Fludara 10 mg doit être prescrit par un médecin spécialisé ayant l'expérience de l'utilisation des chimiothérapies cytotoxiques.
Fludara10mg peut être pris à jeun ou au cours du repas. Les comprimés entiers doivent être avalés avec de l'eau, sans les mâcher ni les casser.
·Adultes:
La posologie recommandée est de 40 mg/m²/j de surface corporelle administré par voie orale en cure de 5 jours consécutifs tous les 28 jours. Cette posologie équivaut à 1,6 fois la dose recommandée pour l'administration IV de phosphate de fludarabine (25 mg/m²/j).
Le tableau ci-dessous indique le nombre de comprimés de Fludara 10 mg à utiliser:

Surface		Dose quotidienne calculée en fonction		Nombre de comprimés par
corporelle		de la surface corporelle		jour (dose journalière)
[m2]		(arrondie au nombre supérieur ou
		inférieur)
		[mg/j]
	0,75 – 0,88		30 – 35		3 (30mg)
	0,89 – 1,13		36 – 45		4 (40mg)
	1,14 – 1,38		46 – 55		5 (50mg)
	1,39 – 1,63		56 – 65		6 (60mg)
	1,64 – 1,88		66 – 75		7 (70mg)
	1,89 – 2,13		76 – 85		8 (80mg)
	2,14 – 2,38		86 – 95		9 (90mg)
	2,39 – 2,50		96 – 100		10 (100mg)

La durée du traitement dépend de l'efficacité du traitement et de la tolérance au produit. Fludara 10mg doit être administré jusqu'à l'obtention d'une réponse optimale (rémission complète ou partielle, en général après 6 cures), puis interrompu.
Il n'est pas recommandé d'adapter la dose pour la première cure de traitement avec Fludara (sauf chez les patients insuffisants rénaux, voir «Patients atteints d'insuffisance rénale»).
La réponse au traitement et la toxicité doivent être attentivement surveillées
La dose devra être adaptée à chaque patient en fonction de la toxicité hématologique.
Avant la cure suivante, si les taux de polynucléaires neutrophiles et de plaquettes sont trop bas pour permettre l'administration de la dose recommandée et en cas de myélosuppression liée au traitement, la cure envisagée doit être reportée jusqu'à ce que le nombre de polynucléaires neutrophiles soit supérieur à 1,0 x 10⁹/l et celui des plaquettes supérieur à 100 x 10⁹/l. Le traitement ne doit  pas être reporté plus de deux semaines.Au-delà de deux semaines, si les taux de polynucléaires neutrophiles et de plaquettes ne sont  pas revenus à ces valeurs, la dose devra être réduite, conformément au tableau ci-dessous:

Polynucléaires neutrophiles    et/ou    plaquettes		Dose de phosphate de fludarabine
[109/l]
0,5 – 1,0	50 –100	30mg/m2/j
<0,5	<50	20mg/m2/j

La dose ne doit pas être réduite si la thrombocytopénie est liée à la maladie.
Si le patient ne répond pas au traitement après deux cures et ne montre pas ou peu de signe de toxicité hématologique, la dose pourra être augmentée avec prudence les cures suivantes.
·Patients atteints d'insuffisance rénale:
Un ajustement de dose est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 70 ml/min, la dose doit être diminuée de moitié et un suivi hématologique doit être instauré afin d'évaluer la toxicité(voir la rubriqueMises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Le traitement par Fludara 10 mg est contre-indiqué si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min (voir la rubriqueContre-indications).
·Patients atteints d'insuffisance hépatique :
Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de Fludara chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Fludara doit être utilisé avec précaution dans ce groupe de patients.
·Enfants:
La tolérance et l'efficacité de Fludara 10 mg chez l'enfant n'ont pas été établies. L'utilisation de Fludara 10 mg n'est donc pas recommandée chez l'enfant.
·Patients âgés:
Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (>75ans), l'administration de Fludara doitse faire avec précaution chez ce type de patients.
Chez les patients de plus de 70ans, la clairance de la créatinine doit être mesurée (voir «Patients atteints d'insuffisance rénale» et la rubriqueMises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Comprimé pelliculé rose saumon, en forme de capsule, portant la mention «LN» dans un hexagone sur une face.

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques et analogues des purines
Code ATC: L01B B05
Fludara contient du phosphate de fludarabine, un nucléotide fluoré hydrosoluble analogue de l'agent antiviral vidarabine, 9‑ß-D-arabinofuranosyladénine (ara-A), qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine désaminase.
Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2F-ara-A, qui est incorporé dans la cellule puis subit une phosphorylation intracellulaire par la déoxycytidine kinase, en triphosphate actif, le 2F-ara-ATP.  Il a été montré que ce métabolite agit en inhibant la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérasea/d et e, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi la synthèse de l'ADN. De plus, en raison d'une inhibition partielle de l'ARN polyméraseII, il se produit une importante inhibition de la synthèse des protéines.
Bien que certains aspects du mécanisme d'action du 2F-ara-ATP demeurent encore obscurs, il est établi que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent tous à l'inhibition de la croissance cellulaire, l'inhibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur prédominant. De plus, des études in vitro ont montré que l'exposition de lymphocytes de LLC au 2F-ara-A déclenchait une fragmentation importante de l'ADN et une mort cellulaire caractéristique de l'apoptose.
Une étude de phaseIII, comparant le phosphate de fludarabine au chlorambucil (40mg/m² toutes les 4semaines) a été conduite chez respectivement 195 et 199patients atteints de LLC à cellulesB, non antérieurement traités. Les résultats de cette étude ont montré des taux de réponse globale et de réponse complète significativement plus élevés avec le phosphate de fludarabine en première ligne par rapport au chlorambucil (61,1% contre 37,6% et 14,9% contre 3,4%, respectivement), ainsi qu'une durée de réponse significativement plus prolongée (19 contre 12,2mois) chez les patients sous phosphate de fludarabine, de même que le délai de progression (17 contre 13,2mois). La survie médiane a été de 56,1mois sous phosphate de fludarabine et de 55,1mois sous chlorambucil, et une différence non significative a également été notée concernant l'état général des patients. La proportion de patients pour lesquels des effets toxiques ont été rapportés était comparable dans les deux groupes (89,7% sous phosphate de fludarabine et 89,9% sous chlorambucil). Alors que l'incidence des effets hématotoxiques n'était pas significativement différente entre les deux groupes, les patients sous phosphate de fludarabine ont été significativement plus nombreux à connaître des effets toxiques sur les leucocytes (p=0,0054) et les lymphocytes (p=0,0240) que ceux sous chlorambucil. La proportion de patients ayant connu des nausées, des vomissements et des diarrhées a été significativement inférieure chez les patients sous phosphate de fludarabine (respectivement p<0,0001, p<0,0001 et p=0,0489) que chez les patients sous chlorambucil. De même, les effets hépatotoxiques ont également été rapportés significativement (p=0,0487) moins fréquemment sous phosphate de fludarabine que sous chlorambucil.
Les patients qui répondent initialement à Fludara ont une chance de répondre à nouveau à une monothérapie par Fludara.
Dans un essai randomisé comparant Fludara au protocole CAP (cyclophosphamide, adriamycine et prednisone) chez 208 patients atteints de LLC (stade B ou C de Binet), les résultats obtenus dans le sous-groupe des 103 patients déjà traités auparavant ont été les suivants : le taux global de réponse et le taux de réponse complète ont été plus élevés avec Fludara qu'avec le protocole CAP (respectivement 45 % contre 26 % et 13 % contre 6 %) ; la durée de la réponse et la survie globale ont été similaires dans les deux groupes. Pendant la période de traitement stipulée (6 mois), il y a eu 9 décès dans le groupe Fludara contre 4 dans le groupe CAP.
Des analyses post hoc portant uniquement sur les données recueillies jusqu'à 6 mois après le début du traitement ont montré une différence entre les courbes de survie  de Fludara et du CAP en faveur du CAP dans le sous-groupe des patients au stade C de Binet déjà traités auparavant.

Fludara peut diminuer la capacité à conduire ou à utiliser des machines dans la mesure ou il peut entraîner fatigue, asthénie, confusion, crises convulsives, agitation et troubles visuels.

·Hypersensibilité à la substance activeou à l'un des excipients.
·Insuffisance rénale avec clairance à la créatinine < 30 ml/min.
·Anémie hémolytique décompensée.
·Grossesse et allaitement.

·Myélosuppression:
Des myélosuppressions sévères ont été rapportées, en particulier une anémie, une thrombocytopénie et une neutropénie, chez des patients traités par Fludara. Au cours d'une étude de phaseI, en administration intraveineuse, chez des patients adultes atteints de tumeurs solides, le délai moyen pour atteindre le nadir était de 13jours (de 3 à 25jours) pour les polynucléaires neutrophiles et de 16jours (de 2 à 32jours) pour les plaquettes. La plupart des patients avaient préalablement présenté des perturbations hématologiques, soit en raison de leur maladie soit en raison d'une chimiothérapie myélosuppressive antérieure.
Un effet cumulatif sur la myélosuppression peut se manifester. Bien que la myélosuppression induite par la chimiothérapie soit souvent réversible, l'administration de phosphate de fludarabine nécessite une surveillance hématologique étroite.
Le phosphate de fludarabine est un agent antinéoplasique puissant pouvant induire des effets indésirables sévères. Les signes de toxicité hématologique ou non hématologique doivent être étroitement surveillés chez les patients en cours de traitement. Une surveillance régulière de la N.F.S. est recommandée pour détecter la survenue éventuelle d'une anémie, d'une neutropénie ou d'une thrombocytopénie.
Plusieurs cas d'hyplopasie ou d'aplasie médullaire portant sur 3 lignées ayant entraîné une pancytopénie et parfois le décès ont été rapportés chez des patients adultes. Pour les cas signalés, la durée des cytopénies cliniquement significatives a varié entre 2mois et environ 1an. Ces épisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficié d'un traitement antérieur et chez les sujets non traités.
Comme avec d'autres agents cytotoxiques, des précautions doivent être prises lorsqu'un recueil des cellules souches hématopoïétiques est envisagé.
·Affections auto-immunes:
Indépendamment de tout antécédent d'affections auto-immunes et des résultats du test de Coombs, des troubles auto-immuns (voir la rubriqueEffets indésirables), parfois fatals ou mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés pendant et après le traitement avec Fludara. La majorité des patients ayant présenté une anémie hémolytique a développé à nouveau un processus hémolytique lors de la ré-administration de Fludara.
Les patients traités par Fludara doivent être étroitement surveillés quant à la survenue de signes d'hémolyse.
En cas d'hémolyse, l'interruption du traitement par Fludara est recommandée. Transfusions sanguines (sang irradié; voir ci-dessus) et corticoïdes constituent le traitement le plus usuel de l'anémie hémolytique auto-immune.
·Neurotoxicité:
Les effets sur le système nerveux central d'une administration chronique de Fludara ne sont pas connus. Il faut noter cependant que des patients ont toléré la dose recommandée dans des études à long terme (jusqu'à 26cures).
Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance à la recherche d'éventuels effets neurologiques.
Au cours des études de recherche de dose à doses élevées, chez des patients souffrant de leucémie aiguë, des effets indésirables neurologiques sévères ont été constatés avec Fludara 50mg (IV), tels que cécité, coma et décès. Les symptômes sont apparus entre 21 et 60jours après administration de la dernière dose. Cette toxicité sévère sur le système nerveux central a été observée chez 36 % des patients traités par voie intraveineuse à des doses environ 4 fois supérieures (96 mg/m²/jour pendant 5-7 jours) à la dose recommandée dans la LLC. Chez des patients atteints de LLC traités aux doses recommandées, une toxicité neurologique sévère a été décriterarement (coma, crises convulsives et agitation) et de façon peu fréquente (confusion mentale).
L'expérience recueillie depuis la mise sur le marché montre une neurotoxicité plus précoce ou plus tardive par rapport à celle constatée lors des essais cliniques.
·Syndrome de lyse tumorale:
Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté chez des patients atteints de LLC qui présentaient une importante masse tumorale. Fludara pouvant induire une réponse précoce dès la première semaine de traitement, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication au cours de la première cure.
·Réaction de greffon contre l'hôte (GVH) post-transfusionnelle:
Une réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte (GVH) (réaction de lymphocytes immunocompétents transfusés contre l'hôte) a été observée après transfusion de sang non irradié chez des patients traités par Fludara. Il a été rapporté de façon très fréquente que l'évolution de ce phénomène avait été fatale. Par conséquent, afin de minimiser le risque de réaction post-transfusionnelle du greffon contre l'hôte, les patients traités ou ayant été traités par Fludara et nécessitant une transfusion sanguine doivent être transfusés uniquement avec des produits sanguins irradiés.
·Cancer de la peau:
Une aggravation ou une poussée de lésions dermatologiques cancéreuses préexistantes ou encore l'apparition de nouvelles lésions dermatologiques cancéreuses a été rapportée pendant ou après le traitement par Fludara.
·Mauvais état de santé:
Chez les patients présentant un mauvais état général, Fludara doit être administré avec précaution et après avoir pris en compte le rapport bénéfice/risque. Ceci s'applique particulièrement aux patients ayant un déficit sévère de l'hématopoïèse (thrombocytopénie, anémie et/ou granulocytopénie), une immunodéficience ou des antécédents d'infection opportuniste.
·Insuffisance rénale:
Il existe une corrélation entre la clairance corporelle totale du principal métabolite plasmatique (2-F-ara-A) et la clairance de la créatinine, ce qui démontre l'importance de l'excrétion rénale pour l'élimination du produit. Chez des patients présentant une insuffisance rénale, on a observé une augmentation de l'exposition corporelle totale (ASC du 2F-ara-A).
Il n'existe que peu de données cliniques concernant les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine inférieure à 70ml/min).
L'administration de Fludara doit se faire avec précaution chez les patients insuffisants rénaux. Chez un patient présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70ml/min), la dose doit être réduite jusqu'à 50 % et le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite (voir la rubriquePosologie et mode d'administration). Le traitement par le phosphate de fludarabine est contre-indiqué si la clairance de la créatinine sérique est inférieure à 30ml/min (voir la rubriqueContre-indications).
·Personnes âgées:
Les données cliniques étant limitées chez les patients âgés (> 75 ans), l'administration de Fludara doit se faire avec précaution chez ce type de patients (voir également la rubrique Posologie et mode d'administration).
·Contraception:
Chez les femmes en âge de procréer ou chez l'homme fertile, des mesures contraceptives devront être prises pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.
·Vaccination:
Pendant et après le traitement par Fludara, une vaccination avec des virus vivants doit être évitée.
·Options de traitement après un traitement initial avec Fludara:
Les patients qui n'ont pas répondu initialement à un traitement par Fludara ne doivent pas être traités ultérieurement par le chlorambucil car la majorité des patients résistant à Fludara a montré une résistance au chlorambucil.
·Passage à Fludara50mg:
La survenue de nausées/vomissements a été rapportée plus fréquemment avec la forme orale qu'avec la forme IV. Si ces troubles persistent, la forme IV doit être envisagée.

Au cours des essais cliniques utilisant Fludara50mg (IV) en association avec la pentostatine (déoxycoformycine) dans le traitement des LLC réfractaires, on a observé une fréquence inacceptable d'accidents pulmonaires mortels. En conséquence, l'association de Fludara et de pentostatine n'est pas recommandée.
L'association au dipyridamole ou à d'autres inhibiteurs du captage de l'adénosine peut diminuer l'efficacité thérapeutique de Fludara.
Des études cliniques et des essais in vitro ont montré que l'association de Fludara avec la cytarabine pouvait augmenter la concentration et l'exposition intra-cellulaires (pic) à l'Ara-CTP (métabolite actif de la cytarabine) dans les cellules leucémiques. Les concentrations plasmatiques d'Ara-C et les taux d'élimination d'Ara-CTP n'ont pas  été modifiés.
Au cours d'une étude clinique, la prise concomitante d'aliments n'a pas modifié significativement les paramètres pharmacocinétiques après administration orale de Fludara (voir la rubriquePropriétés pharmacocinétiques).

Sans objet.

De fortes doses de Fludara administrées par voie intraveineuse ont été accompagnées d'une toxicité irréversible sur le système nerveux central, caractérisée par une cécité retardée, un coma et le décès. Les fortes doses ont également été associées à de sévères thrombocytopénies et neutropénies dues à la myélosuppression.
Il n'existe pas d'antidote connu. Le traitement des manifestations de surdosage est limité à l'arrêt du traitement et à la mise en oeuvre d'une thérapeutique symptomatique.

Grossesse
Fludara ne doit pas être utilisé pendant la grossesse car il peut s'avérer nocif pour le foetus.
Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse et avertir immédiatement le médecin traitant en cas de survenue d'une grossesse.
L'expérience très limitée dans l'espèce humaine corrobore les résultats des études d'embryotoxicité chez l'animal qui ont montré un potentiel embryotoxique et/ou tératogène constituant un risque significatif pour l'être humain aux doses thérapeutiques préconisées. Les études chez le rat ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou des métabolites traversaient la barrière foeto-placentaire.
Allaitement
L'existence d'un passage dans le lait maternel n'est pas connue.
Cependant les études précliniques ont montré que le phosphate de fludarabine et/ou ses métabolites passaient dans le lait maternel.
C'est pourquoi l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par Fludara.

D'après l'expérience acquise avec Fludara, les événements indésirables les plus fréquents sont la myélosuppression (neutropénie, thrombopénie et anémie), les infections, incluant des pneumonies, la toux, la fièvre, la fatigue, la faiblesse, les nausées, les vomissements et la diarrhée. Les autres événements  indésirables fréquemment signalés sont notamment les frissons, les oedèmes, les malaises, les neuropathies périphériques, les troubles visuels, l'anorexie, les mucosites, les stomatites et les rashs cutanés.
Des infections opportunistes graves sont survenues chez des patients traités par Fludara. Des décès résultant d'événements indésirables graves ont été rapportés.
Le tableau ci-dessous répertorie les événements indésirables selon la classe de systèmes d'organes MedDRA. Leur fréquence a été établie à partir des données cliniques, indépendamment d'une relation causale avec Fludara. Les réactions indésirables rares  ont principalement été identifiées après la commercialisation.

Classe de	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare
systèmes	³1/10	≥ 1/100, <1/10	≥ 1/1000, <1/100	³1/10000,
d'organes				<1/1000
Infections et infestations	Infections/infections opportunistes (comme réactivation d'une infection virale latente, par exemple leuco-encéphalopathie multifocale progressive, virus de l'Herpès, virus d'Epstein-Barr), pneumonie			Affection lymphoproliférative (liée à l'EBV)
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)				Syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde aigüe (associés à un traitement préalable, concomitant ou ultérieur par agents alkylants ou irradiation)*
Affections hématologiques et du système lymphatique	Neutropénie, anémie, thrombocytopénie	Myélosuppression
Affections du système immunitaire			Affections auto-immunes (dont anémie hémolytique auto-immune, syndrome d'Evans, purpura thrombocytopénique, hémophilie acquise, pemphigus)
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Anorexie	Syndrome de lyse tumorale (dont insuffisance rénale, acidose métabolique, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperuricémie, hématurie,excrétion de cristaux d'urate, hyperphosphatémie)
Affections du système nerveux		Neuropathies périphériques	Confusion	Coma, crises convulsives, agitation
Affections oculaires		Troubles visuels		Cécité, névrite optique, neuropathie optique
Affections cardiaques				Insuffisance cardiaque, arythmie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Toux		Toxicité pulmonaire (dont fibrose pulmonaire, pneumopathie, dyspnée)
Affections gastro-intestinales	Vomissements,diarrhées, nausées	Stomatite	Hémorragies gastro-intestinales, taux anormal d'enzymes pancréatiques
Affections hépatobiliaires			Taux anormal d'enzymes hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Rash		Cancer de la peau, Épidermolyse toxique (de type Lyell), syndrome Stevens-Johnson
Affections du rein et des voies urinaires				Cystites hémorragiques
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fièvre, fatigue, asthénie	Œdèmes, mucite, frissons, malaise
* L'administration du Fludara en monothérapie n'a pas été associée à une augmentation du risque de développement d'un syndrome myélodysplasique ou d'une leucémie myéloïde aiguë.

Le tableau ci-dessus utilise le terme MedDRA le plus approprié pour décrire une réaction donnée. Les synonymes et les états associés ne sont pas répertoriés, mais doivent être également pris en compte.
Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.