 8) 9)、インスリンで認められる次の作用により短時間で血糖降下作用を発現する。

(1)
筋肉・脂肪組織における糖の取込み促進

(2)
肝臓における糖新生の抑制

(3)
肝臓・筋肉におけるグリコーゲン合成の促進

(4)
肝臓における解糖系の促進

(5)
脂肪組織における脂肪合成促進

また、プロタミンの添加により、皮下組織におけるインスリン アスパルトの解離が遅延し血中への移行が緩徐となり、血糖降下作用が持続する。

有効成分に関する理化学的知見

1. 一般名
インスリン アスパルト（遺伝子組換え）［命名法：JAN］
Insulin Aspart（Genetical Recombination）［命名法：JAN］

2. 分子式
C256H381N65O79S6

3. 分子量
5825.54

4. 構造式

5. 性状
白色の粉末である。

包装

1筒3mL（100単位/mL）
ノボラピッド50ミックス注 フレックスペン：2本、5本
ノボラピッド70ミックス注 フレックスペン：2本、5本

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
Herings, R.M.C. et al.：Lancet, 345, 1195(1995)

2)
Heise, T. et al.：Diabetes Technol Ther, 10, 479（2008）

3)
岩本安彦ほか：診断と治療，98，521（2010）

4)
Kadowaki, T. et al.：J Diabetes Invest, 1(3), 103（2010）

5)
正常ブタにおける血糖降下作用（ヒトインスリン製剤との比較）（社内資料）

6)
正常ブタにおける血糖降下作用（速効型画分の比率との関係）（社内資料）

7)
Drejer, K. et al.： Diabetes, 40, 1488(1991)

8)
Drejer, K.：Diabetes Metab Rev, 8, 259(1992)

9)
Hansen, B.F. et al.：Biochem J, 315, 271(1996)

文献請求先

文献請求先及び問い合わせ先
主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。

ノボ ノルディスク ファーマ株式会社　ノボケア相談室

〒100-0005　東京都千代田区丸の内2-1-1

Tel　0120-180363（フリーダイアル）
受付：月曜日から金曜日まで（祝日・会社休日を除く）
午前9時～午後6時
製造販売業者等の氏名又は名称及び住所

製造販売元

ノボ ノルディスク ファーマ株式会社

東京都千代田区丸の内2-1-1

www.novonordisk.co.jp