NovoEight(turoctocog alfa)重组凝血因子VIII - Japan[日本药品]

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NovoEight(turoctocog alfa)重组凝血因子VIII

2015-04-21 16:03:32 来源: 作者: 【大中小】浏览:802次评论:0条

NovoEight(turoctocog alfa)重组凝血因子VIII，ノボエイト静注用250／ノボエイト静注用500／ノボエイト静注用1000／ノボエイト静注用1500／ノボエイト静注用2000／ノボエイト静注用3000

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诺和诺德的NovoEight即将在日本获批
2013年11月18日，诺和诺德（Novo Nordisk）宣布，重组凝血因子VIII产品NovoEight（turoctocog alpha）已通过了日本药事食品卫生审议会药品委员会（Committee on Drugs of Japan's Pharmaceutical Affairs andSanitation Council）的审查，审查程序中接下来的步骤是日本卫生劳动福利部（MHLW）的正式批准。
药品委员会（Committee of Drugs）担任MHLW的顾问机构，处理包括新药申请在内的相关事宜。在日本的审查程序中，在获得MHLW授予的上市批准前，通过药品委员会的审查是一个重要的里程碑，因此诺和诺德的该产品已经批准在即。
NovoEight是turoctocog alpha的商品名，该药是诺德诺德第三代重组凝血因子VIII，利用了最新的基因重组及蛋白纯化技术，用于A型血友病患者出血事件的预防和治疗。
NovoEight已在III期Guardian项目中进行了评价，这是迄今为止在A型血友病患者中开展的最大的临床预注册试验项目，涉及超过200例A型血友病患者。诺和诺德开展的这些III期临床试验包括既往接受过治疗的重度A型血友病成人及儿童患者，研究结果证明了turoctocog-alpha对出血事件的预防及治疗疗效，同时患者体内未产生抑制剂。
NovoEight分别于今年10月和11月获FDA和欧盟委员会（EC）批准，同时，诺和诺德已向其他一些国家的监管机构提交了该药的监管申请文件。
作为临床上最常见的一种血友病，A型血友病的病因为缺乏凝血因子八（即VIII因子），80%-85%的血友病患者均属于这一类别。该疾病属于性连锁隐性遗传性疾病，隔代遗传。患者通常自幼年发病，在自发或轻度外伤后会产生凝血功能障碍，出血无法自发停止，因此预防出血就成为了治疗该疾病的关键所在。作为全球领先的生物制药公司，诺和诺德对于该领域也有着不少贡献。

作成又は改訂年月

2014年1月作成（第1版）

日本標準商品分類番号

876349

薬効分類名

遺伝子組換え型血液凝固第VIII因子製剤

承認等

販売名

ノボエイト静注用250

販売名コード

6343440D1023

承認・許可番号

承認番号
22600AMX00024000
商標名
NovoEight

薬価基準収載年月

2014年4月

販売開始年月

2014年5月

貯法・使用期限等

貯法

凍結を避け、2～8℃で遮光して保存

使用期限

外箱及びバイアルに表示の使用期限内に使用すること

規制区分

生物由来製品

処方せん医薬品

注意－医師等の処方せんにより使用すること

組成

本剤は薬剤バイアルと添付溶解液シリンジ（プレフィルドシリンジ「日本薬局方生理食塩液」4mL）からなる。

有効成分（1バイアル中）

ツロクトコグアルファ（遺伝子組換え）：250国際単位

添加物（1バイアル中）

L-ヒスチジン：6mg
精製白糖：12mg
ポリソルベート80：0.4mg
塩化ナトリウム：36mg
L-メチオニン：0.22mg
塩化カルシウム二水和物：1.0mg
水酸化ナトリウム：適量
塩酸：適量

性状

性状・剤型

本剤は凍結乾燥した白色～微黄色の粉末又は塊である。本剤は、用時溶解して用いる注射剤である。

添付溶解液シリンジ（1シリンジ中）

日本薬局方生理食塩液 4mL

溶解後の有効成分濃度（IU/mL）

62.5

6.5～7.5

浸透圧比注）

約2（生理食塩液に対する比）
注）生理食塩液の浸透圧を286mOsmとして算出

本剤はチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いた遺伝子組換え技術により製造する。また、精製工程のアフィニティークロマトグラフィーでチャイニーズハムスター卵巣細胞由来のモノクローナル抗体を使用している。

販売名

ノボエイト静注用500

販売名コード

6343440D2020

承認・許可番号

承認番号
22600AMX00025000
商標名
NovoEight

薬価基準収載年月

2014年4月
販売開始年月

2014年5月

貯法・使用期限等

貯法

凍結を避け、2～8℃で遮光して保存

使用期限

外箱及びバイアルに表示の使用期限内に使用すること
規制区分

生物由来製品

処方せん医薬品

注意－医師等の処方せんにより使用すること

組成

本剤は薬剤バイアルと添付溶解液シリンジ（プレフィルドシリンジ「日本薬局方生理食塩液」4mL）からなる。

有効成分（1バイアル中）

ツロクトコグアルファ（遺伝子組換え）：500国際単位

添加物（1バイアル中）

性状

性状・剤型

本剤は凍結乾燥した白色～微黄色の粉末又は塊である。本剤は、用時溶解して用いる注射剤である。

添付溶解液シリンジ（1シリンジ中）

日本薬局方生理食塩液 4mL

溶解後の有効成分濃度（IU/mL）

125

6.5～7.5

浸透圧比注）

約2（生理食塩液に対する比）
注）生理食塩液の浸透圧を286mOsmとして算出

販売名

ノボエイト静注用1000

販売名コード

6343440D3026

承認・許可番号

承認番号
22600AMX00026000
商標名
NovoEight

薬価基準収載年月

2014年4月

販売開始年月

2014年5月

貯法・使用期限等

貯法

凍結を避け、2～8℃で遮光して保存

使用期限

外箱及びバイアルに表示の使用期限内に使用すること

規制区分

生物由来製品

処方せん医薬品

注意－医師等の処方せんにより使用すること

組成

本剤は薬剤バイアルと添付溶解液シリンジ（プレフィルドシリンジ「日本薬局方生理食塩液」4mL）からなる。

有効成分（1バイアル中）

ツロクトコグアルファ（遺伝子組換え）：1000国際単位

添加物（1バイアル中）

性状

性状・剤型

本剤は凍結乾燥した白色～微黄色の粉末又は塊である。本剤は、用時溶解して用いる注射剤である。

添付溶解液シリンジ（1シリンジ中）

日本薬局方生理食塩液 4mL

溶解後の有効成分濃度（IU/mL）

250

6.5～7.5

浸透圧比注）

約2（生理食塩液に対する比）
注）生理食塩液の浸透圧を286mOsmとして算出

販売名

ノボエイト静注用1500

販売名コード

6343440D4022

承認・許可番号

承認番号
22600AMX00027000
商標名
NovoEight

薬価基準収載年月

2014年4月

販売開始年月

2014年5月
貯法・使用期限等

貯法

凍結を避け、2～8℃で遮光して保存

使用期限

外箱及びバイアルに表示の使用期限内に使用すること
規制区分

生物由来製品

処方せん医薬品

注意－医師等の処方せんにより使用すること

組成

本剤は薬剤バイアルと添付溶解液シリンジ（プレフィルドシリンジ「日本薬局方生理食塩液」4mL）からなる。

有効成分（1バイアル中）

ツロクトコグアルファ（遺伝子組換え）：1500国際単位

添加物（1バイアル中）

性状

性状・剤型

本剤は凍結乾燥した白色～微黄色の粉末又は塊である。本剤は、用時溶解して用いる注射剤である。

添付溶解液シリンジ（1シリンジ中）

日本薬局方生理食塩液 4mL

溶解後の有効成分濃度（IU/mL）

375

6.5～7.5

浸透圧比注）

約2（生理食塩液に対する比）
注）生理食塩液の浸透圧を286mOsmとして算出

販売名

ノボエイト静注用2000

販売名コード

6343440D5029

承認・許可番号

承認番号
22600AMX00028000
商標名
NovoEight

薬価基準収載年月

2014年4月

販売開始年月

2014年5月

貯法・使用期限等

貯法

凍結を避け、2～8℃で遮光して保存

使用期限

外箱及びバイアルに表示の使用期限内に使用すること

規制区分

生物由来製品

処方せん医薬品

注意－医師等の処方せんにより使用すること

組成

本剤は薬剤バイアルと添付溶解液シリンジ（プレフィルドシリンジ「日本薬局方生理食塩液」4mL）からなる。

有効成分（1バイアル中）

ツロクトコグアルファ（遺伝子組換え）：2000国際単位

添加物（1バイアル中）

性状

性状・剤型

本剤は凍結乾燥した白色～微黄色の粉末又は塊である。本剤は、用時溶解して用いる注射剤である。

添付溶解液シリンジ（1シリンジ中）

日本薬局方生理食塩液 4mL

溶解後の有効成分濃度（IU/mL）

500

6.5～7.5

浸透圧比注）

約2（生理食塩液に対する比）
注）生理食塩液の浸透圧を286mOsmとして算出

販売名

ノボエイト静注用3000

販売名コード

6343440D6025

承認・許可番号

承認番号
22600AMX00029000
商標名
NovoEight

薬価基準収載年月

2014年4月

販売開始年月

2014年5月

貯法・使用期限等

貯法

凍結を避け、2～8℃で遮光して保存

使用期限

外箱及びバイアルに表示の使用期限内に使用すること
規制区分

生物由来製品

処方せん医薬品

注意－医師等の処方せんにより使用すること
組成
本剤は薬剤バイアルと添付溶解液シリンジ（プレフィルドシリンジ「日本薬局方生理食塩液」4mL）からなる。

有効成分（1バイアル中）

ツロクトコグアルファ（遺伝子組換え）：3000国際単位

添加物（1バイアル中）

性状

性状・剤型

本剤は凍結乾燥した白色～微黄色の粉末又は塊である。本剤は、用時溶解して用いる注射剤である。

添付溶解液シリンジ（1シリンジ中）

日本薬局方生理食塩液 4mL

溶解後の有効成分濃度（IU/mL）

750

6.5～7.5

浸透圧比注）

約2（生理食塩液に対する比）
注）生理食塩液の浸透圧を286mOsmとして算出

一般的名称

ツロクトコグアルファ（遺伝子組換え）

効能又は効果

血液凝固第VIII因子欠乏患者における出血傾向の抑制

用法及び用量

本剤を添付の溶解液全量で溶解し、1～2mL/分で緩徐に静脈内に注射する。
通常、1回体重1kg当たり10～30国際単位を投与するが、症状に応じて適宜増減する。
定期的に投与する場合、通常、体重1kg当たり20～40国際単位を隔日投与、又は20～50国際単位を週3回投与し、12歳未満の小児に対しては体重1kg当たり25～50国際単位を隔日投与、又は25～60国際単位を週3回投与する。

用法及び用量に関連する使用上の注意

1国際単位（IU）の第VIII因子活性は健常人の血漿1mL中の第VIII因子活性に相当する。必要量は、体重1kg当たり1IUの第VIII因子の投与により血漿第VIII因子活性が2IU/dL上昇するという経験則より、以下の計算式に基づいて算出すること。

必要な単位（IU）＝体重（kg）×第VIII因子の目標上昇値（％又はIU/dL）×0.5（IU/kg/IU/dL）

出血症状の程度に応じて必要な期間、以下の表に示す第VIII因子活性（％又はIU/dL）を下回らないように維持する。用量及び投与の間隔は臨床的な効果が得られるように個々の症例に応じて調整すること。

出血エピソード及び外科手術における用量の指標

使用上の注意

慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）

1.
ハムスター細胞由来の生物学的製剤に過敏症の既往歴のある患者

2.
本剤の成分又は他の第VIII因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者

重要な基本的注意

1.
本剤の投与によりアナフィラキシーを含むアレルギー反応があらわれることがあるので、観察を十分に行うこと。（「副作用」の項参照）

2.
患者の血中に血液凝固第VIII因子に対するインヒビターが発生するおそれがある。特に、血液凝固第VIII因子製剤による補充療法開始後、投与回数が少ない時期（補充療法開始後の比較的早期）や短期間に集中して補充療法を受けた時期にインヒビターが発生しやすいことが知られている。本剤を投与しても予想した止血効果が得られない場合には、インヒビターの発生を疑い、回収率やインヒビターの検査を行うなど注意深く対応し、適切な処置を行うこと。

3.
本剤の在宅自己注射は、医師がその妥当性を慎重に検討し、患者又はその家族が適切に使用可能と判断した場合のみに適用すること。本剤を処方する際には、使用方法等の患者教育を十分に実施した後、在宅にて適切な治療が行えることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、患者又はその家族に対し、本剤の注射により発現する可能性のある副作用等についても十分説明し、在宅自己注射後何らかの異常の認められた場合や投与後の止血効果が不十分な場合には、速やかに医療機関へ連絡するよう指導すること。適用後、在宅自己注射の継続が困難な場合には、医師の管理下で慎重に観察するなど、適切な対応を行うこと。

副作用

副作用等発現状況の概要

国際共同治験において、本剤を投与した安全性評価対象症例214例（国内9例、海外205例）中17例（国内2例、海外15例）（7.9％）に26件の副作用が認められた。その主なものは注射部位紅斑3件/3例（発現症例率1.4％）、肝酵素上昇4件/3例（発現症例率1.4％）及び発熱2件/2例（発現症例率0.9％）であった。（承認時）

重大な副作用

ショック、アナフィラキシー
ショック、アナフィラキシーがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、蕁麻疹、胸部圧迫感、喘鳴、低血圧、過敏症等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

その他の副作用

1. 過敏症
1％未満
発疹

2. 肝臓
1％以上
肝酵素（ALT、AST等）上昇

3. 循環器
1％未満
高血圧、心拍数増加、洞頻脈

4. 精神神経系
1％未満
めまい、頭痛、不眠症

5. 筋・骨格
1％未満
筋骨格硬直

6. 注射部位
1％以上
注射部位反応（紅斑等）

7. その他
1％未満
浮腫、発熱、疲労、熱感

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ投与すること。

適用上の注意

1. 調製時

(1)
添付の溶解液以外は使用しないこと。

(2)
他の製剤と混注しないこと。

(3)
溶解後は直ちに使用すること。

(4)
使用後の残液は細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。

2. 保存時（溶解後）

(1)
溶解後、2～8℃で保存する場合は24時間以内に使用すること。30℃以下で保存する場合は4時間以内に使用すること。30℃以下で4時間を超えて保存する場合、分解物が認められる可能性がある。

(2)
溶解した液はバイアル中にて保存すること。

(3)
溶解時に沈殿・混濁が認められるものや溶解後に凍結したものは使用しないこと。

3. 在宅自己注射

(1)
患者が家庭で保存する場合においては、冷蔵庫内で保存することが望ましいが、室温（30℃以下）で保存することもできる。室温で保存した場合には、使用期限を超えない範囲で6ヵ月以内に使用し、再び冷蔵庫に戻さないように指導すること。

(2)
光の影響を防ぐために、薬剤バイアルは外箱に入れた状態で保存すること。

(3)
子供による誤用等を避けるため、薬剤の保管に十分注意すること。

(4)
使用済みの医療機器の処理については、主治医の指示に従うこと。

その他の注意

本剤はvon Willebrand因子を含んでいない。

薬物動態

1.
12歳以上の日本人及び外国人の重症型血友病A患者（FVIII活性が1％以下）を対象に、本剤（50IU/kg）を静脈内単回投与した際の薬物動態パラメータは以下のとおりであった。
（表1参照）

2.
外国人小児の重症型血友病A患者（FVIII活性が1％以下）を対象に、本剤（50IU/kg）を静脈内単回投与した際の薬物動態パラメータは以下のとおりであった。（表2参照）

薬物動態の表

表1

日本人^1）	外国人^2）
例数	6	20
回収率（IU/mL）/（IU/kg）	0.024±0.005	0.020±0.002
AUC（IU・h/mL）	23.14±10.81	14.22±3.75
t_1/2（h）	12.61±5.07	10.83±4.95
C_max（IU/mL）	1.38±0.37	1.07±0.16

凝固一段法、投与量で調整、平均±SD

表2


	6歳未満^3）	6歳以上12歳未満^3）
例数	14	14
回収率（IU/mL）/（IU/kg）	0.018±0.007	0.020±0.004
AUC（IU・h/mL）	9.89±4.14	11.09±3.73
t_1/2（h）	7.65±1.84	8.02±1.89
C_max（IU/mL）	1.00±0.58	1.07±0.35

凝固一段法、投与量で調整、平均±SD

臨床成績

治療歴のある重症型血友病A患者（FVIII活性が1％以下）を対象とした、定期補充療法及び出血時治療における本剤の安全性及び有効性を検討する、多施設共同、非盲検、非対照試験を3試験3）4）5）実施した。
これら3試験の治療歴のある重症型血友病A患者（FVIII活性が1％以下）213例（インヒビターを保有しない12歳以上の青年及び成人患者が150例、12歳未満の小児患者が63例）において、第VIII因子インヒビターの発生は認められなかった。
213例中158例/991件の出血において、外傷性出血は小児患者で多く、自然出血は青年及び成人患者で多かった。出血の大部分は、重症度が軽度又は中等度の出血であり、最も出血が多かった部位は関節であった。
止血効果は991件の出血のうち、838件（84.6％）が「著効」又は「有効」、111件（11.2％）が「やや有効」、17件（1.7％）が無効、25件（2.5％）が「不明」であり、898件（90.6％）は1～2回の投与で止血した。

出血抑制治療（定期補充療法）における年換算の推定出血率は4.89回/人・年であった。

外国人患者11例（青年1例及び成人10例）において11件の手術が行われ（大手術10件及び小手術1件）、すべての手術において止血治療は「著効」又は「有効」であった4）5）。

臨床成績の表

出血部位別の止血の成功率

出血部位	出血件数	成功率^注）
関　節	717	84.4％
皮　下	41	87.8％
筋　肉	70	85.7％
胃　腸	5	60.0％
粘　膜	10	90.0％
関節血症＋その他部位	19	78.9％
その他	104	86.5％
不　明	25	80.0％
合　計	991	84.6％

注）成功率：止血効果が「著効」又は「有効」とされた出血の件数/全出血件数

薬効薬理

血友病Aマウス（FVIIIノックアウト：FVIII-KO）の尾出血モデル及び膝部損傷モデルにおいて止血効果が認められた6）。
また、血友病Aイヌにおいて全血凝固時間が正常化した7）。

有効成分に関する理化学的知見
1. 一般名
ツロクトコグアルファ（遺伝子組換え）［命名法：JAN］
Turoctocog Alfa（Genetical Recombination）［命名法：JAN］

2. 分子式
C7480H11379N1999O2194S68

3. 本質
ツロクトコグアルファは遺伝子組換えヒト血液凝固第VIII因子類縁体であり、ヒト血液凝固第VIII因子の1～750番目及び1638～2332番目のアミノ酸に相当する。ツロクトコグアルファは761個のアミノ酸残基からなるH鎖及び684個のアミノ酸残基からなるL鎖で構成される糖タンパク質（分子量：約176,000）である。ツロクトコグアルファはチャイニーズハムスター卵巣細胞により産生される。

取扱い上の注意

記録の保存
本剤は特定生物由来製品ではないが血液製剤代替医薬品であることから、本剤を血液凝固第VIII因子欠乏患者に投与（処方）した場合は、医薬品名及びその製造番号、投与（処方）した日、使用患者名、住所等を記録し、少なくとも20年間保存すること。

包装

ノボエイト静注用250×1バイアル

ノボエイト静注用500×1バイアル

ノボエイト静注用1000×1バイアル

ノボエイト静注用1500×1バイアル

ノボエイト静注用2000×1バイアル

ノボエイト静注用3000×1バイアル

添付溶解液：プレフィルドシリンジ「日本薬局方生理食塩液」4mL×1シリンジ付き

主要文献及び文献請求先

主要文献