RELVAR ELLIPTA（Vilanterol Trifenatate/Fluticasone Furoate） - Japan[日本药品]

TOP

RELVAR ELLIPTA（Vilanterol Trifenatate/Fluticasone Furoate）

2014-10-15 23:52:34 来源: 作者: 【大中小】浏览:519次评论:0条

RELVAR ELLIPTA（Vilanterol Trifenatate/Fluticasone Furoate）复方吸入剂
レルベア100エリプタ14吸入用／レルベア200エリプタ14吸入用
--------------------------------------------------------------------------------

作成又は改訂年月

* 2013年12月改訂（第2版）（下線：改訂箇所）

2013年9月作成（第1版）

日本標準商品分類番号

87229

日本標準商品分類番号等

国際誕生年月
2013年5月

薬効分類名

喘息治療配合剤

承認等

販売名
レルベア100エリプタ14吸入用

販売名コード

2290803G1028

承認・許可番号

承認番号
22500AMX01811
商標名
RELVAR ELLIPTA

薬価基準収載年月

2013年11月

販売開始年月

2013年12月

貯法・使用期限等

貯法　

室温保存

使用期限

包装に表示

注意

「取扱い上の注意」の項参照

規制区分

処方せん医薬品

（注意－医師等の処方せんにより使用すること）

組成

1ブリスター中の量

ビランテロールトリフェニル酢酸塩　40μg
（ビランテロールとして25μg）

フルチカゾンフランカルボン酸エステル　100μg

添加物

乳糖水和物注）、ステアリン酸マグネシウム

注）夾雑物として乳蛋白を含む

性状

本品は定量式吸入用散剤で、ブリスターの内容物は白色の粉末である。

販売名
レルベア200エリプタ14吸入用

販売名コード

2290803G2024

承認・許可番号

承認番号
22500AMX01813
商標名
RELVAR ELLIPTA

薬価基準収載年月

2013年11月

販売開始年月

2013年12月

貯法・使用期限等

貯法　

室温保存

使用期限

包装に表示

注意

「取扱い上の注意」の項参照

規制区分

処方せん医薬品

（注意－医師等の処方せんにより使用すること）

組成

1ブリスター中の量

ビランテロールトリフェニル酢酸塩　40μg
（ビランテロールとして25μg）

フルチカゾンフランカルボン酸エステル　200μg

添加物

乳糖水和物注）、ステアリン酸マグネシウム

注）夾雑物として乳蛋白を含む

性状

本品は定量式吸入用散剤で、ブリスターの内容物は白色の粉末である。

一般的名称

ビランテロールトリフェニル酢酸塩

Vilanterol Trifenatate

フルチカゾンフランカルボン酸エステル

Fluticasone Furoate

禁忌

（次の患者には投与しないこと）

1.
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

2.
有効な抗菌剤の存在しない感染症、深在性真菌症の患者［ステロイドの作用により症状を増悪するおそれがある。］

効能又は効果

効能又は効果／用法及び用量

気管支喘息（吸入ステロイド剤及び長時間作動型吸入β2刺激剤の併用が必要な場合）

効能又は効果に関連する使用上の注意

1.
本剤は、吸入ステロイド剤と他の薬剤との併用による治療が必要であり、併用薬として長時間作動型吸入β2刺激剤の投与が適切と判断された患者に対して使用すること。

2.
患者に対し、次の注意を与えること。
本剤は発現した発作を速やかに軽減する薬剤ではないので、急性の発作に対しては使用しないこと。急性の発作に対しては、短時間作動型吸入β2刺激剤（例えば吸入用サルブタモール硫酸塩）等の他の適切な薬剤を使用すること。

用法及び用量

通常、成人にはレルベア100エリプタ1吸入（ビランテロールとして25μg及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルとして100μg）を1日1回吸入投与する。
なお、症状に応じてレルベア200エリプタ1吸入（ビランテロールとして25μg及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルとして200μg）を1日1回吸入投与する。
用法及び用量に関連する使用上の注意
*患者に対し、本剤の過度の使用により不整脈、心停止等の重篤な副作用が発現する危険性があることを理解させ、本剤を1日1回なるべく同じ時間帯に吸入するよう（1日1回を超えて投与しないよう）注意を与えること。［［過量投与］の項参照］

使用上の注意

慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）

1.
結核性疾患又は感染症の患者［ステロイドの作用により症状を増悪するおそれがある。］

2.
*心疾患を有する患者［上室性頻脈、期外収縮等の不整脈、QT延長があらわれるおそれがある。］

3.
肝障害のある患者［本剤の血中濃度が増加し、全身性の作用が発現する可能性が高くなるおそれがある。］

重要な基本的注意

1.
本剤は既に起きている気管支喘息の発作を速やかに軽減する薬剤ではないので、毎日規則正しく使用するよう患者を指導すること。

2.
本剤の投与期間中に発現する急性の発作に対しては、短時間作動型吸入β2刺激剤等の他の適切な薬剤を使用するよう患者に注意を与えること。
また、その薬剤の使用量が増加したり、あるいは効果が十分でなくなってきた場合には、喘息の管理が十分でないことが考えられるので、可及的速やかに医療機関を受診し医師の治療を求めるよう患者に注意を与えること。
そのような状態では患者の生命が脅かされる可能性があるので、患者の症状に応じてステロイド療法の強化（本剤のより高用量製剤への変更等）を考慮すること。

3.
本剤の投与終了後に症状の悪化があらわれることがあるので、患者自身の判断で本剤の使用を中止することがないよう指導すること。

4.
他の吸入薬と同様に、本剤の吸入後にも喘鳴の増加を伴う奇異性気管支痙攣があらわれることがある。気管支痙攣が認められた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、短時間作動型気管支拡張剤による治療を行うこと。また、患者を評価し、必要に応じて他の治療法を考慮すること。

5.
本剤の投与期間中に喘息に関連した事象及び喘息の悪化があらわれることがある。本剤の投与開始後に喘息症状がコントロール不良であったり、悪化した場合には、患者自身の判断で本剤の吸入を中止せずに、医師に相談するよう指導すること。

6.
全身性ステロイド剤と比較し可能性は低いが、吸入ステロイド剤の投与により全身性の作用（クッシング症候群、クッシング様症状、副腎皮質機能抑制、小児の成長遅延、骨密度の低下、白内障、緑内障を含む）が発現する可能性があるので、吸入ステロイド剤の投与量は患者毎に喘息をコントロールできる最少用量に調節すること。特に長期間、大量投与の場合には定期的に検査を行い、全身性の作用が認められた場合には患者の喘息症状を観察しながら適切な処置を行うこと。

7.
慢性閉塞性肺疾患患者を対象とした国際共同臨床試験及び海外臨床試験において、肺炎の発現が本剤の用量依存的に増加することが報告されている。一般に肺炎の発現リスクが高いと考えられる患者へ本剤を投与する場合には注意すること。

8.
本剤は患者の喘息症状に応じて最適な用量を選択する必要があるため、本剤の投与期間中は患者を定期的に診察すること。

9.
*過度に本剤の使用を続けた場合、不整脈、場合により心停止を起こすおそれがあるので、用法・用量を超えて投与しないよう注意すること。［［過量投与］の項参照］

相互作用

フルチカゾンフランカルボン酸エステル及びビランテロールトリフェニル酢酸塩は、主としてCYP3A4で代謝される。

併用注意

（併用に注意すること）

1. 薬剤名等
CYP3A4阻害作用を有する薬剤（リトナビル、ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）、エリスロマイシン等）

臨床症状・措置方法
副腎皮質ステロイド剤を全身投与した場合と同様の症状があらわれる可能性がある。なお、本剤とケトコナゾール（経口剤）を併用した臨床薬理試験において、血中のビランテロール及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルの曝露量の増加が認められたとの報告がある。

機序・危険因子
CYP3A4による代謝が阻害されることにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。（「薬物動態」の項参照）

2. 薬剤名等
β遮断薬

臨床症状・措置方法
本剤の作用が減弱するおそれがある。

機序・危険因子
β受容体において本剤と競合する。

3. 薬剤名等
*QT間隔延長を起こすことが知られている薬剤（抗不整脈剤、三環系抗うつ剤等）

臨床症状・措置方法
QT間隔が延長され心室性不整脈等のリスクが増大するおそれがある。

機序・危険因子
いずれもQT間隔を延長させる可能性がある。（［薬物動態］の項参照）

副作用

副作用等発現状況の概要

第III相国際共同試験3試験において、本剤が投与された総症例1407例（日本人61例を含む）中100例（7.1%）に臨床検査値異常を含む副作用が報告された。その主なものは、発声障害19例（1.4%）、口腔カンジダ症12例（0.9%）であった。日本人61例中、臨床検査値異常を含む副作用が報告された症例は7例（11.5%）であった。その主なものは、発声障害3例（4.9%）、口腔カンジダ症2例（3.3%）であった。（承認時）
国内長期投与試験において、本剤が投与された総症例153例中40例（26.1%）に臨床検査値異常を含む副作用が報告された。その主なものは、口腔カンジダ症16例（10.5%）、発声障害10例（6.5%）であった。（承認時）

重大な副作用

アナフィラキシー反応
アナフィラキシー反応があらわれることがある（頻度不明注））ので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。

その他の副作用

1. 感染症
1%以上
口腔咽頭カンジダ症

2. 感染症
1%未満
上気道感染、肺炎

3. 感染症
頻度不明注）
気管支炎、インフルエンザ

4. 精神神経系
頻度不明注）
頭痛

5. 循環器
1%未満
期外収縮

6. 呼吸器
1%以上
発声障害

7. 呼吸器
1%未満
口腔咽頭痛

8. 呼吸器
頻度不明注）
鼻咽頭炎、咽頭炎、副鼻腔炎、鼻炎、咳嗽

9. 消化器
頻度不明注）
腹痛

10. 筋骨格系
頻度不明注）
関節痛、背部痛

11. その他
頻度不明注）
発熱

注）海外のみで認められている副作用については頻度不明とした。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。［ビランテロールの高用量の吸入又は皮下投与により、ウサギの胎児に眼瞼開存、口蓋裂などの所見及び発育抑制が報告されている。また、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの高用量の吸入投与により、ラットの胎児では母動物毒性に関連した胎児の低体重、胸骨の不完全骨化の発現率増加、ウサギでは流産が報告されている。］

2.
授乳中の婦人に対しては、患者に対する本剤の重要性を考慮した上で授乳の中止あるいは本剤の投与を中止すること。［他のβ2刺激剤及び副腎皮質ステロイド剤はヒト乳汁中に移行することが知られている。ラットの授乳期にビランテロール又はフルチカゾンフランカルボン酸エステルを単独で投与したとき、生後10日の出生児血漿中に薬物が検出された（それぞれ1/54または6/54例）。］

小児等への投与

小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

過量投与

*徴候・症状
本剤の過量投与によりβ刺激剤の薬理学的作用による症状（頻脈、不整脈、振戦、頭痛及び筋痙攣等）の増悪や副腎皮質機能抑制等の全身性の作用が発現するおそれがある。また、外国人健康成人にVI/FF 100/800μgを1日1回7日間吸入投与したときQT間隔延長が認められた。（［薬物動態］の項参照）

処置
本剤の過量投与時の特異的な解毒剤はない。対症療法を行うとともに、必要に応じて患者をモニターすること。

適用上の注意

1.
本剤は口腔内への吸入投与にのみ使用すること（内服しても効果はみられない）。

2. 吸入後
本剤吸入後に、うがいを実施するよう患者を指導すること（口腔咽頭カンジダ症又は嗄声の予防のため）。ただし、うがいが困難な患者には、うがいではなく、口腔内をすすぐよう指導すること。

薬物動態

1. VI又はFF単剤投与時の血中濃度

(1) 健康成人1）

日本人健康成人男性12例にビランテロールトリフェニル酢酸塩（以下、VI）25μgを1日1回7日間吸入投与（1日目及び7日目は空腹時投与）したときの血漿中VIの濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである。血漿中VIの最高血漿中濃度到達時間（t_max）は5～10分（中央値）であった。その後、血漿中VI濃度は速やかに消失し、投与後6時間には全被験者で定量下限（30pg/mL）未満となった。

日本人健康成人男性にVI単剤の25μgを1日1回7日間吸入投与したときの血漿中VI濃度推移（平均値＋標準偏差、n＝12）
（表1参照）

日本人健康成人男性12例にフルチカゾンフランカルボン酸エステル（以下、FF）200μgを単回及び反復吸入投与（1日目：初回投与、5～11日目：1日1回7日間投与）したときの血漿中FFの濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである。血漿中FF濃度は投与後2時間（中央値）までに最高血漿中濃度（C_max）に達した。血漿中FFの曝露量（AUC及びC_max）は200～800μgの投与量増加の割合にほぼ比例して増加した。t_1/2は約24～33時間（幾何平均値）であった。また、血漿中FF濃度は反復投与5日目（9日目）までに定常状態に達した。

日本人健康成人男性にFF単剤の200μgを単回及び7日間吸入投与したときの血漿中FF濃度推移（平均値＋標準偏差）（1及び11日目、n＝12）
（表2参照）

日本人及び白人の気管支喘息患者にVI/FF又はFF単剤を反復吸入投与したときの曝露量の推定値（母集団薬物動態解析）は以下のとおりである。
（表3参照）


投与日	C_max（pg/mL）	t_max（h）^注1）	AUC_0-1（pg・h/mL）^注2）
投与初日（1日目）	253.7 （218.6, 294.5）	0.08 （0.08-0.17）	104.3 （86.1, 126.3）^注3）
最終投与日（7日目）	310.4 （276.2, 348.9）	0.13 （0.08-0.17）	123.5 （108.7, 140.2）


投与日	C_max（pg/mL）	t_max（h）^注1）	AUC（pg・h/mL）^注2）
投与初日（1日目）	36.50 （30.72, 43.36）	0.50 （0.25-1.00）	224.6 （161.6, 312.3）
最終投与日（11日目）	62.31 （54.28, 71.52）	2.00 （0.08-3.00）	743.8 （659.5, 838.9）


投与量（μg）	VI 例数	VI C_max （pg/mL）	VI AUC_0-24 （pg・h/mL）	FF 例数	FF C_max （pg/mL）	FF AUC_0-24 （pg・h/mL）
日本人
VI/FF 25/100	14	113.3 （38.7, 243.7）	139.1 （117.2, 159.0）	14	18.0 （11.8, 26.1）	348.6 （214.7, 510.8）
VI/FF 25/200	13	144.9 （63.4, 236.1）	146.1 （119.4, 168.0）	13	42.4 （28.2, 59.7）	605.1 （489.2, 871.8）
白人
VI/FF 25/100	660	42.2 （39.7, 44.9）	165.7 （160.2, 171.4）	492	15.2 （14.9, 15.6）^注1）	232.2 （226.0, 238.5）^注1）
VI/FF 25/200	660	42.2 （39.7, 44.9）	165.7 （160.2, 171.4）	471	30.0 （29.1, 30.8）^注1）	471.6 （459.0, 484.2）^注1）


測定薬物	C_max（pg/mL）	t_max（h）^注1）	AUC_0-t（pg・h/mL）
VI	424 （351, 512）	0.08 （0.08-0.08）	223 （177, 280）
FF	71.4 （58.0, 88.0）	2.00 （0.08-4.00）	1015 （627, 1643）

臨床成績

1. 国際共同第III相臨床試験（日本人を含む）
(1)低～中用量ICS又は低用量のICS/LABAで治療中の成人気管支喘息患者609例（日本人患者50例を含む）を対象に実施した12週間の無作為化二重盲検並行群間比較試験（試験1）において、レルベア100エリプタを1日1回吸入投与した結果、及び高用量ICS又は中用量のICS/LABAで治療中の成人気管支喘息患者586例（日本人患者36例を含む）を対象に実施した24週間の無作為化二重盲検並行群間比較試験（試験2）において、レルベア200エリプタを1日1回吸入投与した時の結果は下表の通りであった。
(2)低用量～高用量ICS又は低用量～中用量ICS/LABAで治療中の成人気管支喘息患者2019例（日本人患者62例を含む）を対象に実施した最大76週間の無作為化二重盲検並行群間比較試験において、レルベア100エリプタ1日1回吸入投与した時の重度の喘息増悪発現のリスクは、下表の通りであった。
（表7参照）
また、投与36週後におけるトラフFEV1値の測定結果は下表の通りであった。
（表8参照）
2. 国内臨床試験
日本人の成人気管支喘息患者243例を対象に実施した52週間の非盲検長期投与試験において、レルベア100エリプタ及びレルベア200エリプタを1日1回投与したところ、PEFは投与12週目に改善が認められ、治療期間を通じて維持された。
3. 海外臨床試験
成人気管支喘息患者806例を対象に実施した24週間の二重盲検比較試験において、レルベア100エリプタ1日1回投与とサルメテロールキシナホ酸塩/フルチカゾンプロピオン酸エステル（以下、SALM/FP）50/250μg 1日2回投与を比較した結果、肺機能及び症状に関する評価項目に投与群間の有意差はなかった［FEV1加重平均値（0～24時間）の投与前からの変化量の調整済治療群間差：-0.037L（95%信頼区間-0.088, 0.015L、p＝0.162）］。
表5　試験1


		VI/FF 25/100μg群	FF 100μg群	プラセボ群
トラフ FEV₁ （L）	ベースライン	2.344±0.642 （201）	2.290±0.617 （205）	2.334 ± 0.626 （203）
トラフ FEV₁ （L）	投与12週後	2.698±0.804 （200）	2.611±0.762 （203）	2.576±0.844 （193）
トラフ FEV₁ （L）	変化量	0.354±0.484 （200）	0.321±0.452 （203）	0.222±0.468 （193）
トラフ FEV₁ （L）	プラセボ群との差［95%信頼区間］^注1） p値^注1）	0.172 ［0.087, 0.258］ p<0.001	0.136 ［0.051, 0.222］ p=0.002	／
トラフ FEV₁ （L）	FF 100μg群との差［95%信頼区間］^注1） p値^注1）	0.036 [-0.048, 0.120] p=0.405	／	／

平均値±標準偏差（例数）
注1）投与群、ベースライン値、地域、性別及び年齢を説明変数とした共分散分析モデル

表6　試験2


		VI/FF 25/200μg群	FF 200μg群	フルチカゾンプロピオン酸エステル（FP）500μg 1日2回投与群
トラフ FEV₁ （L）	ベースライン	2.129±0.654 （191）	2.190±0.676 （193）	2.138±0.673 （194）
トラフ FEV₁ （L）	投与24週後	2.538±0.856 （193）	2.426±0.855 （187）	2.310±0.769 （191）
トラフ FEV₁ （L）	変化量	0.388±0.474 （187）	0.218±0.495 （186）	0.173±0.390 （186）
トラフ FEV₁ （L）	FP 500μg1日2回投与群との差［95%信頼区間］^注1） p値^注1）	0.210 ［0.127, 0.294］ p<0.001	0.018 [-0.066, 0.102]	／
トラフ FEV₁ （L）	FF 200μg群との差［95%信頼区間］^注1） p値^注1）	0.193 [0.108, 0.277] p<0.001	／	／

平均値±標準偏差（例数）
注1）投与群、ベースライン値、地域、性別及び年齢を説明変数とした共分散分析モデル

表7


	VI/FF 25/100μg群	FF 100μg群
増悪割合（例数）	15%（154/1009）	18%（186/1010）
ハザード比［95%信頼区間］^注1） p値^注1）	0.795 ［0.642, 0.985］ p=0.036	／

注1）投与群、ベースラインのFEV₁トラフ値、性別、年齢及び地域を説明変数としたCox比例ハザードモデル

表8


	VI/FF 25/100μg群	FF 100μg群
ベースライン	2.216±0.643（1009）	2.193±0.640（1010）
投与36週後	2.566± 0.826（926）	2.452±0.852（902）
変化量	0.352±0.488（926）	0.261±0.499（902）
FF 100μg群との差［95%信頼区間］^注1） p値^注1）	0.083 [0.044, 0.123] p<0.001	／

平均値±標準偏差（例数）
注1）投与群、ベースライン値、地域、性別及び年齢を説明変数とした共分散分析モデル
药效与药理
フルチカゾンフランカルボン酸エステル（以下、FF）は合成コルチコステロイドの一種であり、炎症性サイトカイン産生の抑制、抗炎症蛋白発現の促進、上皮細胞の保護及び好酸球浸潤の抑制などの作用を介して、ラットの卵白アルブミン誘発肺好酸球増加症モデルなど複数のアレルギー疾患モデルにおける症状を抑制する^2）。ビランテロールトリフェニル酢酸塩（以下、VI）は新規の長時間作動型吸入β₂刺激剤であり、アデニル酸シクラーゼを活性化し細胞内の環状アデノシン一リン酸を増加させることで、気管支平滑筋を弛緩させる。VIはモルモットへの単回投与によりヒスタミン誘発気管支収縮を持続的に抑制した。ヒト末梢血単核球を用いたin vitro併用試験においてVIはFFのTNF-α誘発IL-8放出抑制作用を増強した。