Aqupla(Nedaplatin)注射用奈达铂，アクプラ静注用 - Japan[日本药品]

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Aqupla(Nedaplatin)注射用奈达铂，アクプラ静注用

2014-09-11 09:45:12 来源: 作者: 【大中小】浏览:798次评论:0条

アクプラ静注用10mg／アクプラ静注用50mg／アクプラ静注用100mgAqupla(Nedaplatin)注射用奈达铂，アクプラ静注用

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作成又は改訂年月

**2009年6月改訂（第8版，指定医薬品の規制区分の廃止に伴う改訂）

*2007年3月改訂

日本標準商品分類番号

874291

日本標準商品分類番号等

再審査結果公表年月(最新): 2007年3月

薬効分類名

抗悪性腫瘍剤

承認等

販売名: アクプラ静注用10mg

販売名コード

ＹＪコード: 4291405F1025

承認・許可番号

承認番号: 20700AMZ00529
欧文商標名: Aqupla

薬価基準収載年月

1995年8月

販売開始年月

1995年9月

貯法・使用期限等

貯法: 遮光・室温保存
使用期限: 外箱等に表示（使用期間3年）

規制区分

**毒薬，処方せん医薬品^注1): 注1) 注意－医師等の処方せんにより使用すること
〔規制区分から「指定医薬品」を削除〕

組成

成分・含量（1瓶中）: ネダプラチン10mg
添加物: デキストラン70　10mg

性状

性状・剤形: 白色～微黄白色の軽質の塊である。（注射剤）
pH: 6.5～7.5
0.02g/mL水溶液
浸透圧比〔生理食塩液に対する比〕: 約0.1
0.02g/mL水溶液

販売名: アクプラ静注用50mg

販売名コード

ＹＪコード: 4291405F2021

承認・許可番号

承認番号: 20700AMZ00531
欧文商標名: Aqupla

薬価基準収載年月

1995年8月

販売開始年月

1995年9月

貯法・使用期限等

貯法: 遮光・室温保存
使用期限: 外箱等に表示（使用期間3年）

規制区分

**毒薬，処方せん医薬品^注1): 注1) 注意－医師等の処方せんにより使用すること
〔規制区分から「指定医薬品」を削除〕

組成

成分・含量（1瓶中）: ネダプラチン50mg
添加物: デキストラン70　50mg

性状

性状・剤形: 白色～微黄白色の軽質の塊である。（注射剤）
pH: 6.5～7.5
0.02g/mL水溶液
浸透圧比〔生理食塩液に対する比〕: 約0.1
0.02g/mL水溶液

販売名: アクプラ静注用100mg

販売名コード

ＹＪコード: 4291405F3028

承認・許可番号

承認番号: 20700AMZ00533
欧文商標名: Aqupla

薬価基準収載年月

1995年8月

販売開始年月

1995年9月

貯法・使用期限等

貯法: 遮光・室温保存
使用期限: 外箱等に表示（使用期間3年）

規制区分

**毒薬，処方せん医薬品^注1): 注1) 注意－医師等の処方せんにより使用すること
〔規制区分から「指定医薬品」を削除〕

組成

成分・含量（1瓶中）: ネダプラチン100mg
添加物: デキストラン70　100mg

性状

性状・剤形: 白色～微黄白色の軽質の塊である。（注射剤）
pH: 6.5～7.5
0.02g/mL水溶液
浸透圧比〔生理食塩液に対する比〕: 約0.1
0.02g/mL水溶液

一般的名称

注射用ネダプラチン

警告

1. 本剤の投与に際しては，頻回に臨床検査（血液検査，肝機能検査，腎機能検査等）を行うなど患者の状態を十分に観察し，異常が認められた場合には，適切な処置を行うとともに，投与継続の可否について慎重に検討すること。［本剤は強い骨髄抑制作用，腎機能抑制作用等を有する薬剤であり，臨床試験において本剤に関連したと考えられる早期死亡例が認められている。臨床試験において，本剤を投与した患者の28.5％に重篤な血小板減少が，21.1％に重篤な白血球減少が発現している。その結果，致命的な出血及び感染症等を引き起こすことがある。］
2. 本剤の投与は，緊急時に十分対応できる医療施設において，がん化学療法に十分な経験を持つ医師のもとで行うこと。また，慎重に患者を選択し，本剤の投与が適切と判断される症例にのみ投与すること。［「禁忌」の項参照］
3. 本剤の使用にあたっては，添付文書を熟読すること。

禁忌

（次の患者には投与しないこと）

1. 重篤な骨髄抑制のある患者［骨髄抑制が増悪する。］
2. 重篤な腎障害のある患者［腎障害が増悪する。］
3. 本剤又は他の白金を含む薬剤に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者
4. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人［「妊婦，産婦，授乳婦等への投与」の項参照］

効能・効果

頭頸部癌，肺小細胞癌，肺非小細胞癌，食道癌，膀胱癌，精巣（睾丸）腫瘍，卵巣癌，子宮頸癌

用法・用量

1. 通常，成人にはネダプラチンとして1日1回80～100mg/m²（体表面積）を投与し，少なくとも4週間休薬する。これを1コースとし，投与を繰り返す。
なお，投与量は，年齢，疾患，症状により適宜増減する。

2. 本剤投与時，投与量に応じて300mL以上の生理食塩液又は5％キシリトール注射液に溶解し，60分以上かけて点滴静注する。
3. 本剤の投与に引き続き1000mL以上の輸液を点滴静注する。

*使用上の注意

慎重投与

（次の患者には慎重に投与すること）

1. 骨髄抑制のある患者［骨髄抑制が増悪するおそれがある。（「警告」の項参照）］

2. 腎障害のある患者［腎障害が増悪するおそれがある。（「警告」の項参照）］
3. 肝障害のある患者［肝障害が増悪するおそれがある。］
4. 聴器障害のある患者［聴器障害が増悪するおそれがある。］
5. 感染症を合併している患者［本剤の骨髄抑制作用により，感染症が増悪するおそれがある。］
6. 水痘患者［致命的な全身障害があらわれることがある。］
7. 高齢者［骨髄抑制が増悪するおそれがある。（「高齢者への投与」の項参照）］

重要な基本的注意

1. 骨髄抑制，腎機能異常等の重篤な副作用があらわれることがあるので，頻回に臨床検査（血液検査，肝機能検査，腎機能検査等）を行うなど，患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には，減量，休薬等の適切な処置を行うこと。また，前治療，特にシスプラチンの投与を受け，骨髄機能，腎機能が低下している患者では骨髄抑制，腎機能低下が強くあらわれることがあるので，これらの患者では初回投与量を適宜減量し，血液検査値，腎機能検査値に十分注意すること。使用が長期間にわたると副作用が強くあらわれ，遷延性に推移することがあるので，投与は慎重に行うこと。

2. 感染症，出血傾向の発現又は増悪に十分注意すること。
3. 腎障害は尿量の減少時に強くあらわれる（尿量が減少すると薬剤の尿中濃度が上昇し，薬剤との接触時間も長びくので尿細管部への毒性が強められる）ので，本剤投与時には尿量確保に注意し，必要に応じて適当な輸液やD-マンニトール，フロセミド等の利尿剤を投与すること。なお，フロセミドによる強制利尿を行う場合は，腎障害，聴器障害が増強されることが類薬で報告されているので，輸液等による水分補給を十分行うこと。また，経口による水分摂取が困難な場合や悪心・嘔吐，食欲不振，下痢等のある患者では特に注意すること。
4. 悪心・嘔吐，食欲不振等の消化器症状があらわれることがあるので，患者の状態を十分に観察し，適切な処置を行うこと。
5. 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には，性腺に対する影響を考慮すること。
6. 本剤の臨床試験（全投与例632例）において，突然死（2例）及びアダムス・ストークス発作を起こして死亡した症例（1例）が報告されている。突然死の1例は基礎疾患として存在した高血圧による心不全が，他の1例は既往の心筋梗塞に由来する冠動脈梗塞，あるいは脳転移巣からの出血が，また，アダムス・ストークス発作の1例は投与前心電図においてST低下の所見があり，本剤投与による食欲不振，貧血が今回発作の誘因と想定されているが，いずれも剖検所見はなく，本剤との関連は明らかでない。

相互作用

併用注意

（併用に注意すること）

1. 薬剤名等 他の抗悪性腫瘍剤 （アルキル化剤，代謝拮抗剤，抗生物質，アルカロイド等） 放射線照射
臨床症状・措置方法: 骨髄抑制が増強されることがあるので，異常が認められた場合には減量，休薬等の適切な処置を行うこと。
機序・危険因子: 機序は不明
共に骨髄抑制作用を有する。
2. 薬剤名等 アミノグリコシド系抗生物質
臨床症状・措置方法: 腎障害及び聴器障害が増強されることがあるので，異常が認められた場合には休薬するなど適切な処置を行うこと。
機序・危険因子: 機序は不明
共に腎毒性及び聴器毒性を有する。
3. 薬剤名等 バンコマイシン塩酸塩
臨床症状・措置方法: 腎障害及び聴器障害が増強されることがあるので，異常が認められた場合には休薬するなど適切な処置を行うこと。
機序・危険因子: 機序は不明
共に腎毒性及び聴器毒性を有する。

副作用

副作用等発現状況の概要

承認時における安全性評価対象例597例中，臨床検査値の異常変動を含む副作用は569例（95.3％）に認められた。
: 再審査終了時における安全性評価対象例3091例中，臨床検査値の異常変動を含む副作用は2339例（75.67％）に認められた。
: 主な副作用は，悪心224例（7.25％），嘔吐138例（4.46％），食欲不振105例（3.40％）等の消化器症状，脱毛73例（2.36％）であった。このうち重篤な症例は，悪心8例（0.26％），嘔吐7例（0.23％），脱毛12例（0.39％）等であった。
: 主な臨床検査値の異常変動は，白血球減少1521例（49.21％），ヘモグロビン減少729例（23.58％），血小板減少1329例（43.00％）等の骨髄抑制であった。このうち重篤な症例は，白血球減少379例（12.26％），血小板減少340例（11.00％）であり，本剤の投与量規制因子と考えられた。腎機能異常はBUN上昇201例（6.50％），血清クレアチニン上昇95例（3.07％）等であり，重篤な症例は，BUN上昇18例（0.58％）等であった。また，肝機能異常はAST（GOT）上昇221例（7.15％），ALT（GPT）上昇259例（8.38％）等であった。
: （副作用の発現頻度は承認時，再審査終了時の成績に基づく。）

重大な副作用

1. ショック，アナフィラキシー様症状（1～5％未満）：ショック，アナフィラキシー様症状（潮紅，呼吸困難，悪寒，血圧低下）等があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。

2. 骨髄抑制：汎血球減少（1～5％未満），貧血，白血球減少，好中球減少，血小板減少，出血傾向（0.1～1％未満）等があらわれることがあるので，末梢血液の観察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与間隔の延長，減量，休薬等の適切な処置を行うこと。
3. 腎不全（0.1～1％未満）：腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には，投与継続の可否について慎重に検討すること。
4. アダムス・ストークス発作：アダムス・ストークス発作を起こして死亡した症例が報告されている。［「重要な基本的注意」の項参照］
5. 難聴・聴力低下（1～5％未満），耳鳴（0.1～1％未満）：難聴，高音域の聴力低下，耳鳴等があらわれることがあるので，適宜聴力検査を行うなど患者の状態を十分に観察し，異常が認められた場合には休薬するなど適切な処置を行うこと。前治療に他の白金製剤の投与を受けた患者，投与前から聴力低下，腎機能低下のある患者には特に注意すること。
6. 間質性肺炎（0.1％未満）：発熱，咳嗽，呼吸困難，胸部X線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止し，副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
7. 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）：低ナトリウム血症，低浸透圧血症，尿中ナトリウム排泄量の増加，高張尿，意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがあるので，このような症状があらわれた場合には投与を中止し，水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

その他の副作用

精神神経系

0.1～5％未満; 頭痛，めまい，手足のしびれ等の末梢神経障害，味覚異常
精神神経系: 0.1％未満; 痙攣
腎臓: 5％以上; BUN上昇，クレアチニン上昇
腎臓: 0.1～5％未満; クレアチニンクリアランス低下，β₂ミクログロブリン上昇，血尿，蛋白尿，乏尿，尿酸上昇
腎臓: 0.1％未満; 代謝性アシドーシス，NAG上昇
消化器: 5％以上; 悪心・嘔吐，食欲不振
消化器: 0.1～5％未満; 下痢，イレウス，腹痛，便秘，口内炎
循環器: 0.1～5％未満; 心電図異常（頻脈，ST低下）
循環器: 0.1％未満; 心筋障害
呼吸器: 0.1～5％未満; 呼吸困難
泌尿器: 0.1％未満; 排尿痛，排尿障害
過敏症: 0.1～5％未満; アレルギー反応（膨疹，発赤），発疹
肝臓: 5％以上; AST（GOT）上昇，ALT（GPT）上昇，LDH上昇，Al-P上昇
肝臓: 0.1～5％未満; ビリルビン上昇，血清総蛋白減少，血清アルブミン低下
電解質: 5％以上; ナトリウム，カリウム，クロール等の電解質異常
その他: 0.1～5％未満; 脱毛，全身倦怠感，発熱，浮腫，皮膚潮紅，単純疱疹，白血球増多（一過性）
その他: 0.1％未満; 静脈炎，胸痛

高齢者への投与

1. 本剤は，主として腎臓から排泄される。一般に高齢者では腎機能が低下しており，排泄が遅れることから，骨髄抑制の発現に注意し，異常が認められた場合は，回復を十分に確認してから投与を行うなど，投与間隔に留意すること。

2. 高齢者に対しては1日1回80mg/m²（体表面積）から投与を開始することが望ましい。
3. 本剤の承認時において，65歳以上の高齢者194例中，白血球減少は153例（78.9％），血小板減少は117例（60.3％），ヘモグロビン減少は130例（67.0％）に認められている。 本剤の再審査終了時において，65歳以上の高齢者1113例中，白血球減少は560例（50.31％），血小板減少は525例（47.17％），ヘモグロビン減少は257例（23.09％）に認められている。

妊婦，産婦，授乳婦等への投与

1. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。［動物試験でラットにおいて催奇形作用及び胎児致死作用が，ウサギにおいて胎児致死作用が報告されている。］

2. 授乳婦に投与する場合には，授乳を中止させること。［類薬シスプラチンで母乳中への移行が報告されている。］

小児等への投与

小児に対する安全性は確立していない。［使用経験がない。（「重要な基本的注意」の項参照）］

適用上の注意

(1) 本剤は，錯化合物であるので，他の抗悪性腫瘍剤とは混注しないこと。

(2) 本剤を点滴静注する際，アミノ酸輸液，pH5以下の酸性輸液（電解質補液，高カロリー輸液用基本液，5％果糖注射液等）を用いると分解が起こるので避けること。
(3) 本剤は，アルミニウムと反応して沈殿物を形成し，活性が低下するので，使用にあたってアルミニウムを含む医療器具を用いないこと。
(4) 本剤は，光及び熱により分解するので，直射日光や高温を避けること。

3. 投与時：静脈内投与に際し，薬液が血管外に漏れると，注射部位に硬結・壊死を起こすことがあるので，薬液が血管外に漏れないように慎重に投与すること。

その他の注意

1. 細菌を用いる復帰突然変異試験において，また，ヒトリンパ球培養細胞及びマウス骨髄細胞を用いる染色体異常試験において，いずれも陽性の結果が報告されている。

2. ラットの慢性毒性試験（週1回6ヵ月間間欠静脈内投与）で雌に乳腺癌の発生が報告されている。

薬物動態

(1) 悪性腫瘍患者7例に注射用ネダプラチン80mg/m²及び100mg/m²を約60分間点滴静注後，原子吸光光度法にて測定した血漿中総白金濃度は，患者間でバラツキはあるものの，点滴終了時を最高値として2相性に推移し，AUCは投与量に応じて増大した。α相の消失半減期（T_1/2α）は約0.1～1時間，β相の消失半減期（T_1/2β）は約2～13時間であった¹⁾。

表1 薬物動態パラメータ参照
(2) 悪性腫瘍患者（上表の症例No.7）の血漿を限外ろ過法により，遊離型濃度を測定したところ，血漿中白金はほとんどが遊離型で存在していることが示された¹⁾。
: 表2 薬物動態パラメータ参照

2. 分布: （参考）
ラットにネダプラチン3mg/kgを単回静脈内投与後の主要組織内白金濃度は，投与後10分に排泄経路である腎臓及び膀胱では血漿より高濃度を示したが，その他の組織では血漿より低かった。また，各組織からの白金の消失は血漿よりやや遅く，投与24時間後においても雄ラットの肝臓，腎臓，大腿骨及び雌ラットの腎臓で検出された。
3. 代謝: （参考）
ネダプラチンはラット，イヌではほとんど代謝されることなく血漿中では未変化体として挙動した。
4. 排泄: 悪性腫瘍患者に注射用ネダプラチン80mg/m²及び100mg/m²を約60分間点滴静注し，原子吸光光度法にて測定した24時間までの白金の尿中回収率は40～69％であった¹⁾。

薬物動態の表

表1 薬物動態パラメータ


症例	投与量 (mg/m²)	年齢（歳）	性	Cmax (μg/mL)	AUC_0-24 (μg・hr/mL)	T_1/2α (hr)	T_1/2β (hr)
1	80	33	男	8.45	15.47	0.10	1.88
2	80	50	女	4.95	15.05	1.01	13.13
3	80	77	女	5.27	28.01	0.75	7.53
4	80	61	男	6.51	17.94	0.26	1.89
5	80	66	女	5.31	20.79	0.89	4.03
6	100	68	男	5.96	31.92	0.99	5.78
7	100	50	女	6.72	28.08	0.79	4.82

表2 薬物動態パラメータ


	Cmax(μg/mL)	AUC_0-24(μg・hr/mL)	T_1/2α(hr)	T_1/2β(hr)
総白金濃度	6.72	28.08	0.79	4.82
遊離型白金濃度	6.50	22.77	0.90	2.71

臨床成績

承認時までに実施された第2相臨床試験^2)～9)での有効性評価対象例418例における疾患別奏効率は下表のとおりであった。

表3 臨床成績参照

臨床成績の表

表3 臨床成績


疾患名	奏効（CR＋PR）例数/有効性評価対象例数	奏効率（％）
頭頸部癌^2),3)	(11＋27)/90	42.2
肺小細胞癌⁴⁾	(0＋9)/22	40.9
肺非小細胞癌^4),9)	(1＋16)/103	16.5
食道癌⁵⁾	(0＋15)/29	51.7
膀胱癌⁶⁾	(2＋6)/21	38.1
精巣（睾丸）腫瘍⁶⁾	(6＋6)/15	80.0
卵巣癌⁷⁾	(4＋18)/59	37.3
子宮頸癌^7),8)	(8＋24)/79	40.5

CR：complete response（著効） PR：partial response（有効）

薬効薬理

(1) マウス腫瘍細胞株（Lewis肺癌）並びにヒト腫瘍の培養細胞株（肺大細胞癌株Lu-99，肺扁平上皮癌株RERF-LC-AI）に対する50％増殖抑制濃度はいずれも1μg/mL以下，ヒト肺腺癌株A549に対しては1.6μg/mL，ヒト正常肺及び羊膜の細胞株各2株に対しては6.5～12.5μg/mLであった。（in vitro）

(2) 可移植性動物腫瘍株に対する最高ILS％^注1及び化学療法係数^注2は，下表のとおりであった。（in vivo）: 表4 可移植性動物腫瘍株に対する効力参照
(3) ヌードマウス（BALB/c-nu/nu）に移植したヒトの肺癌株（6株），頭頸部癌株（3株），食道癌株（1株），子宮頸癌株（2株）に，LD₅₀の1/2量（29.6mg/kg）を単回静脈内投与した場合に，肺癌株（4株），食道癌株（1株），子宮頸癌株（1株）に対して腫瘍増殖抑制作用を示した。（in vivo）

2. 作用機序: ネダプラチンは細胞内に入った後，グリコレート配位子のアルコール性酸素と白金の結合が切れて，白金に水が付加したイオン種（活性種，すなわちアコ錯体）を生成する。次に，一方が外れたグリコレート配位子は不安定になって脱離し，種々のイオン種に変化し，これらのイオン種がDNAと結合する。
このように本薬はシスプラチンと同様の経路でDNAと結合し，その結果，DNAの複製を阻害することにより抗腫瘍作用を示すと考えられる。
なお，本薬あるいはシスプラチンとDNAとの反応においても，結合塩基の種類は完全に一致していることが確認されている¹⁰⁾。

薬効薬理の表

表4 可移植性動物腫瘍株に対する効力


動物	腫瘍（移植部位）	投与法，経路	最高ILS％^注１	化学療法係数^注２
マウス	Lewis肺癌（皮下）	連続5日，腹腔内	＞53	2.2（78/35）