PROCYLIN Tablets(beraprost)プロサイリン錠２０
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作成又は改訂年月

**2013年11月改訂(第16版)

*2013年1月改訂

日本標準商品分類番号

873399

日本標準商品分類番号等

再審査結果公表年月（最新）
*2012年12月

効能又は効果追加承認年月（最新）
1999年9月

国際誕生年月
1992年1月

薬効分類名

経口プロスタグランジンI2誘導体製剤

承認等

販売名
プロサイリン錠２０

販売名コード

3399005F1030

承認・許可番号

承認番号
20400AMZ00048000
商標名
PROCYLIN Tablets 20

薬価基準収載年月

1992年4月

販売開始年月

1992年4月

貯法・使用期限等

貯法

室温保存

使用期限

外箱に表示

基準名

日本薬局方

ベラプロストナトリウム錠

規制区分

劇薬

処方せん医薬品

(注意－医師等の処方せんにより使用すること)

組成

有効成分

1錠中に日本薬局方ベラプロストナトリウム20μgを含有する。

添加物

乳糖水和物、トウモロコシデンプン、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、マクロゴール6000、カルナウバロウ
性状

白色～淡黄白色のフィルムコーティング錠で、においはない。

外形　表面

外形　裏面

外形　側面

サイズ

直径 6.2mm
厚さ　2.8mm

重量

0.083g

識別コード

KC32
一般的名称

ベラプロストナトリウム

禁忌

（次の患者には投与しないこと）

1.
出血している患者 (血友病、毛細血管脆弱症、上部消化管出血、尿路出血、喀血、眼底出血等)
［出血を増大するおそれがある。］

2.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人
［「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照］

効能又は効果

効能又は効果／用法及び用量
○慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の改善
通常、成人には、ベラプロストナトリウムとして1日120μgを3回に分けて食後に経口投与する。

○原発性肺高血圧症

通常、成人には、ベラプロストナトリウムとして1日60μgを3回に分けて食後に経口投与することから開始し、症状(副作用)を十分観察しながら漸次増量する。増量する場合には、投与回数を1日3～4回とし、最高用量を1日180μgとする。

効能又は効果に関連する使用上の注意

原発性肺高血圧症

(1)
原発性肺高血圧症と診断された患者にのみ使用すること。

(2)
本剤は経口投与であるため、重症度の高い患者等では効果が得られにくい場合がある。循環動態あるいは臨床症状の改善がみられない場合は、注射剤や他の治療に切り替えるなど適切な処置を行うこと。
用法及び用量に関連する使用上の注意

原発性肺高血圧症

原発性肺高血圧症は薬物療法に対する忍容性が患者によって異なることが知られており、本剤の投与にあたっては、投与を少量より開始し、増量する場合は患者の状態を十分に観察しながら行うこと。

使用上の注意

慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）

1.
抗凝血剤、抗血小板剤、血栓溶解剤を投与中の患者
［「相互作用」の項参照］

2.
月経期間中の患者
［出血傾向を助長するおそれがある。］

3.
出血傾向並びにその素因のある患者
［出血傾向を助長するおそれがある。］

4.
*高度の腎機能障害のある患者
［曝露量(AUC)が増加するおそれがある。(「薬物動態」の項参照)］

重要な基本的注意

1.
本剤の有効成分は「ベラサスLA錠60μg」、「ケアロードLA錠60μg」と同一であるが、原発性肺高血圧症において用法・用量が異なることに注意すること。

2.
原発性肺高血圧症において「ベラサスLA錠60μg」、「ケアロードLA錠60μg」から本剤へ切り替える場合には、「ベラサスLA錠60μg」、「ケアロードLA錠60μg」の最終投与時から12時間以上が経過した後に、本剤をベラプロストナトリウムとして原則1日60μgを3回に分けて食後に経口投与することから開始すること。また、「ベラサスLA錠60μg」、「ケアロードLA錠60μg」と同用量の本剤に切り替えると、過量投与になるおそれがあるため注意すること。(「薬物動態」の項参照)

3.
**意識障害等があらわれることがあるので、自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事する際には注意するよう患者に十分に説明すること。

相互作用

併用注意

（併用に注意すること）

薬剤名等　
抗凝血剤
　 ワルファリン等
抗血小板剤
　 アスピリン
　 チクロピジン等
血栓溶解剤
　 ウロキナーゼ等

臨床症状・措置方法
出血傾向を助長することがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、減量又はいずれかの投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

機序・危険因子
相互に作用を増強することがある。

薬剤名等　
プロスタグランジンI2製剤
　 エポプロステノール
　 ベラプロスト注1)
エンドセリン受容体拮抗剤
　 ボセンタン

臨床症状・措置方法
血圧低下を助長するおそれがあるので、血圧を十分に観察すること。

機序・危険因子
相互に作用を増強することが考えられる。

注1) 同一有効成分を含有する「ベラサスLA錠60μg」、「ケアロードLA錠60μg」等との併用に注意すること。

副作用

副作用等発現状況の概要

○慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の改善
総症例7,515例中、副作用(臨床検査値異常を含む)が認められたのは370例(4.9％)で、その主なものは頭痛91例(1.2％)、顔面潮紅60例(0.8％)、ほてり39例(0.5％)、下痢29例(0.4％)、嘔気20例(0.3％)等であった。(再審査終了時)

*○原発性肺高血圧症
肺高血圧症の臨床試験において総症例40例中、副作用(臨床検査値異常を含む)が認められたのは24例(60.0％)で、その主なものは頭痛9例(22.5％)、LDH上昇5例(12.5％)、ビリルビン上昇４例(10.0％)、ほてり、下痢、嘔気、トリグリセライド上昇各３例(7.5％)等であった。(承認時)
使用成績調査において総症例244例中、副作用(臨床検査値異常を含む)が認められたのは57例(23.4％)で、その主なものは頭痛15例(6.1％)、AST(GOT)上昇9例(3.7％)、ALT(GPT)上昇、ほてり各８例(3.3％)、顔面潮紅、倦怠感各４例(1.6％)等であった。このうち、小児(15歳未満)については66例中、14例(21.2％)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められ、その内訳は鼻出血、AST(GOT)上昇、ALT(GPT)上昇各３例(4.5％)、頭痛、ほてり各２例(3.0％)、貧血、ふらつき、頭蓋内出血、眼痛、動悸、動静脈瘻、顔面潮紅、血圧低下、嘔気、肝機能障害、顎関節痛、顎痛、肺動静脈瘻、倦怠感、プロトロンビン時間延長各１例(1.5％)であった。(再審査終了時)

重大な副作用

1. 出血傾向(脳出血、消化管出血、肺出血、眼底出血)
脳出血(0.1％未満)、消化管出血(0.1％未満)、肺出血(0.1％未満)、眼底出血(0.1％未満)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. ショック、失神、意識消失
ショック(0.1％未満)、失神(0.1％未満)、意識消失(0.1％未満)を起こすことがあるので、観察を十分に行い、血圧低下、頻脈、顔面蒼白、嘔気等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

3. 間質性肺炎
間質性肺炎(頻度不明注2))があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

4. 肝機能障害
黄疸や著しいAST(GOT)上昇、ALT(GPT)上昇を伴う肝機能障害(0.1％未満)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

5. 狭心症
狭心症(頻度不明注2))があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

6. 心筋梗塞
心筋梗塞(頻度不明注2))があらわれるとの報告があるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

その他の副作用

出血傾向注3)
(0.1％未満) 
出血傾向、皮下出血、鼻出血

血液注3)
(0.1～5％未満) 
貧血

血液注3)
(0.1％未満) 
好酸球増多、白血球増多、血小板減少、白血球減少

過敏症注3)
(0.1～5％未満) 
発疹

過敏症注3)
(0.1％未満) 
湿疹、そう痒、蕁麻疹

過敏症注3)
(頻度不明注2)) 
紅斑

精神神経系
(0.1～5％未満) 
頭痛、めまい、ふらつき

精神神経系
(0.1％未満) 
立ちくらみ、眠気、もうろう状態、しびれ感、振戦

精神神経系
(頻度不明注2)) 
不眠、浮遊感

消化器
(0.1～5％未満) 
嘔気、下痢、食欲不振、上腹部痛、胃不快感

消化器
(0.1％未満) 
胃潰瘍、嘔吐、胃障害、口渇、胸やけ、腹痛

肝臓　
(0.1～5％未満) 
AST(GOT)上昇、ALT(GPT)上昇、γ-GTP上昇、LDH上昇

肝臓　
(0.1％未満) 
ビリルビン上昇、Al-P上昇

肝臓　
(頻度不明注2)) 
黄疸

腎臓　
(0.1～5％未満) 
BUN上昇

腎臓　
(0.1％未満) 
血尿

腎臓　
(頻度不明注2)) 
頻尿

循環器
(0.1～5％未満) 
顔面潮紅、ほてり、のぼせ、動悸、潮紅

循環器
(0.1％未満) 
血圧低下、頻脈

その他
(0.1～5％未満) 
倦怠感、トリグリセライド上昇

その他
(0.1％未満) 
浮腫、疼痛、胸部不快感、胸痛、関節痛、息苦しさ、耳鳴、発熱、熱感、発汗、冷汗、顎痛

その他
(頻度不明注2)) 
背部痛、頸部痛、脱毛、咳嗽、筋痛、脱力感

以上のような副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、適切な処置を行うこと。

注2) 自発報告により認められている副作用のため頻度不明。

注3) 発現した場合には投与を中止すること。

なお頻度は、承認時の臨床試験、及び製造販売後調査における副作用をあわせて集計し算出した。

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、用量に留意して投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。
［妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。］

2.
授乳中の婦人に投与することを避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。
［動物実験(ラット)で乳汁中へ移行することが報告されている。］

小児等への投与

小児等に対する安全性は確立していない (慢性動脈閉塞症においては使用経験がない。原発性肺高血圧症においては使用経験が少ない)。

適用上の注意

薬剤交付時

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。)

その他の注意

慢性動脈閉塞症において本剤を1日180μg投与したとき、副作用発現頻度が高くなるとの報告がある。

薬物動態

1. 血漿中濃度

健康成人8人にベラプロストナトリウム100μg注4)を経口単回投与したときの薬物動態パラメーターは表1のとおりであった1)。
また、ベラプロストナトリウム50μg注4)を1日3回10日間経口反復投与すると、最高血漿中未変化体濃度は0.3～0.5ng/mLであり、反復投与による蓄積性は認められなかった2)。

健康成人に本剤40μgを食後経口単回投与したときの薬物動態パラメーターは表2のとおりであった3)。

〈参考〉
健康成人に「ベラサスLA錠60μg」又は「ケアロードLA錠60μg」(120μg又は180μg) を食後経口単回投与したときの薬物動態パラメーターは表3のとおりであった4)。

2. 代謝・排泄
健康成人12人にベラプロストナトリウム50μg注4)を経口単回投与したときの24時間後までの尿中未変化体排泄量は2.8μgであり、β-酸化体は5.4μgであった。未変化体及びβ-酸化体はグルクロン酸抱合体としても排泄される。なお、排泄量における遊離体の割合はそれぞれ14％、70％であった。1)
また、ベラプロストナトリウムは、CYP2C8によって添加量の約3％とわずかに代謝されたが (in vitro )、他のCYP分子種 (1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4、4A11) では代謝されなかった (in vitro )5)。CYP分子種 (1A2、2A6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4) のいずれに対しても阻害を認めず (in vitro )5)、また、CYP 分子種 (1A2、2C9、2C19、3A4) のいずれに対しても、その活性を誘導しなかった (in vitro )5)。

3. *腎機能障害患者
腎機能正常者、中等度腎機能障害患者及び高度腎機能障害患者を対象にベラプロストナトリウム40μgを食後経口単回投与したときの薬物動態パラメーターは表4のとおりであり、腎機能正常者と比較し、高度腎機能障害患者でAUC0-24が増加する傾向が認められた。

注4) 承認された本剤の用法・用量とは異なる。(「用法・用量」の項参照)

表1
 

臨床成績

○慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の改善6)
慢性動脈閉塞症に対する二重盲検比較試験により本剤の有用性が認められた。二重盲検比較試験を含む総計205例の臨床試験において、潰瘍、疼痛及び冷感等の虚血性諸症状に対する改善度は、中等度改善以上63.9％(131例)、軽度改善以上82.9％(170例)であった。

○原発性肺高血圧症7)
肺高血圧症に対する多施設オープン試験において、原発性肺高血圧症21例における全肺血管抵抗等の心血行動態指標及び自他覚所見等を総合した最終全般改善度は、中等度改善以上38.1％(8例)、軽度改善以上61.9％(13例)であった。

薬効薬理

1. 抗血小板作用

(1)
末梢循環障害患者及び健康成人への経口投与において血小板凝集能及び血小板粘着能を抑制する8, 9)。

(2)
凝集誘発物質によるヒト血小板凝集を抑制し、ヒト血小板凝集塊解離作用を有する (in vitro )10, 11)。

2. 血管拡張・血流増加作用

(1)
健康成人への経口投与において皮膚血流量の増加が認められる12)。

(2)
末梢循環障害患者への経口投与において、足背皮下における安静時組織酸素分圧の上昇と駆血回復時間の短縮13)並びにレーザードップラー法による皮膚血流量の増加が認められている12)。

(3)
K＋、PGF2αにより収縮させたイヌの大腿動脈、腸間膜動脈等、各種摘出動脈及びセロトニン、フェニレフリンにより収縮させたイヌの摘出肺動脈に対し弛緩作用を示し (in vitro )14, 15)、イヌの各種臓器血管の血流を増加させる16)。

3. 血管平滑筋細胞増殖抑制作用15)
血小板由来増殖因子刺激によるヒト肺動脈血管平滑筋細胞の増殖を抑制する (in vitro )。

4. 病態モデルに対する作用

(1) 慢性動脈閉塞症モデル17)
ラウリン酸誘発ラット後肢循環障害、エルゴタミン-エピネフリン誘発ラット尾循環障害及び電気刺激誘発ウサギ動脈血栓において、虚血性病変の進展あるいは血栓形成を抑制する。

(2) 血栓症モデル18)
ラット動脈血栓症及びラット静脈血栓症等に対し、血栓形成の抑制効果を認める。

(3) 皮膚潰瘍モデル19)
ラット酢酸皮膚潰瘍に対し、治癒促進効果を示す。

(4) 肺高血圧症モデル
モノクロタリン誘発ラット肺高血圧モデルにおいて、経口投与で右室収縮期圧の上昇及び肺血管中膜の筋性肥大を抑制する15, 20)。
トロンボキサンアゴニスト誘発イヌ肺高血圧モデルにおいて、静脈内投与で肺動脈圧及び肺血管抵抗を低下させる15)。
塞栓誘発ラット肺高血圧モデルにおいて右室収縮期圧上昇を抑制する15)。

5. 作用機序11, 16, 18, 21, 22)
本剤は血小板及び血管平滑筋のプロスタグランジンI2受容体を介して、プロスタグランジンI2と同様にアデニレートシクラーゼを活性化し、細胞内cAMP濃度上昇、Ca2＋流入抑制及びトロンボキサンA2生成抑制等により抗血小板作用及び血管拡張作用等を示す。

有効成分に関する理化学的知見

一般名：
ベラプロストナトリウム (JAN) beraprost (INN)

化学名：
Monosodium (1RS , 2RS , 3aSR , 8bSR )-2, 3, 3a, 8b-tetrahydro-2-hydroxy-1-［(1E , 3SR , 4RS )-3-hydroxy-4-methyloct-1-en-6-yn-1-yl］-1H -cyclopenta［b ］benzofuran-5-butanoate
Monosodium (1RS , 2RS , 3aSR , 8bSR )-2, 3, 3a, 8b-tetrahydro-2-hydroxy-1-［(1E , 3SR , 4SR )-3-hydroxy-4-methyloct-1-en-6-yn-1-yl］-1H -cyclopenta［b ］benzofuran-5-butanoate

構造式：

 

分子式：
C24H29NaO5

分子量：
420.47

性状：
ベラプロストナトリウムは白色の粉末である。
メタノールに極めて溶けやすく、水又はエタノール (99.5) に溶けやすい。
吸湿性である。
水溶液 (1→200) は旋光性を示さない。

分配係数 (1-オクタノール／水系)：
460 (pH3)、15 (pH7)、0.41 (pH9)

包装

(PTP) 100錠 (10錠×10)、500錠 (10錠×50)、1,000錠 (10錠×100)、1,050錠 (21錠×50)

(プラスチック容器) 500錠

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
加藤隆一　他： 臨床薬理, 20 (3), 515～527 (1989)

2)
加藤隆一　他： 臨床薬理, 20 (3), 529～539 (1989)

3)
社内資料： 健康成人男子における第I相臨床試験　－1日2回反復投与試験－

4)
社内資料： 健康成人男子における第I相臨床試験　－単回投与試験： 食事の影響－

5)
Fukazawa, T. et al.： 薬学雑誌, 128 (10), 1459～1465 (2008)

6)
阪口周吉　他： 臨牀と研究, 67 (2), 575～584 (1990)

7)
国枝武義： 臨牀と研究, 74 (10), 2611～2629 (1997)

8)
勝村達喜　他： 新薬と臨牀, 38 (9), 1401～1406 (1989)

9)
池田康夫　他： 現代医療, 24 (特), 141～146 (1992)

10)
安納重康　他： 血栓と循環, 9 (3), 298～302 (2001)

11)
Nishio, S. et al.： Japan J. Pharmacol., 47 (1), 1～10 (1988)

12)
木村忠広　他： 脈管学, 32 (4), 327～331 (1992)

13)
勝村達喜　他： 血管, 12 (4), 195～199 (1989)

14)
Akiba, T. et al.： Br. J. Pharmacol., 89 (4), 703～711 (1986)

15)
車谷　元　他： 血栓と循環, 7 (2), 185～196 (1999)

16)
西尾伸太郎　他： 日本薬理学雑誌, 94 (6), 351～361 (1989)

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Murai, T. et al.： Arzneim. -Forsch./Drug Res., 39 (8), 856～859 (1989)

18)
Umetsu, T. et al.： Japan J. Pharmacol., 43 (1), 81～90 (1987)

19)
Nishio, S. et al.： Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol., 64(3), 381～393 (1989)

20)
結城秀樹　他： 血栓と循環, 9 (3), 293～297 (2001)

21)
Umetsu, T. et al.： Arzneim. -Forsch./Drug Res., 39 (1), 68～73 (1989)

22)
Kajikawa, N. et al.： Arzneim. -Forsch./Drug Res., 39 (4), 495～499 (1989)

文献請求先

主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください。

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科研製薬株式会社

東京都文京区本駒込2丁目28-8