- Le traitement par Nexavar doit être suivi par un médecin expérimenté dans l'utilisation des thérapies anticancéreuses.

- La dose de Nexavar recommandée chez l'adulte est de 400 mg (2 comprimés de 200 mg) deux fois par jour (soit une dose totale journalière de 800 mg). Il est recommandé d'administrer le sorafénib en dehors des repas ou avec un repas pauvre ou modérément riche en graisses. Si le patient a l'intention de prendre un repas riche en graisses, les comprimés de sorafénib doivent être pris au moins 1 heure avant ou 2 heures après le repas. Les comprimés doivent être avalés avec un verre d'eau.

- Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

- Adaptations posologiques :

Une interruption temporaire ou une diminution de la posologie de Nexavar peut s'avérer nécessaire en cas de suspicion d'effets indésirables liés au médicament. Si une diminution de la dose s'avère nécessaire, la posologie de Nexavar sera ramenée à deux comprimés de 200 mg une fois par jour (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).

- Enfants : la tolérance et l'efficacité chez les enfants et les adolescents (< 18 ans) n'ont pas été étudiées. Nexavar n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents en raison de l'absence de données d'efficacité et de tolérance (voir rubrique données de sécurité précliniques).

- Sujets âgés : aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés (patients de plus de 65 ans).

- Insuffisants rénaux : aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune donnée n'est disponible chez les patients nécessitant une dialyse (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).

Une surveillance de l'équilibre hydro-électrolytique est recommandée chez les patients présentant un risque de dysfonction rénale.

- Insuffisants hépatiques : aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child Pugh A ou B). Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).
 

Comprimés pelliculés ronds, biconvexes, rouges, marqués de la croix Bayer sur une face et " 200" sur l'autre face.
 

Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEURS DE PROTEINE KINASE code ATC : L01XE05.

Le sorafénib est un inhibiteur multikinase ayant démontré in vitro et in vivo des propriétés à la fois antiprolifératives et anti-angiogéniques.

MECANISME D'ACTION ET EFFETS PHARMACODYNAMIQUES :

Le sorafénib est un inhibiteur multikinase qui diminue la prolifération des cellules tumorales in vitro.

Le sorafénib inhibe la croissance tumorale d'un large spectre de xénogreffes tumorales humaines chez la souris athymique, accompagnée d'une diminution de l'angiogenèse tumorale. Le sorafénib inhibe l'activité des cibles présentes dans les cellules tumorales (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, et FLT-3) et la vascularisation tumorale (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3, et PDGFR-bêta). Les RAF kinases sont des sérine/thréonine kinases, alors que les c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3, et PDGFR-bêta sont des récepteurs tyrosine kinase.

EFFICACITE CLINIQUE :

La tolérance et l'efficacité de Nexavar ont été étudiées chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (HCC) et chez des patients atteints de carcinome rénal avancé (RCC).

- Carcinome hépatocellulaire :

. L'étude 3 (étude 100554) était une étude multicentrique, de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo conduite chez 602 patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire. Les données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient comparables entre le groupe Nexavar et le groupe placebo selon le statut ECOG (statut 0 : 54% versus 54% ; statut 1 : 38% versus 39% ; statut 2 : 8% versus 7%), du stade TNM (stade I : < 1% versus < 1% ; stade II : 10,4% versus 8,3% ; stade III : 37,8% versus 43,6% ; stade IV : 50,8% versus 46,9%) et du stade BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) (stade B : 18,1% versus 16,8% ; stade C : 81,6% versus 83,2% ; stade D : < 1% versus 0%).

. L'étude a été arrêtée après qu'une analyse intermédiaire prévue de la survie globale ait montré que le seuil d'efficacité pré-spécifié avait été franchi. Cette analyse de la survie globale a en effet mis en évidence un bénéfice statistiquement significatif de Nexavar par rapport au placebo concernant la survie globale (HR : 0,69, p = 0,00058, voir Tableau 4). En ce qui concerne les facteurs de stratification pré-spécifiés (statut ECOG, présence ou absence d'envahissement vasculaire macroscopique et/ou d'extension tumorale extrahépatique), le risque relatif a systématiquement été en faveur de Nexavar. L'analyse descriptive par sous-groupes a suggéré un effet du traitement potentiellement moins prononcé pour les sous-groupes de patients de moins de 65 ans et ceux avec une maladie métastatique. Les données concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique de score Child Pugh B sont limitées et un seul patient de score Child Pugh C a participé à l'étude.

TABLEAU 4 : Résultats d'Efficacité à partir de l'étude 3 (étude 100554) dans le carcinome hépatocellulaire.

Paramètre d'efficacité : Nexavar (N = 299) / Placebo (N = 303) / valeur de P / HR (IC95%) :

. Survie Globale [médiane, semaines (IC à 95%)] :

46,3 (40,9, 57,9) / 34,4 (29,4, 39,4) / 0,00058* / 0,69 (0,55, 0,87).

. Temps jusqu'à progression (TTP) [médiane, semaines (IC à 95 %)]** :

24,0 (18,0, 30,0) / 12,3 (11,7, 17,1) / 0,000007 / 0,58 (0,45, 0,74).

IC = intervalle de confiance, HR = Hazard ratio (Nexavar versus placebo).

*statistiquement significatif car la valeur de p était inférieure au seuil d'arrêt de 0,0077 selon O'Brien Fleming.

**revue radiologique indépendante.

- Carcinome rénal :

La tolérance et l'efficacité de Nexavar dans le traitement du carcinome rénal avancé ont été étudiées au cours de deux études cliniques :

. L'étude 1 (étude 11213) était une étude multicentrique, de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo conduite chez 903 patients. Seuls les patients présentant un carcinome rénal à cellule claire avec un risque faible et intermédiaire selon la classification du MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) ont été inclus. Les critères principaux d'efficacité de l'étude étaient la survie globale et la survie sans progression.

Environ la moitié des patients avait un indice de performance ECOG de 0 et la moitié des patients était dans le groupe de pronostic de niveau bas selon la classification du MSKCC.

La survie sans progression a été évaluée sur la base d'une revue indépendante et en aveugle des résultats radiologiques selon les critères RECIST. L'analyse de la survie sans progression a été conduite après 342 événements observés chez 769 patients. La médiane de la survie sans progression chez les patients randomisés pour recevoir Nexavar était de 167 jours comparativement à 84 jours dans le groupe placebo (HR = 0,44 ; IC95% : 0,35-0,55 ; p < 0,000001). Age, groupe de pronostic MSKCC, indice de performance ECOG et traitement préalable n'ont pas affecté l'importance de l'effet du traitement.

. Une analyse intermédiaire (seconde analyse intermédiaire) de la survie globale a été conduite après 367 décès sur 903 patients. La valeur nominale alpha de cette analyse était 0,0094. La médiane de survie était de 19,3 mois dans le groupe Nexavar comparativement à 15,9 mois dans le groupe placebo (HR = 0,77 ; IC95% : 0,63-0,95 ; p = 0,015). Au moment de cette analyse, environ 200 patients étaient passés du groupe placebo vers le groupe sorafénib.

. L'étude 2 était une étude de phase II d'arrêt randomisé chez des patients atteints de divers cancers métastatiques y compris le carcinome rénal. Les patients stabilisés sous traitement par Nexavar ont été affectés par randomisation à un traitement par placebo ou à la poursuite du traitement par Nexavar. La survie sans progression chez les patients avec un carcinome rénal était significativement plus longue dans le groupe Nexavar (163 jours) que dans le groupe placebo (41 jours) (p = 0,0001, HR = 0,29).
 

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Aucune donnée ne semble montrer que le sorafénib puisse avoir ce type d'effet.
 

CONTRE-INDIQUE :

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

- Allaitement : aucune donnée n'est disponible chez l'être humain sur le passage du sorafénib dans le lait maternel. Chez l'animal, le sorafénib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait. Le sorafénib étant susceptible d'avoir des effets nocifs sur la croissance et le développement de l'enfant, les femmes ne doivent pas allaiter au cours du traitement par sorafénib.

DECONSEILLE :

- Enfants : la tolérance et l'efficacité chez les enfants et les adolescents (< 18 ans) n'ont pas été étudiées. Nexavar n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents en raison de l'absence de données d'efficacité et de tolérance.

- Grossesse : il n'y a pas de donnée sur l'utilisation du sorafénib chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction incluant des malformations. Chez le rat, il a été montré que le sorafénib et ses métabolites traversaient la barrière placentaire et des effets nocifs peuvent être attendus sur le foetus. Nexavar ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue, et seulement après avoir attentivement évalué les besoins de la mère et les risques encourus par le foetus. Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception au cours du traitement. Les résultats issus des études réalisées chez l'animal indiquent en outre que le sorafénib peut altérer la fertilité des mâles et des femelles.
 

- Toxicités dermatologiques : les effets indésirables les plus fréquemment observés sous Nexavar sont les syndromes main-pied (érythrodysesthésie palmoplantaire) et les éruptions (rash). Ceux-ci sont habituellement de Grade 1 et 2 selon les Critères Communs de Toxicité (CCT) et apparaissent généralement au cours des 6 premières semaines de traitement par Nexavar. La prise en charge des toxicités cutanées peut comprendre des traitements par voie topique permettant de soulager les symptômes, une interruption temporaire du traitement et/ou une modification de la dose de Nexavar, ou dans les cas sévères ou persistants, un arrêt définitif du traitement (voir rubrique effets indésirables).

- Hypertension artérielle : une augmentation de l'incidence de l'hypertension artérielle a été observée chez des patients traités par Nexavar. En général, cette hypertension était d'intensité légère à modérée, survenait en début de traitement et répondait à un traitement par des antihypertenseurs standard. Il conviendra de surveiller régulièrement la pression artérielle et de la traiter le cas échéant, conformément aux pratiques médicales habituelles. En cas d'hypertension sévère ou persistante, ou de crise hypertensive malgré l'instauration d'un traitement antihypertenseur, un arrêt définitif du traitement par Nexavar doit être envisagé (voir rubrique effets indésirables).

- Hémorragie : une augmentation du risque hémorragique peut survenir suite à l'administration de Nexavar. Si un événement hémorragique nécessite une intervention médicale, un arrêt définitif du traitement par Nexavar doit être envisagé (voir rubrique effets indésirables).

- Ischémie cardiaque et/ou infarctus du myocarde : dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude 1, voir rubrique propriétés pharmacodynamiques), l'incidence des événements de type ischémie cardiaque/infarctus du myocarde apparaissant sous traitement a été supérieure dans le groupe Nexavar (2,9%) comparativement au groupe placebo (0,4%). Dans l'étude 3 (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques), l'incidence des événements de type ischémie cardiaque/infarctus du myocarde reliés au traitement a été de 2,7% dans le groupe Nexavar comparativement à 1,3% dans le groupe placebo. Les patients ayant une maladie coronarienne instable ou ayant eu récemment un infarctus du myocarde ont été exclus de ces études. Un arrêt temporaire ou définitif du traitement par Nexavar doit être envisagé chez les patients développant une ischémie cardiaque et/ou un infarctus du myocarde (voir rubrique effets indésirables).

- Perforation gastro-intestinale : la perforation gastro-intestinale est un événement peu fréquent qui a été décrit chez moins de 1% des patients sous sorafénib. Dans certains cas ces perforations n'étaient pas associées à des tumeurs intra-abdominales décelables. Le traitement par sorafénib doit être interrompu (voir rubrique effets indésirables).

- Insuffisance hépatique : aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Le sorafénib étant essentiellement éliminé par voie hépatique, l'exposition au sorafénib pourrait être augmentée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubriques posologie et mode d'administration et propriétés pharmacocinétiques).

- Administration concomitante de warfarine : des saignements peu fréquents ou des élévations de l'INR (International Normalised Ratio) ont été décrits chez certains patients prenant de la warfarine alors qu'ils recevaient un traitement par Nexavar. Les patients prenant simultanément de la warfarine ou de la phenprocoumone doivent être surveillés régulièrement afin de détecter une modification du taux de prothrombine, de l'INR ou l'apparition d'épisodes hémorragiques (voir rubriques interactions et effets indésirables).

- Complications de la cicatrisation des plaies : aucune étude spécifique concernant l'effet du sorafénib sur la cicatrisation des plaies n'a été effectuée. Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure, une interruption temporaire du sorafénib est recommandée à titre préventif. Il existe peu de données cliniques concernant le meilleur moment de réinstauration du traitement après une intervention chirurgicale majeure. Par conséquent, la décision de reprendre le traitement par sorafénib après une intervention chirurgicale majeure doit reposer sur le constat clinique d'une cicatrisation appropriée des plaies.

- Sujets âgés : l'expérience relative à l'utilisation de Nexavar chez les patients âgés est limitée. Des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés. Une surveillance de la fonction rénale doit être envisagée.

- Carcinome rénal avancé (RCC) : Les patients à haut risque [selon la classification de groupe de pronostic du MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center)] : ces patients n'ont pas été inclus dans l'étude clinique de phase III dans le carcinome rénal (voir étude 1 rubrique propriétés pharmacodynamiques) ; et le bénéfice-risque d'un traitement par sorafénib n'a donc pas été évalué chez ces patients.

- Interactions médicamenteuses :

. La prudence est recommandée lors de l'administration de Nexavar avec des substances principalement métabolisées/éliminées par la voie UGT1A1 (par exemple l'irinotécan) ou la voie UGT1A9 (voir rubrique interactions).

. La prudence est recommandée lors de l'administration de sorafénib avec le docétaxel (voir rubrique interactions).

- Grossesse : les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception au cours du traitement. Les résultats issus des études réalisées chez l'animal indiquent en outre que le sorafénib peut altérer la fertilité des mâles et des femelles.
 

- Inducteurs enzymatiques : l'administration de rifampicine pendant 5 jours précédant l'administration d'une dose unique de sorafénib a induit une réduction moyenne de 37% de l'ASC du sorafénib.

D'autres inducteurs du CYP3A4 et/ou de la glucuroconjugaison (par exemple Hypericum perforatum, également connu sous le nom millepertuis, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, et la dexaméthasone) peuvent également augmenter le métabolisme du sorafénib et ainsi diminuer ses concentrations.

- Inhibiteurs du CYP3A4 : le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, administré une fois par jour pendant 7 jours chez des volontaires sains de sexe masculin, n'a pas modifié l'ASC moyenne obtenue après une dose unique de 50 mg de sorafénib. Ces données suggèrent que les interactions pharmacocinétiques cliniques entre le sorafénib et les inhibiteurs du CYP3A4 sont improbables.

- Substrats du CYP2C9 : le sorafénib inhibe le CYP2C9 in vitro. Il ne peut être exclu que le sorafénib puisse augmenter les concentrations des substrats du CYP2C9 administrés de manière concomitante. Un traitement concomitant de Nexavar et de warfarine, un substrat du CYP2C9, n'a pas entraîné de modifications dans les valeurs moyennes du TP et de l'INR comparativement au placebo. Cependant, un contrôle régulier de l'INR doit être instauré chez les patients sous warfarine ou phenprocoumone (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).

- Substrats des CYP2B6 et CYP2C8 : le sorafénib inhibe in vitro le CYP2B6 et le CYP2C8. La signification clinique de cette inhibition n'est pas connue, mais il ne peut être exclu que, lors d'une administration concomitante, le sorafénib augmente les concentrations des substrats du CYP2B6 (bupropion, cyclophosphamide, éfavirenz, ifosfamide, méthadone) et du CYP2C8 (paclitaxel, amodiaquine, répaglinide).

- Substrats de l'UGT1A1 et de l'UGT1A9 : le sorafénib inhibe in vitro la glucuroconjugaison catalysée par les iso-enzymes UGT1A1 et UGT1A9. La signification clinique de cette observation n'est pas connue (voir ci-dessous et rubrique mises en garde et précautions d'emploi).

- Substrats sélectifs des isoformes du CYP : l'administration concomitante de sorafénib et de midazolam, dextrométhorphane ou d'oméprazole, qui sont respectivement des substrats des cytochromes CYP3A4, CYP2D6 et CYP2C19, n'a pas modifié l'exposition à ces produits. Ceci indique que le sorafénib n'est ni un inhibiteur ni un inducteur de ces iso-enzymes du cytochrome P450.

Ainsi, les interactions pharmacocinétiques cliniques du sorafénib avec les substrats de ces enzymes sont-elles improbables.

- Etudes in vitro de l'induction enzymatique du CYP : les activités du CYP1A2 et du CYP3A4 n'ont pas été modifiées après traitement de cultures d'hépatocytes humains par le sorafénib, indiquant qu'il est improbable que le sorafénib soit un inducteur enzymatique du CYP1A2 et du CYP3A4.

- Substrats de la P-gp : le sorafénib inhibe in vitro la protéine de transport P-glycoprotéine (P-gp). Une augmentation des concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp tels que la digoxine ne peut être exclue lors d'un traitement concomitant avec le sorafénib.

- Association avec d'autres agents anticancéreux : dans des études cliniques, Nexavar a été administré avec différents agents anticancéreux à leurs posologies habituelles, notamment gemcitabine, oxaliplatine, doxorubicine, et irinotécan. Le sorafénib n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la gemcitabine ou de l'oxaliplatine. L'administration concomitante de Nexavar a entraîné une augmentation de 21% de l'ASC de la doxorubicine. Lors d'une administration simultanée avec l'irinotécan, dont le métabolite actif, le SN-38, est ensuite métabolisé par la voie de l'enzyme UGT1A1, il a été observé une augmentation de 67 à 120% de l'ASC du SN-38 et une augmentation de 26 à 42% de l'ASC de l'irinotécan. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).

- Le docétaxel (75 ou 100 mg/m² administré une fois tous les 21 jours) administré avec le sorafénib (200 mg ou 400 mg 2 fois par jours administré du 2ème au 19ème jour d'un cycle de 21 jours avec un arrêt de trois jours autour de l'administration du docétaxel) a induit une augmentation de 36 à 80% de l'ASC et de 16 à 32% de la Cmax du docétaxel. La prudence est recommandée lors de l'administration de sorafénib avec le docétaxel (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
 

Sans objet.
 

Il n'existe pas d'antidote spécifique à un surdosage par Nexavar. La dose la plus élevée de sorafénib ayant été étudiée en clinique est de 800 mg deux fois par jour. Les effets indésirables observés à cette dose ont été principalement des diarrhées et des réactions dermatologiques. En cas de suspicion de surdosage, le traitement par Nexavar doit être suspendu et il convient d'instaurer un traitement symptomatique si nécessaire.
 

Grossesse :

Il n'y a pas de donnée sur l'utilisation du sorafénib chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction incluant des malformations (voir rubrique données de sécurité précliniques).

Chez le rat, il a été montré que le sorafénib et ses métabolites traversaient la barrière placentaire et des effets nocifs peuvent être attendus sur le foetus. Nexavar ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue, et seulement après avoir attentivement évalué les besoins de la mère et les risques encourus par le foetus.

Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception au cours du traitement. Les résultats issus des études réalisées chez l'animal indiquent en outre que le sorafénib peut altérer la fertilité des mâles et des femelles (voir rubrique données de sécurité précliniques).

Allaitement :

Aucune donnée n'est disponible chez l'être humain sur le passage du sorafénib dans le lait maternel.

Chez l'animal, le sorafénib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait. Le sorafénib étant susceptible d'avoir des effets nocifs sur la croissance et le développement de l'enfant (voir rubrique données de sécurité précliniques), les femmes ne doivent pas allaiter au cours du traitement par sorafénib.
 

Les effets indésirables les plus fréquents étaient diarrhée, rash, alopécie et syndrome main-pied (correspondant au syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire selon la terminologie MedDRA).

TABLEAU 1 : Effets indésirables rapportés chez au moins 5% des patients dans l'un ou l'autre des groupes de traitement - étude 11213 dans le carcinome rénal (voir étude 1 rubrique propriétés pharmacodynamiques).

Classes de systèmes d'organes :

Terme préféré dans la terminologie MedDRA : Nexavar N = 451 : tous grades / grade 3 / grade 4 // Placebo N = 451 : tous grades / grade 3 / grade 4.

- Troubles du métabolisme et de la nutrition :

anorexie : 9% / < 1% / 0% // 5% / < 1% / 0%.

- Affections du système nerveux :

céphalées : 6% / 0% / 0% // 3% / 0% / 0%.

- Affections vasculaires :

. hypertension artérielle : 12% / 2% / < 1% // 1% / < 1% / 0%.

. rougeur du visage : 6% / 0% / 0% // 2% / 0% / 0%.

- Affections gastro-intestinales :

. diarrhée : 38% / 2% / 0% // 9% / < 1% / 0%.

. nausées : 16% / < 1% / 0% // 12% / < 1% / 0%.

. vomissements : 10% / < 1% / 0% // 6% / < 1% / 0%.

. constipation : 6% / 0% / 0% // 3% / 0% / 0%.

- Affections de la peau et des tissus sous-cutanés :

. rash : 28% / < 1% / 0% // 9% / < 1% / 0%.

. alopécie : 25% / < 1% / 0% // 3% / 0% / 0%.

. syndrome main-pied** : 19% / 4% / 0% // 3% / 0% / 0%.

. prurit : 17% / < 1% / 0% // 4% / 0% / 0%.

. érythème : 15% / 0% / 0% // 4% / 0% / 0%.

. sécheresse cutanée : 11% / 0% / 0% // 2% / 0% / 0%.

. desquamation : 7% / < 1% / 0% // 2% / 0% / 0%.

- Affections musculosquelettiques et systémiques :

. arthralgie : 6% / < 1% / 0% // 3% / 0% / 0%.

. douleur des extrémités : 6% / < 1% / 0% // 2% / 0% / 0%.

- Manifestations générales et anomalies au site d'administration :

. fatigue : 15% / 2% / 0% // 11% / < 1% / 0%.

. asthénie : 9% / < 1% / 0% // 4% / < 1% / 0%.

TABLEAU 2 : Effets indésirables rapportés chez au moins 5% des patients dans l'un ou l'autre des groupes de traitement - étude 100554 dans le carcinome hépatocellulaire (voir étude 3 rubrique propriétés pharmacodynamiques).

Classes de systèmes d'organes :

Terme préféré dans la terminologie MedDRA : Nexavar N = 297 : tous grades / grade 3 / grade 4 // Placebo N = 302 : tous grades / grade 3 / grade 4.

- Troubles du métabolisme et de la nutrition :

anorexie : 11% / < 1% / 0% // 3% / < 1% / 0%.

- Affections gastro-intestinales :

. diarrhée : 39% / 8% / 0% // 11% / 2% / 0%.

. nausées : 11% / < 1% / 0% // 8% / 1% / 0%.

. douleurs abdominales : 7% / 2% / 0% // 3% / < 1% / 0%.

. vomissements : 5% / 1% / 0% // 3% / < 1% / 0%.

- Affections de la peau et des tissus sous-cutanés :

. syndrome main-pied** : 18% / 7% / 0% // 2% / 0% / 0%.

. alopécie : 14% / 0% / 0% // 2% / 0% / 0%.

. rash : 11% / < 1% / 0% // 8% / 0% / 0%.

. prurit : 8% / 0% / 0% // 7% / < 1% / 0%.

. sécheresse cutanée : 8% / 0% / 0% // 4% / 0% / 0%.

- Manifestations générales et anomalies au site d'administration :

. fatigue : 17% / 2% / < 1% // 13% / 3% / < 1%.

. asthénie : 6% / 1% / < 1% // 2% / < 1% / 0%.

- Investigations :

perte de poids : 9% / 2% / 0% // < 1% / 0% / 0%.

- Affections respiratoires, thoraciques, médiastinales :

enrouement : 5% / 0% / 0% // < 1% / 0% / 0%.

LES EFFETS INDESIRABLES RAPPORTES AU COURS DES ETUDES CLINIQUES sont décrits dans le tableau 3 ci-dessous par classes de systèmes d'organes (dictionnaire MedDRA) et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquents (> = 1/10), fréquents (> = 1/100, < 1/10), peu fréquents (> = 1/1000, < 1/100).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

TABLEAU 3 : Ensemble des effets indésirables rapportés chez des patients au cours des études cliniques.

Classes de systèmes d'organes :

- Infections et Infestations :

Peu fréquents : folliculite, infection.

- Affections hématologiques et du système lymphatique :

. Très fréquents : lymphopénie.

. Fréquents : leucopénie, neutropénie, anémie, thrombopénie.

- Affections du système immunitaire :

Peu fréquents : réactions d'hypersensibilité (y compris réactions cutanées et urticaire).

- Troubles endocriniens :

Peu fréquents : hypothyroïdie.

- Troubles du métabolisme et de la nutrition :

. Très fréquents : hypophosphatémie.

. Fréquents : anorexie.

. Peu fréquents : hyponatrémie, déshydratation.

- Affections psychiatriques :

Fréquents : dépression.

- Affections du système nerveux :

. Fréquents : neuropathie sensitive périphérique.

. Peu fréquents : leuco-encéphalopathie postérieure réversible*.

- Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Fréquents : acouphènes.

- Affections cardiaques :

Peu fréquents : ischémie myocardique et infarctus du myocarde*, insuffisance cardiaque congestive*.

- Affections vasculaires :

. Très fréquents : hémorragie (y compris gastro-intestinale*, des voies respiratoires* et hémorragie cérébrale*), hypertension artérielle.

. Peu fréquents : crise hypertensive*.

- Affections respiratoires, thoraciques, médiastinales :

. Fréquents : enrouement.

. Peu fréquents : rhinorrhée.

- Affections gastro-intestinales :

. Très fréquents : diarrhée, nausée, vomissements.

. Fréquents : constipation, stomatite (y compris sécheresse buccale et glossodynie), dyspepsie, dysphagie.

. Peu fréquents : reflux gastro-oesophagien, pancréatite, gastrite, perforations gastro-intestinales*.

- Affections hépatobiliaires :

Peu fréquents : augmentation de la bilirubine et ictère, cholécystite, cholangite.

- Affections de la peau et des tissus sous-cutanés :

. Très fréquents : rash, alopécie, syndrome main-pied**, érythème, prurit.

. Fréquents : sécheresse cutanée, dermatite exfoliative, acné, desquamation cutanée.

. Peu fréquents : eczéma, érythème polymorphe mineur, kérato-acanthome/carcinome épidermoïde cutané.

- Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquents : arthralgie, myalgie.

- Troubles rénaux et urinaires :

Fréquents : insuffisance rénale.

- Affections des organes de la reproduction et du sein :

. Fréquents : dysfonction érectile.

. Peu fréquents : gynécomastie.

- Manifestations générales et anomalies au site d'administration :

. Très fréquents : fatigue, douleur (y compris buccale, abdominale, osseuse, d'origine tumorale et céphalée).

. Fréquents : asthénie, fièvre, syndrome pseudogrippal.

- Investigations :

. Très fréquents : élévation de l'amylasémie et de la lipasémie.

. Fréquents : perte de poids, élévation transitoire des transaminases.

. Peu fréquents : élévation transitoire des phosphatases alcalines, INR anormal, taux de prothrombine anormal.

*Effets indésirables pouvant menacer le pronostic vital.

**le syndrome main-pied correspond au syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire dans MedDRA.

ANOMALIES BIOLOGIQUES :

- Des élévations de la lipasémie et de l'amylasémie ont été très fréquemment rapportées. Des élévations de la lipasémie de grade 3 ou 4 selon le CTC (Critères communs de toxicité) sont survenues chez 11% et 9% des patients dans le groupe traité par Nexavar respectivement dans l'étude 1 (RCC) et l'étude 3 (CHC), contre 7% et 9% chez les patients du groupe placebo. Des élévations de l'amylasémie de CTC grade 3 ou 4 ont été rapportées chez 1% et 2% des patients du groupe Nexavar respectivement dans l'étude 1 et l'étude 3, contre 3% chez les patients de chaque groupe placebo. Des cas de pancréatite clinique ont été rapportés chez 2 des 451 patients traités par Nexavar (CTC Grade 4) dans l'étude 1, 1 des 297 patients traités par Nexavar dans l'étude 3 (CTC Grade 2), et chez 1 des 451 patients du groupe placebo (CTC Grade 2) dans l'étude 1.

- Une hypophosphatémie a été très fréquemment observée chez 45% et 35% des patients traités par Nexavar contre 12% et 11% des patients sous placebo respectivement dans l'étude 1 et 3. Une hypophosphatémie de CTC Grade 3 (1 à 2 mg/dl) est survenue dans l'étude 1 chez 13% des patients traités par Nexavar et chez 3% des patients du groupe placebo, dans l'étude 3 chez 11% des patients traités par Nexavar et chez 2% des patients du groupe placebo. Aucun cas d'hypophosphatémie de CTC Grade 4 (< 1 mg/dl) n'a été rapporté ni dans le groupe traité par Nexavar ni dans le groupe placebo dans l'étude 1, et 1 cas a été rapporté dans le groupe placebo dans l'étude 3. L'étiologie de l'hypophosphatémie associée à Nexavar est inconnue.

- Les anomalies biologiques de CTC Grade 3 ou 4 survenues chez > = 5% des patients traités par Nexavar incluaient des lymphopénies et des neutropénie