1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Pixuvri 29 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial contiene dimaleato de pixantrona equivalente a 29 mg de pixantrona.
Después de la reconstitución, cada ml de concentrado contiene dimaleato de pixantrona equivalente a 5,8 mg de pixantrona.

Excipientes con efecto conocido: Un vial contiene 39 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión. Polvo liofilizado de color azul oscuro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Pixuvri está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con linfomas no hodgkinianos (LNH) de linfocitos B agresivos, multirrecidivantes o resistentes al tratamiento. No se ha establecido el beneficio del tratamiento con pixantrona en pacientes cuando se utiliza como quimioterapia de quinta línea o más en pacientes refractarios al tratamiento anterior.

4.2 Posología y forma de administración

Pixuvri debe ser administrado por médicos que estén familiarizados con el uso de agentes antineoplásicos y cuenten con instalaciones para el seguimiento periódico de los parámetros clínicos, hematológicos y bioquímicos durante y después del tratamiento (ver sección 6.6).

Posología

La dosis recomendada es de 50 mg/m₂ de pixantrona los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de
28 días hasta un máximo de 6 ciclos. Atención:
En la UE la dosis recomendada se refiere al principio activo (pixantrona). El cálculo de la dosis que se debe administrar a un paciente concreto se debe basar en la concentración de la solución reconstituida que contiene 5,8 mg/ml de pixantrona y en la dosis recomendada de 50 mg/m₂. En algunos ensayos y publicaciones, la dosis recomendada se basó en la sal (dimaleato de pixantrona).
Sin embargo, se debe ajustar la dosis antes del inicio de cada ciclo basándose en los recuentos hematológicos mínimos o en la toxicidad máxima del ciclo de tratamiento anterior. La cantidad de Pixuvri en miligramos que se debe administrar a un paciente se debe determinar sobre la base de la superficie corporal (SC) del paciente. La SC se debe determinar mediante la norma institucional para el cálculo de la SC y se debe utilizar un peso medido el día 1 de cada ciclo.
Se recomienda cierta precaución en pacientes obesos ya que los datos sobre la posología basada en la
SC son muy limitados para este grupo.

Pautas para modificar la dosis

La modificación de la dosis y el horario de las dosis subsiguientes se deben determinar basándose en el criterio clínico en función del grado y la duración de la mielodepresión. Para los ciclos posteriores, por lo general se puede repetir la dosis si los recuentos de leucocitos y plaquetas han retornado a niveles aceptables.
Si el día 1 de cualquier ciclo la cifra absoluta de neutrófilos (CAN) es <1,0 x 10₉/l o el recuento de plaquetas es <75 x 10₉/l, se recomienda retrasar el tratamiento hasta que la CAN se recupere hasta
≥1,0 x 10₉/l y el recuento de plaquetas hasta ≥75 x 10₉/l.
La tabla 1 y la tabla 2 se recomiendan como guía para ajustar la dosis para los días 8 y 15 de los ciclos de 28 días.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Pixuvri en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario un ajuste específico de la dosis en pacientes de edad avanzada (≥65 años).

Pacientes con insuficiencia renal

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Pixuvri en pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes con creatinina sérica >1,5 x límite superior del intervalo normal (LSN) se excluyeron del estudio aleatorizado. Por lo tanto, Pixuvri se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Pixuvri en pacientes con insuficiencia hepática. Pixuvri se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática excretora grave (ver sección 4.3).

Pacientes con mal estado funcional

Actualmente no hay información sobre la seguridad y eficacia de los pacientes con mal estado funcional (ECOG > 2). Hay que tener precaución al tratar a estos pacientes.

Forma de administración

Pixuvri es solo para uso intravenoso. No se ha establecido la seguridad del uso intratecal.
Pixuvri está indicado para su administración en perfusión intravenosa lenta utilizando un filtro en línea (durante un mínimo de 60 minutos) solo después de su reconstitución con 5 ml de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable y tras su posterior dilución con cloruro sódico de
9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable hasta un volumen final de 250 ml.
Para obtener instrucciones sobre la reconstitución y dilución del medicamento antes de su administración, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a la pixantrona dimaleato o a alguno de los excipientes incluidos en la sección
6.1.
- Inmunización con vacunas de virus vivos.
- Depresión profunda de la médula ósea.
- Alteración grave de la función hepática.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Todo tratamiento inicial con Pixuvri debe ir precedido de una cuidadosa eva luación basal de los recuentos sanguíneos, los niveles séricos de bilirrubina total, los niveles séricos de creatinina total y la función cardíaca, medida por la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI).

Mielodepresión

Se puede producir una mielodepresión intensa. Los pacientes tratados con Pixuvri son propensos a experimentar mielodepresión (neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia y linfopenia), cuya manifestación predominante es la neutropenia. Con la dosis y la posología recomendadas, la neutropenia suele ser transitoria, alcanzando su punto más bajo en los días 15-22 después de la administración en los días 1, 8 y 15; la recuperación suele producirse el día 28.
Es necesario controlar cuidadosamente los recuentos sanguíneos, incluidos los leucocitos, eritrocitos, plaquetas y recuento absoluto de neutrófilos. Se pueden utilizar factores de crecimiento hematopoyético recombinantes de acuerdo con las directrices institucionales o de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO). Se debe contemplar la modificación de la dosis (ver sección
4.2).

Cardiotoxicidad

Se pueden producir cambios de la función cardíaca, entre ellos disminución de la FEVI o insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) mortal, durante el tratamiento con Pixuvri o después de él.
La enfermedad cardiovascular activa o latente, el tratamiento previo con antraciclinas o antraquinonas, la radioterapia previa o concurrente en la zona del mediastino o el uso concurrente de otros medicamentos cardiotóxicos pueden incrementar el riesgo de toxicidad cardíaca. Se puede producir toxicidad cardíaca con Pixuvri independientemente de la presencia de factores de riesgo cardíaco.
Los pacientes con cardiopatía o con factores de riesgo como un valor basal de la FEVI <45 % por
ventriculografía nuclear (MUGA), alteraciones cardiovasculares clínicamente significativas (de grado 3 o 4 de la New York Heart Association [NYHA]), infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmia grave, hipertensión no controlada, angina de pecho no controlada, o dosis acumuladas anteriores de doxorrubicina o su equivalente que superen los 450 mg/m₂ se deben someter a una consideración cuidadosa de la relación riesgo/beneficio antes de recibir tratamiento con Pixuvri.
Se debe controlar la función cardíaca antes de iniciar un tratamiento con Pixuvri, y después periódicamente. Si se demuestra toxicidad cardíaca durante el tratamiento, se debe eva luar la relación riesgo/beneficio del tratamiento continuado con Pixuvri.

Cáncer secundario

La aparición de leucemia mielógena aguda (LMA) secundaria o síndrome mielodisplásico (SMD) es una complicación bien descrita de los regímenes de quimioterapia que contienen antraciclinas y otros inhibidores de la topoisomerasa II.

Infección

Durante los ensayos clínicos se han registrado infecciones, entre ellas neumonía, celulitis, bronquitis y sepsis (ver sección 4.8). Las infecciones se han asociado con hospitalización, choque séptico y la muerte. Los pacientes con neutropenia son más propensos a las infecciones, aunque en los estudios clínicos no hubo aumento de la incidencia de infecciones atípicas de difícil tratamiento, tales como las infecciones micóticas sistémicas o las infecciones por microorganismos oportunistas como Pneumocystis jiroveci.
No se debe administrar Pixuvri a pacientes con una infección activa grave ni a pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o con afecciones subyacentes que puedan predisponerles aún más a una infección grave.

Síndrome de lisis tumoral

La pixantrona puede inducir hiperuricemia como consecuencia del extenso catabolismo de purinas que acompaña a la lisis rápida de las células neoplásicas (síndrome de lisis tumoral) inducida por el fármaco y puede provocar desequilibrios electrolíticos, que pueden ocasionar daños renales. Hay que eva luar los niveles sanguíneos de ácido úrico, potasio, fosfato de calcio y creatinina después del tratamiento en pacientes con alto riesgo de lisis tumoral (LDH elevada, alto volumen tumoral, altos niveles basales de ácido úrico o de fosfato sérico). La hidratación, la alcalinización de la orina y la profilaxis con alopurinol u otros agentes para prevenir la hiperuricemia pueden minimizar las
posibles complicaciones del síndrome de lisis tumoral.

Inmunización

La inmunización puede ser ineficaz cuando se administra durante el tratamiento con Pixuvri. La inmunización con vacunas de virus vivos está contraindicada debido a la inmunodepresión asociada con el tratamiento con Pixuvri (ver sección 4.3).

Extravasación

Si se produce una extravasación, la administración debe interrumpirse inmediatamente y reiniciarse en otra vena. Las propiedades no vesicantes de Pixuvri reducen al mínimo el riesgo de una reacción local tras la extravasación.

Prevención de reacciones de fotosensibilidad

La fotosensibilidad es un posible riesgo basado en datos preclínicos in vitro e in vivo y no se han registrado casos confirmados en el programa de ensayos clínicos. Como medida de precaución, se
debe recomendar a los pacientes que utilicen estrategias de protección solar, entre ellas la ropa protectora del sol y el uso de protector solar. Como la mayor parte de las reacciones de
fotosensibilidad inducidas por medicamentos se deben a longitudes de onda del intervalo UV-A, se recomienda un protector solar con fuerte absorción de UV-A.

Pacientes que siguen una dieta con restricción de sodio

Este medicamento contiene aproximadamente 1.000 mg (43 mmol) de sodio por dosis, después de la dilución. Deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han registrado interacciones medicamentosas en seres humanos y no se han realizado ensayos de interacción entre fármacos en seres humanos.

Estudios de inhibición in vitro

Los estudios in vitro con las isoformas más comunes del citocromo P450 humano (entre ellas CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4) han mostrado una posible inhibición de tipo mixto del CYP1A2 y del CYP2C8 que podría tener relevancia clínica. No se observó ninguna otra interacción significativa clínicamente relevante con los CYP450.

Teofilina: cuando se coadministra este medicamento de estrecho índice terapéutico, que se metaboliza principalmente por el CYP1A2, existe la inquietud teórica de que pueda aumentar la concentración de este sustrato, ocasionando toxicidad teofilínica. Hay que controlar cuidadosamente los niveles de teofilina en las semanas inmediatamente posteriores a la iniciación del tratamiento concurrente con Pixuvri.

La warfarina se metaboliza parcialmente por el CYP1A2; por lo tanto, existe inquietud teórica con respecto a la coadministración de este medicamento y el efecto que la inhibición de su metabolismo pueda tener sobre su acción prevista. Hay que controlar los parámetros de la coagulación, especialmente el índice internacional normalizado (IIN), en los días inmediatamente posteriores a la iniciación del tratamiento concurrente con Pixuvri.
La amitriptilina, el haloperidol, la clozapina, el ondansetrón y el propranolol se metabolizan por el CYP1A2, y por lo tanto existe la inquietud teórica de que la coadministración de Pixuvri pueda incrementar los niveles sanguíneos de este medicamento.
Aunque no se ha podido establecer un riesgo de inhibición de la pixantrona hacia el CYP2C8, se debe tener precaución cuando se coadministren sustancias que se metabolizan principalmente a través del CYP2C8, como la repaglinida, la rosiglitazona o el paclitaxel, p. ej. mediante una vigilancia cuidadosa de los efectos secundarios.
Basándose en los estudios in vitro, se halló que la pixantrona era un sustrato para las proteínas transportadoras de membrana P-gp/BRCP y OCT1, y los agentes que inhiben estos transportadores tienen potencial para disminuir la captación hepática y la eficacia de excreción de la pixantrona. Hay que controlar estrechamente los recuentos sanguíneos cuando se coadministra con agentes que inhiben a estos transportadores, como la ciclosporina A o el tacrolimus, comúnmente utilizados para controlar la enfermedad de injerto contra huésped crónica, y los agentes anti-VIH ritonavir, saquinavir o nelfinavir.
Además, hay que tener precaución cuando se coadministra pixantrona continuamente con inductores del transporte de flujo de salida, tales como la rifampicina, la carbamazepina y los glucocorticoides, ya que la excreción de la pixantrona podría aumentar, con la consiguiente disminución de la exposición sistémica.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil y a sus parejas que eviten el embarazo.
Las mujeres y los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta 6 meses después de finalizarlo.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de pixantrona en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).
No se recomienda utilizar Pixuvri durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si Pixuvri/metabolitos se excretan en la leche materna.
No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.
Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Pixuvri. Fertilidad
Después de administraciones repetidas de Pixuvri en dosis tan bajas como 0,1 mg/kg/día, se detectó una atrofia testicular dependiente de la dosis en perros. Este efecto no se ha eva luado en seres
humanos. Al igual que con otros agentes de la clase general de los agentes perjudiciales para el ácido
desoxirribonucleico (ADN), Pixuvri puede asociarse con alteraciones de la fertilidad. Aunque no se ha determinado su efecto sobre la fertilidad, se debe recomendar por precaución a los pacientes varones
el uso de métodos anticonceptivos (preferiblemente de barrera) durante el tratamiento y durante un
plazo de 6 meses después del tratamiento para permitir la maduración de nuevos espermatozoides. Para evitar el riesgo de infertilidad a largo plazo, debe contemplarse el almacenamiento del esperma.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se desconoce la influencia de Pixuvri sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Pixuvri se eva luó en 407 pacientes.
La toxicidad más frecuente es la depresión de la médula ósea, especialmente de la línea de los neutrófilos. Aunque la incidencia de depresión medular grave con consecuencias clínicas es relativamente baja, se controló estrechamente a los pacientes tratados con Pixuvri mediante recuentos sanguíneos frecuentes, particularmente para descartar la neutropenia. La incidencia de infecciones graves fue baja y no se observaron infecciones oportunistas asociadas con la inmunodepresión. Aunque la aparición de toxicidad cardíaca manifestada por ICC parece ser menor
de lo que cabría esperar con medicamentos relacionados, tales como las antraciclinas, se recomienda el control de la FEVI, ya sea por exploraciones MUGA o ecográficas, para eva luar la cardiotoxicidad subclínica. La experiencia con pixantrona se limita a pacientes con FEVI ≥ 45 %, y la mayoría de los pacientes tenían valores ≥50 %. La experiencia de la administración de Pixuvri a pacientes con un deterioro cardíaco más significativo es limitada, y solo debe llevarse a cabo en el contexto de un
ensayo clínico. Otras reacciones adversas que se observan con más frecuencia, como náuseas, vómitos y diarrea, fueron en general poco frecuentes, leves, reversibles, manejables y esperadas en pacientes tratados con agentes citotóxicos. Los efectos sobre la función hepática o renal fueron mínimos o inexistentes.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas (RA) notificadas con Pixuvri proceden de los datos finales de todos los estudios finalizados. Las RA se enumeran en la tabla 3 a continuación, por el sistema MedDRA de clasificación de órganos y por frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

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