FLUDARABINE EBEWE doit être administré sous la surveillance d'un médecin familiarisé avec l'usage des chimiothérapies cytotoxiques.
Il est fortement recommandé d'administrer FLUDARABINE EBEWE uniquement par voie intraveineuse. Il n'a été rapporté aucun cas de réaction locale sévère à la suite d'une administration paraveineuse. Cependant une administration paraveineuse accidentelle doit être évitée.
Adultes :
La dose recommandée est de 25 mg/m²/j de surface corporelle, administrée par voie intraveineuse, en cure de 5 jours consécutifs tous les 28 jours.
Chaque ml de cette solution contient 25 mg de phosphate de fludarabine (voir également la rubriquePrécautions particulières d'élimination et de manipulation).
La dose nécessaire de solution (calculée sur la base de la surface corporelle du patient) est prélevée à la seringue.
·pour une injection intraveineuse en bolus, cette dose doit être diluée ensuite dans 10 ml de chlorure de sodium à 9mg/ml (0,9 %) ;
·pour une perfusion, la dose requise prélevée dans une seringue doit être diluée dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 % et administrée sur une durée de 30minutes environ.
La durée du traitement dépend de l'efficacité du traitement et de la tolérance au produit.
Chez les patients atteints de LLC, il est recommandé d'administrer FLUDARABINE EBEWE jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale (en général 6 cycles), puis d'interrompre le traitement.
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation du phosphate de fludarabine chez les patients insuffisants hépatiques. FLUDARABINE EBEWE doit être utilisé avec précaution dans ce groupe de patients.
Patients atteints d'insuffisance rénale
Un ajustement de dose est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Si la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 30 et 70 ml/min, la dose de FLUDARABINE EBEWE doit être réduite jusqu'à 50 % et une surveillance hématologique étroite doit être instaurée pour évaluer la toxicité (voir la rubriqueMises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Le traitement par FLUDARABINE EBEWE est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30 ml/min (voir la rubriqueContre-indications).
Enfants
La tolérance et l'efficacité du phosphate de fludarabine chez l'enfant n'ont pas été établies. L'utilisation de FLUDARABINE EBEWE n'est donc pas recommandée chez l'enfant.
Patients âgés:
Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (> 75 ans), l'administration de FLUDARABINE EBEWE doit se faire avec précaution chez ce type de patients.
Chez les patients de plus de 70ans, la clairance de la créatinine doit être mesurée (voir «Patients atteints d'insuffisance rénale» et la rubriqueMises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Absence d'information dans l'AMM.

Classe pharmacothérapeutique: antinéoplasiques et analogues des purines
Code ATC : L01B B05
FLUDARABINE EBEWE contient du phosphate de fludarabine, nucléotide hydrosoluble fluoré analogue de l'agent antiviral vidarabine, 9βD-arabinofuranosyladénine (ara-A) qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine désaminase.
Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2-F-ara-A qui est incorporé dans la cellule puis subit une phosphorylation intracellulaire par la déoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2-F-ara-ATP. Il a été montré que ce métabolite agit en inhibant la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase α/δ et ε, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi la synthèse de l'ADN.
De plus, en raison d'une inhibition partielle de l'ARN polymérase II, il se produit une importante inhibition de la synthèse des protéines.
Bien que certains aspects du mécanisme d'action de la 2-F-ara-ATP soient encore obscurs, il est établi que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent tous à l'inhibition de la croissance de la cellule, l'inhibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur principal.
De plus, des études in vitro ont montré que l'exposition de lymphocytes de LLC au 2F-ara-A déclenche une fragmentation importante du DNA et une mort cellulaire caractéristique de l'apoptose.
Une étude de phase III comparant le phosphate de fludarabine au chlorambucil (40mg/m² toutes les 4 semaines) a été conduite chez respectivement 195 et 199 patients atteints de LLC à cellules B, non antérieurement traités.
Les résultats de cette étude ont montré des taux de réponse globale et de réponse complète significativement plus élevés avec le phosphate de fludarabine en première ligne comparativement à chlorambucil (respectivement 61,1 % vs 37,6% et 14,9% vs 3,4%) ainsi qu'une durée de réponse (19 vs 12,2 mois) et un délai de progression (17 vs 13,2 mois) significativement plus longs avec le phosphate de fludarabine. La survie médiane des 2 groupes de patients était de 56,1 mois pour le phosphate de fludarabine et de 55,1 mois pour chlorambucil. Une différence non-significative a également été observée concernant l'état général des patients.
La proportion des patients pour lesquels des effets toxiques ont été rapportés était comparable entre le bras phosphate de fludarabine (89,7 %) et le bras chlorambucil (89,9%). Alors que l'incidence globale des effets hématotoxiques n'était pas significativement différente entre les 2 groupes de traitement, des effets toxiques sur les leucocytes (p=0,0054) et les lymphocytes (p=0,0240) ont été rapportés dans une proportion significativement plus importante de patients traités par le phosphate de fludarabine.
La proportion de patients souffrant de nausées, de vomissements et de diarrhées était significativement plus faible dans le bras phosphate de fludarabine (respectivement p<0,0001, p< 0,0001 et p=0,0489). De même, les effets hépatotoxiques ont été rapportés dans une proportion significativement moindre dans le groupe phosphate de fludarabine (p=0,0487).
Les patients qui répondent initialement au phosphate de fludarabine ont une chance de répondre à nouveau à une monothérapie par le phosphate de fludarabine.
Une étude clinique randomisée phosphate de fludarabine versus cyclophosphamide, adriamycine et prednisolone (CAP) chez 208 patients atteints de LLC stade B ou C selon Binet a montré les résultats suivants dans un sous-groupe de 103 patients antérieurement traités : le taux de réponse globale et le taux de réponse complète étaient plus élevés avec le phosphate de fludarabine comparativement au CAP (45 % vs 26 % et 13 % vs 6 % respectivement); la durée de la réponse et la survie totale étaient similaires avec le phosphate de fludarabine et CAP. Au cours de la période de traitement de 6 mois, le nombre de décès a été de 9 avec le phosphate de fludarabine et de 4 avec CAP.
Les analyses post-hoc utilisant uniquement les données jusqu'à 6 mois après le début du traitement ont montré une différence entre les courbes de survie du phosphate de fludarabine et du CAP en faveur du CAP dans le sous-groupe des patients pré-traités stade C de Binet.

FLUDARABINE EBEWE peut diminuer la capacité à conduire ou à utiliser des machines dans la mesure où il peut entraîner fatigue, asthénie, confusion, crises convulsives, agitation et troubles visuels.

·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
·Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 30 ml/mn.
·Anémie hémolytique décompensée.
·Grossesse et allaitement.

·Myélosuppression:
Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie, chez des patients traités par phosphate de fludarabine. Au cours d'une étude de phaseI, en administration intraveineuse, chez des patients adultes atteints de tumeurs solides, le délai moyen pour atteindre le nadir était de 13jours (de 3 à 25jours) pour les polynucléaires neutrophiles et de 16jours (de 2 à 32jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des perturbations hématologiques, soit en raison de leur maladie soit en raison d'une chimiothérapie myélosuppressive antérieure.
Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.
Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la N.F.S. est recommandée pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie.
Plusieurs cas d'hyplopasie ou d'aplasie médullaire portant sur 3 lignées ayant entraîné une pancytopénie, et parfois le décès, ont été rapportés chez des patients adultes. Pour les cas signalés, la durée des cytopénies cliniquement significatives a varié entre 2mois et environ 1an. Ces épisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficié d'un traitement antérieur et chez les sujets non traités.
Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des précautions doivent être prises lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.
·Affections auto-immunes:
Indépendamment de tout antécédent d'affections auto-immunes et des résultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns (voir la rubriqueEffets indésirables), parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés pendant et après le traitement avec le phosphate de fludarabine. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la ré-administration de FLUDARABINE EBEWE. Les patients traités par FLUDARABINE EBEWE doivent être étroitement surveillés quant à la survenue de signes d'hémolyse.
En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par FLUDARABINE EBEWE est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié; voir ci-dessus) et corticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytique auto-immune.
·Neurotoxicité:
Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de FLUDARABINE EBEWE ne sont pas connus. Il faut noter cependant que des patients ont toléré la dose recommandée dans des études à long terme (jusqu'à 26cures).
Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets neurologiques.
Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémies aiguës, des effets indésirables neurologiques sévères ont été constatés avec le phosphate de fludarabine IV, tels que cécité, coma et décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60jours après administration de la dernière dose.Cette toxicité sévère sur le système nerveux central est apparue chez 36 % des patients traités par voie intraveineuse avec des doses approximativement 4 fois plus élevées (96 mg/m²/j pendant 5 à 7 jours) que la dose recommandée dans les leucémies lymphoïdes chroniques. Chez les patient atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été décrite rarement (coma, crises convulsives et agitation) et de façon peu fréquente (confusion mentale).
L'expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre une neurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatée lors des essais cliniques.
·Syndrome de lyse tumorale:
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC qui présentaient une importante masse tumorale. FLUDARABINE EBEWE pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication.
·Réaction de greffon contre l'hôte (GVH) post-transfusionnelle:
Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (GVH) (réaction de lymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par FLUDARABINE EBEWE. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. Par conséquent, afin de minimiser le risque de réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte, les patients traités ou ayant été traités par phosphate de fludarabine et nécessitant une transfusion doivent être transfusés uniquement avec des produits sanguins irradiés.
·Cancer de la peau:
Une aggravation ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes, ou encore l'apparition de nouvelles lésions dermatologiques cancéreuses a été rapportée pendant ou après le traitement par fludarabine.
·Mauvais état de santé:
Chez les patients présentant un mauvais état général, FLUDARABINE EBEWE doit être administré avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de l'hématopoïèse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.
·Insuffisance rénale:
Il existe une corrélation entre la clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique (2-F-ara-A) et la clairance de la créatinine, ce qui démontre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez des patients présentant une insuffisance rénale, on a observé une augmentation de l'exposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A).
Il n'existe que peu de données cliniques concernant les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 70ml/min).
L'administration de FLUDARABINE EBEWE doit se faire avec précaution chez les patients insuffisants rénaux. Chez un patient présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70ml/min), la dose doit être réduite jusqu'à 50% et le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite (voir la rubriquePosologie et mode d'administration). Le traitement par FLUDARABINE EBEWE est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30ml/min (voir la rubriqueContre-indications).
·Personnes âgées:
Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (> 75 ans), l'administration de FLUDARABINE EBEWE doit se faire avec précaution chez ce type de patients (voir également la rubriquePosologie et mode d'administration).
·Contraception:
Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme fertile, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.
·Vaccination :
Pendant et après le traitement par FLUDARABINE EBEWE, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.
·Options de traitement après un traitement initial avec FLUDARABINE EBEWE:
Les patients qui n'ont pas répondu initialement à un traitement par FLUDARABINE EBEWE ne doivent pas être traités ultérieurement par le chlorambucil car la majorité des patients résistant au phosphate de fludarabine a montré une résistance au chlorambucil.

Au cours des essais cliniques utilisant le phosphate de fludarabine en association avec la pentostatine (déoxycoformycine) dans le traitement des LLC réfractaires, on a observé une fréquence inacceptable d'accidents pulmonaires mortels. En conséquence, l'association de FLUDARABINE EBEWE et de pentostatine n'est pas recommandée.
L'association au dipyridamole ou à d'autres inhibiteurs du captage de l'adénosine peut diminuer l'efficacité thérapeutique de FLUDARABINE EBEWE.
Des études cliniques et des essais in vitro ont montré que l'association de fludarabine avec la cytarabine (Ara-C) pouvait augmenter la concentration et l'exposition intra-cellulaires (pic) à l'Ara-CTP (métabolite actif de la cytarabine) dans les cellules leucémiques. Les concentrations plasmatiques d'Ara-C et les taux d'élimination d'Ara-CTP n'ont pas été modifiés.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.


Dans les études cliniques, le produit a été dilué dans 100ml ou 125ml d'une solution de glucose à 5% ou d'une solution de chlorure de sodium à 0,9%.

De fortes doses de phosphate de fludarabine ont été accompagnées d'une toxicité irréversible sur le système nerveux central, caractérisée par une cécité retardée, un coma, et le décès. Les fortes doses ont également été associées à de sévères thrombocytopénies et neutropénies dues à la myélosuppression.
Il n'existe pas d'antidote connu. Le traitement des manifestations de surdosage est limité à l'arrêt du traitement et à la mise en oeuvre d'une thérapeutique symptomatique.

Grossesse
FLUDARABINE EBEWE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse car il peut s'avérer nocif pour le foetus.
Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse et avertir immédiatement le médecin traitant en cas de survenue d'une grossesse.
L'expérience très limitée dans l'espèce humaine corrobore les résultats des études d'embryotoxicité chez l'animal qui ont montré un potentiel embryotoxique et/ou tératogène constituant un risque significatif pour l'être humain aux doses thérapeutiques préconisées. Les études chez le rat ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou des métabolites traversaient la barrière foetoplacentaire.
Allaitement
L'existence d'un passage dans le lait maternel n'est pas connue.
Cependant, les études pré-cliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passaient dans le lait maternel.
C'est pourquoi l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par FLUDARABINE EBEWE.

D'après l'expérience acquise avec le phosphate de fludarabine, les événements indésirables les plus fréquents sont la myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie et anémie), les infections incluant des pneumonies, la toux, la fièvre, la fatigue, la faiblesse, les nausées, les vomissements et les diarrhées. Les autres événements indésirables fréquemment signalés sont notamment les frissons, les oedèmes, les malaises, les neuropathies périphériques, les troubles visuels, l'anorexie, les mucites, les stomatites et les rashs cutanés. Des infections opportunistes sévères sont survenues chez des patients traités par Fludara. Des décès résultant d'effets indésirables graves ont été rapportés.
Le tableau ci-dessous répertorie les événements indésirables selon la classe de systèmes d'organes MedDRA. Leur fréquence a été établie à partir des données cliniques, indépendamment d'une relation causale avec FLUDARABINE EBEWE. Les événements indésirables rares ont principalement été identifiés au cours de l'expérience post-marketing.

Classe de	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare
systèmes	³1/10	≥ 1/100, <1/10	≥ 1/1000, <1/100	³1/10000, <1/1000
d'organes
Infections et infestations	Infections/infections opportunistes (comme réactivation d'une infection virale latente, par exemple leuco-encéphalopathie multifocale progressive, virus de l'Herpès, virus d'Epstein-Barr), pneumonie.			Affection lymphoproliférative (liée à l'EBV).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)				Syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde aiguë (associés à un traitement préalable, concomitant ou ultérieur par agents alkylants ou irradiation)*.
Affections hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie, anémie, thrombocytopénie.	Myélosuppression.
Affections du système immunitaire			Affections auto-immunes (dont anémie hémolytique auto-immune, syndrome d'Evans, purpura thrombocytopénique, hémophilie acquise, pemphigus).
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Anorexie.	Syndrome de lyse tumorale (dont insuffisance rénale, acidose métabolique, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperuricémie, hématurie, excrétion de cristaux d'urate, hyperphosphatémie).
Affections du système nerveux		Neuropathies périphériques.	Confusion.	Coma, crises convulsives, agitation.
Affections oculaires		Troubles visuels.		Cécité, névrite optique, neuropathie optique.
Affections cardiaques				Insuffisance cardiaque, arythmie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Toux.		Toxicité pulmonaire (dont fibrose pulmonaire, pneumopathie, dyspnée).
Affections gastro-intestinales	Vomissements, diarrhées, nausées.	Stomatite.	Hémorragies gastro-intestinales, taux anormal d'enzymes pancréatiques.
Affections hépatobiliaires			Taux anormal d'enzymes hépatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Rash.		Cancer de la peau, épidermolyse toxique (de type Lyell), syndrome de Stevens-Johnson.
Affections du rein et des voies urinaires				Cystites hémorragiques.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fièvre, fatigue, faiblesse.	Œdèmes, mucite, frissons, malaise.
* L'administration du phosphate de fludarabine en monothérapie n'a pas été associée à une augmentation du risque de développement d'un syndrome myélodysplasique ou d'une leucémie myéloïde aiguë.

Le tableau ci-dessus utilise le terme MedDRA le plus approprié pour décrire une réaction donnée. Les synonymes et les états associés ne sont pas répertoriés, mais doivent être également pris en compte.
Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité