Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections fongiques ou des patients à haut risque pour lesquels le posaconazole est indiqué en prophylaxie.

- La posologie recommandée est décrite dans le Tableau 1.

TABLEAU 1. Dose recommandée selon l'indication :

Indication : Dose et durée du traitement.

- Infections Fongiques Invasives réfractaires / Patients intolérants avec Infections Fongiques Invasives :

400 mg (10 ml) deux fois par jour. Chez les patients qui ne peuvent tolérer un repas ou un complément nutritionnel, Noxafil doit être administré à la dose de 200 mg (5 ml) quatre fois par jour.

La durée du traitement doit être déterminée en fonction de la gravité de la pathologie sous-jacente, de l'état de récupération de la dépression immunitaire, et de la réponse clinique.

- Candidoses oropharyngées :

Dose de charge de 200 mg (5 ml) une fois par jour le premier jour, puis 100 mg (2,5 ml) une fois par jour pendant 13 jours. Chaque dose de Noxafil doit être administrée avec un repas, ou avec un complément nutritionnel chez les patients qui ne peuvent tolérer la nourriture de manière à augmenter l'absorption orale et permettre une exposition satisfaisante.

- Prophylaxie des Infections Fongiques Invasives :

200 mg (5 ml) trois fois par jour. Chaque dose de Noxafil doit être administrée avec un repas, ou avec un complément nutritionnel chez les patients qui ne peuvent tolérer la nourriture de manière à augmenter l'absorption orale et permettre une exposition satisfaisante.

La durée de traitement est déterminée en fonction de l'état de récupération de la neutropénie ou de la dépression immunitaire. Pour les patients avec une leucémie myéloïde aiguë ou un syndrome myélodysplasique, la prophylaxie par Noxafil doit démarrer plusieurs jours avant le début estimé de la neutropénie et doit être poursuivie 7 jours après la remontée du taux des polynucléaires neutrophiles au-dessus de 500 cellules par mm3.

- Les données de pharmacocinétique sont limitées chez les patients présentant un dysfonctionnement gastro-intestinal grave (telle que diarrhée grave). Les patients présentant une diarrhée grave ou des vomissements doivent être étroitement surveillés pour la survenue d'infections fongiques sous prophylaxie.

- La suspension buvable doit être bien agitée avant utilisation.

- Utilisation chez l'insuffisant rénal : Il n'est pas attendu que l'insuffisance rénale ait un effet sur la pharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posologique n'est recommandée (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).

- Utilisation chez l'insuffisant hépatique : Les données de pharmacocinétique sont limitées chez les patients ayant une insuffisance hépatique ; par conséquent, aucune recommandation d'adaptation posologique ne peut être faite. Chez les quelques patients étudiés ayant une insuffisance hépatique, il y a eu une augmentation de l'exposition et de la demi-vie avec une diminution de la fonction hépatique (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).

- Utilisation chez l'enfant : La sécurité d'emploi et l'efficacité chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aussi, l'utilisation du posaconazole n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans (voir rubriques propriétés pharmacodynamiques et propriétés pharmacocinétiques).
 

Suspension blanche.
 

Classe pharmacothérapeutique : ANTIMYCOSIQUES A USAGE SYSTEMIQUE - DERIVES TRIAZOLES, code ATC : J02AC04.

MECANISME D'ACTION :

Le posaconazole inhibe l'enzyme lanostérol 14alpha-déméthylase (CYP51), qui catalyse une étape essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol.

MICROBIOLOGIE :

Le posaconazole est actif in vitro contre les micro-organismes suivants : les espèces Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, et les espèces Fusarium, Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus. Les données microbiologiques suggèrent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus, néanmoins, les données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer l'efficacité du posaconazole sur ces agents pathogènes.

RESISTANCE :

Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme principal de résistance est l'acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.

ASSOCIATION AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ANTIFONGIQUES :

L'utilisation d'association de traitements antifongiques ne doit diminuer ni l'efficacité du posaconazole ni celle des autres traitements ; cependant, il n'y a actuellement aucune preuve clinique que l'association de traitements ne conduise à un bénéfice supplémentaire.

RELATIONS PHARMACOCINETIQUES/PHARMACODYNAMIQUES :

Une corrélation entre l'exposition totale du médicament divisée par la CMI (ASC/CMI) et les résultats cliniques a été observée. Le rapport critique pour des sujets ayant des infections à Aspergillus était environ 200. Il est particulièrement important de s'assurer que les taux plasmatiques maximaux soient atteints chez les patients infectés par Aspergillus (voir rubriques posologie et mode d'administration et propriétés pharmacocinétiques sur les schémas de doses recommandées et les effets de la nourriture sur l'absorption).

EXPERIENCE CLINIQUE :

- Aspergillose invasive :

. Le posaconazole par voie orale, à la dose de 800 mg/jour en doses fractionnées, a été évalué pour le traitement des aspergilloses invasives chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B (formulations liposomales comprises) ou à l'itraconazole ou chez les patients intolérants à ces traitements chez des patients traités en dernière ligne. Les résultats cliniques ont été comparés avec ceux d'un groupe contrôle externe issu d'une revue rétrospective de dossiers médicaux. Le groupe contrôle externe a inclus 86 patients traités avec les molécules disponibles (comme ci-dessus) principalement en même temps et sur les mêmes sites que les patients traités par le posaconazole. La plupart des cas d'aspergilloses ont été considérés comme réfractaires au traitement antérieur, à la fois dans le groupe posaconazole (88%) et dans le groupe contrôle externe (79%).

. Comme indiqué dans le tableau 3, une réponse positive (résolution complète ou partielle) a été observée à la fin du traitement chez 42% des patients traités par posaconazole comparé à 26% dans le groupe externe. Cependant, il ne s'agissait pas d'une étude prospective, randomisée, contrôlée et donc toute comparaison avec le groupe contrôle externe doit être considérée avec prudence.

TABLEAU 3. Efficacité globale du posaconazole à la fin du traitement pour l'aspergillose invasive en comparaison avec le groupe contrôle externe :

Posaconazole // Groupe contrôle externe.

- Réponse globale : 45/107 (42%) // 22/86 (26%).

- Succès par espèce :

Toutes espèces confirmées mycologiquement : 34/76 (45%) // 19/74 (26%).

Espèces d'Aspergillus(1) :

. A. fumigatus : 12/29 (41%) // 12/34 (35%).

. A. flavus : 10/19 (53%) // 3/16 (19%).

. A. terreus : 4/14 (29%) // 2/13 (15%).

. A. niger : 3/5 (60%) // 2/7 (29%).

(1)Comprend des espèces moins fréquentes ou des espèces non connues.

- Espèces de Fusarium : 11 patients sur 24 avec une fusariose documentée ou probable ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de posaconazole en doses fractionnées pendant 124 jours (médiane) et jusqu'à 212 jours. Parmi les dix-huit patients réfractaires ou intolérants à l'amphotéricine B ou à l'itraconazole, sept patients ont été classés comme répondeurs.

- Chromoblastomycose/Mycétome : 9 patients sur 11 ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de posaconazole en doses fractionnées pendant 268 jours (médiane) et jusqu'à 377 jours. Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose due à Fonsecaea pedrosoi et 4 un mycétome, principalement dû aux espèces de Madurella.

- Coccidioïdomycose : 11 patients sur 16 ont été traités avec succès (résolution partielle ou complète à la fin du traitement, des signes et symptômes présents à la visite initiale) par une dose de 800 mg/jour de posaconazole en doses fractionnées pendant 296 jours (médiane) et jusqu'à 460 jours.

- Traitement de la candidose oropharyngée sensible aux azolés :

. Une étude randomisée contrôlée, avec investigateur en aveugle, a été menée chez des patients infectés par le VIH présentant une candidose oropharyngée sensible aux azolés (chez la plupart des patients, C. albicans avait été isolé à l'inclusion). Le critère principal d'efficacité était le taux de succès clinique (défini comme guérison ou amélioration) après 14 jours de traitement. Des patients ont été traités avec la suspension buvable de posaconazole ou de fluconazole (le posaconazole et le fluconazole ont été administrés aux doses suivantes : 100 mg deux fois par jour le premier jour suivi de 100 mg une fois par jour pendant 13 jours).

. Les taux de réponse cliniques de cette étude sont présentés dans le Tableau 4 ci-dessous.

Cette étude montre que le posaconazole est non inférieur au fluconazole sur les taux de succès cliniques à J14 ainsi que 4 semaines après la fin du traitement.

TABLEAU 4. Taux de succès cliniques dans les candidoses oropharyngées :

Critère d'évaluation : Posaconazole // Fluconazole.

- Taux de succès clinique à J14 : 91,7% (155/169) // 92,5% (148/160).

- Taux de succès clinique 4 semaines après la fin du traitement : 68,5% (98/143) // 61,8% (84/136).

Le taux de succès clinique a été défini comme le nombre de cas présentant une réponse clinique (guérison ou amélioration) divisé par le nombre total de cas pris en compte dans l'analyse.

- Prophylaxie des infections fongiques invasives (IFIs) (études 316 et 1899) :

. Deux études randomisées contrôlées en prophylaxie ont été conduites chez des patients à haut risque de développer des infections fongiques invasives.

. L'étude 316 était randomisée, en double aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus des gélules de fluconazole (400 mg une fois par jour) chez les receveurs allogéniques de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec la maladie du greffon contre l'hôte (GVH). Le critère principal d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables à 16 semaines après randomisation, incidence évaluée en aveugle par un panel d'experts externes indépendants. Un critère secondaire important d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables pendant la période de traitement (de la première à la dernière prise du médicament étudié + 7 jours). La majorité [377/600, (63%)] des patients inclus a présenté, au début de l'étude une GVH aiguë de stade 2 ou 3 ou une GVH chronique [195/600, (32,5%)]. La durée moyenne du traitement était de 80 jours pour le posaconazole et de 77 jours pour le fluconazole.

. L'étude 1899 était randomisée, avec investigateur en aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus la suspension buvable de fluconazole (400 mg une fois par jour) ou la solution buvable d'itraconazole (200 mg deux fois par jour) chez les patients neutropéniques qui recevaient une chimiothérapie cytotoxique pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou les syndromes myélodysplasiques. Le critère principal d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables pendant la période de traitement, incidence évaluée en aveugle, par un panel d'experts externes indépendants. Un critère secondaire important d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables à J100 après randomisation. La pathologie sous-jacente la plus fréquente [435/602, (72%)] était la LMA dont le diagnostic était porté pour la première fois. La durée moyenne du traitement était de 29 jours pour le posaconazole et de 25 jours pour le fluconazole/l'itraconazole.

. Dans les deux études en prophylaxie, l'aspergillose était l'infection survenue sous prophylaxie la plus fréquente. Voir les Tableaux 5 et 6 pour les résultats des deux études. Il y a eu peu d'infections à Aspergillus survenues sous prophylaxie chez les patients recevant le posaconazole en prophylaxie par rapport aux patients du groupe contrôle.

TABLEAU 5. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives :

Posaconazole // Contrôle(a) // Valeur du p.

Proportion (%) de patients avec IFIs prouvées/probables.

- Pendant la période de traitement(b).

. Etude 1899(d) : 7/304 (2%) // 25/298 (8%) // 0,0009.

. Etude 316(e) : 7/291 (2%) // 22/288 (8%) // 0,0038.

- Période d'évaluation prédéterminée(c).

. Etude 1899(d) : 14/304 (5%) // 33/298 (11%) // 0,0031.

. Etude 316(d) : 16/301 (5%) // 27/299 (9%) // 0,0740.

FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.

(a) : FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).

(b) : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours.

(c) : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à J100 après la randomisation ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu'à J111.

(d) : Tous les patients randomisés.

(e) : Tous les patients traités.

TABLEAU 6. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives :

Posaconazole // Contrôle(a).

Proportion (%) de patients avec aspergillose prouvée/probable.

- Pendant la période de traitement(b).

. Etude 1899(d) : 2/304 (1%) // 20/298 (7%).

. Etude 316(e) : 3/291 (1%) // 17/288 (6%).

- Période d'évaluation prédéterminée(c).

. Etude 1899(d) : 4/304 (1%) // 26/298 (9%).

. Etude 316(d) : 7/301 (2%) // 21/299 (7%).

FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.

(a) : FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).

(b) : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours.

(c) : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à J100 après la randomisation ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu'à J111.

(d) : Tous les patients randomisés.

(e) : Tous les patients traités.

. Dans l'étude 1899, une diminution significative de la mortalité toutes causes confondues a été observée en faveur du posaconazole [POS 49/304 (16%) versus FLU/ITZ 67/298 (22%) p = 0,048].

Basé sur la méthode de Kaplan-Meier, la probabilité de survie à J100 après randomisation, était significativement supérieure pour les patients traités par le posaconazole ; ce bénéfice de survie a été démontré en prenant en compte dans l'analyse toutes les causes du décès (p = 0,0354) ou les décès liés aux IFIs (p = 0,0209).

. Dans l'étude 316, la mortalité globale était similaire (POS, 25% ; FLU, 28%) ; cependant, la proportion des décès liés à l'IFI était significativement inférieure dans le groupe POS (4/301) comparée au groupe FLU (12/299 ; p = 0,0413).

UTILISATION EN PEDIATRIE :

- Seize patients âgés de 8 à 17 ans ont été traités avec 800 mg/jour dans une étude portant sur les infections fongiques invasives. Selon les données disponibles sur ces 16 patients pédiatriques, le profil de sécurité d'emploi paraît être similaire au profil de sécurité d'emploi chez les patients > = 18 ans.

- Par ailleurs, 12 patients âgés de 13 à 17 ans ont reçu 600 mg/jour en prophylaxie des infections fongiques invasives (études 316 et 1899). Le profil de sécurité d'emploi de ces patients d'un âge < 18 ans paraît similaire au profil de sécurité d'emploi observé chez les adultes. Selon les données pharmacocinétiques de 10 de ces patients pédiatriques, le profil pharmacocinétique paraît similaire à celui des patients > = 18 ans.

- La sécurité d'emploi et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

eva lUATION DE L'ELECTROCARDIOGRAMME :

Des ECGs multiples collectés sur une période de 12 heures à des intervalles prédéfinis ont été réalisés avant et pendant l'administration de posaconazole (400 mg deux fois par jour avec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans. Aucun changement clinique significatif de l'intervalle moyen QTc (Fridericia) n'a été observé par rapport à la visite initiale.
 

Les effets du posaconazole sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
 

CONTRE-INDIQUE :

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

- Administration concomitante avec les alcaloïdes de l'ergot de seigle (voir rubrique interactions).

- Administration concomitante avec les substrats du CYP3A4 (terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine ou quinidine) pouvant induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant l'allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et interactions).

- Administration concomitante avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine, lovastatine et atorvastatine) (voir rubrique interactions).

- Ce médicament contient approximativement 1,75 g de glucose pour 5 ml de suspension. Les patients présentant une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

- Grossesse : il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du posaconazole chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement. Le posaconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère est clairement supérieur au risque potentiel encouru pour le foetus.

- Allaitement : le posaconazole est excrété dans le lait des rats en lactation. L'excrétion du posaconazole dans le lait maternel n'a pas été étudiée. L'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par le posaconazole.

DECONSEILLE :

- Utilisation chez l'enfant : la sécurité d'emploi et l'efficacité chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aussi, l'utilisation du posaconazole n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.

- Rifabutine : l'utilisation concomitante avec le posaconazole doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir rubrique interactions).

- Antibactériens de la famille de la rifamycine (rifampicine, rifabutine), certains anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone), éfavirenz et cimétidine : les concentrations de posaconazole peuvent être significativement diminuées en cas d'association avec ces médicaments ; par conséquent, l'utilisation concomitante avec le posaconazole doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir rubrique interactions).

- Eviter si possible l'administration concomitante : antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à proton.
 

- Hypersensibilité : Il n'y a pas de données concernant la sensibilité croisée entre le posaconazole et d'autres antifongiques azolés. Il convient d'être prudent lorsque Noxafil est prescrit à des patients ayant une hypersensibilité aux autres azolés.

- Toxicité hépatique : Des réactions hépatiques (e.g. des élévations d'intensité faible à modérée des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines, bilirubine totale et/ou hépatite clinique) ont été rapportées lors du traitement par posaconazole. Les tests élevés de la fonction hépatique ont été généralement réversibles à l'arrêt du traitement et dans certains cas ces tests se sont normalisés sans interruption de celui-ci. Rarement, des réactions hépatiques plus sévères, avec décès du patient ont été rapportées. Le posaconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Chez ces patients, la demi-vie d'élimination prolongée peut mener à une exposition accrue.

- Surveillance de la fonction hépatique : L'apparition de tests anormaux de la fonction hépatique chez les patients traités par Noxafil nécessite une surveillance systématique afin de prévenir l'évolution vers une atteinte hépatique plus sévère. La prise en charge des patients doit inclure une évaluation biologique de la fonction hépatique (en particulier tests de la fonction hépatique et bilirubine). L'arrêt de Noxafil doit être envisagé en cas de signes cliniques et de symptômes évoquant l'apparition d'une atteinte hépatique.

- Allongement du QTc : Certains azolés ont été associés à l'allongement de l'intervalle QTc. Noxafil ne doit pas être administré avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui sont connus pour allonger l'intervalle QTc (voir rubriques contre-indications et interactions). Noxafil doit être administré avec prudence aux patients présentant des conditions pro-arythmogènes telles que :

. Allongement du QTc congénital ou acquis.

. Cardiomyopathie, particulièrement en présence d'une insuffisance cardiaque.

. Bradycardie sinusale.

. Présence d'arythmie symptomatique.

. Utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (autres que ceux mentionnés à la rubrique contre-indications).

Les troubles électrolytiques, particulièrement ceux liés aux taux de potassium, de magnésium ou de calcium, doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par posaconazole.

- Le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4 et doit être utilisé uniquement dans des circonstances particulières au cours d'un traitement avec d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir rubrique interactions).

- Rifabutine : L'utilisation concomitante avec le posaconazole doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir rubrique interactions).

- Antibactériens de la famille de la rifamycine (rifampicine, rifabutine), certains anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone), éfavirenz et cimétidine : Les concentrations de posaconazole peuvent être significativement diminuées en cas d'association avec ces médicaments ; par conséquent, l'utilisation concomitante avec le posaconazole doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir rubrique interactions).

- Ce médicament contient approximativement 1,75 g de glucose pour 5 ml de suspension. Les patients présentant une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

- Grossesse : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement.
 

EFFETS DES AUTRES MEDICAMENTS SUR LE POSACONAZOLE :

- Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) à l'origine de l'efflux in vitro. Par conséquent, les inhibiteurs (e.g. vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (e.g. rifampicine, rifabutine, certains anticonvulsivants, etc.) de ces voies d'élimination peuvent respectivement augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole.

- Rifabutine (300 mg une fois par jour) : la rifabutine a diminué la Cmax (concentration plasmatique maximale) et l'ASC (aire sous la courbe) du posaconazole jusqu'à 57% et 51% respectivement. L'utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine et d'inducteurs similaires (e.g. rifampicine) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru. Voir également ci-dessous le paragraphe sur l'effet du posaconazole sur les concentrations plasmatiques de la rifabutine.

- Efavirenz (400 mg une fois par jour) : L'éfavirenz a diminué la Cmax et l'ASC du posaconazole de 45% et 50%, respectivement. L'utilisation concomitante du posaconazole et de l'éfavirenz doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

- Phénytoïne (200 mg une fois par jour) : la phénytoïne a diminué la Cmax et l'ASC du posaconazole de 41% et 50% respectivement. L'utilisation concomitante du posaconazole et de la phénytoïne et d'inducteurs similaires (e.g. carbamazépine, phénobarbital, primidone) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

- Antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à proton : Les concentrations plasmatiques de posaconazole (Cmax et ASC) ont été réduites de 39% lorsque celui-ci a été administré avec la cimétidine (400 mg deux fois par jour) en raison de l'absorption réduite, probablement secondaire à la diminution de la production de l'acide gastrique. L'utilisation concomitante du posaconazole et de la cimétidine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru. L'effet d'autres antagonistes des récepteurs H2 (e.g. famotidine, ranitidine) et inhibiteurs de la pompe à proton (e.g. oméprazole) pouvant supprimer l'acidité gastrique pendant plusieurs heures n'a pas été étudié sur les concentrations plasmatiques de posaconazole, mais une diminution de la biodisponibilité peut survenir d'où la nécessité d'éviter si possible l'administration concomitante.

EFFETS DU POSACONAZOLE SUR D'AUTRES MEDICAMENTS :

- Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. La co-administration du posaconazole avec les substrats du CYP3A4 peut induire une importante augmentation d'exposition aux substrats du CYP3A4 comme expliqué ci-dessous par les effets du tacrolimus, du sirolimus, de l'atazanavir et du midazolam. La prudence est recommandée pendant l'administration concomitante du posaconazole et des substrats du CYP3A4 par voie intraveineuse, et la posologie du substrat du CYP3A4 peut nécessiter d'être réduite. Si le posaconazole est utilisé simultanément avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale, et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques peut être associée à des effets indésirables inacceptables, les concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et/ou les effets indésirables doivent être surveillés étroitement et la posologie ajustée si nécessaire. Plusieurs des études d'interaction ont été conduites chez des volontaires sains chez qui une exposition plus importante au posaconazole a été observée, en comparaison aux patients ayant reçus la même dose. L'effet du posaconazole sur les substrats du CYP3A4 chez les patients peut être légèrement inférieur à celui observé chez les volontaires sains, et être variable entre les patients eux-mêmes du fait de l'exposition variable au posaconazole parmi les patients. L'effet de la co-administration avec le posaconazole sur les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 peut également varier chez un même patient, à moins que le posaconazole ne soit administré d'une manière strictement standardisée avec la nourriture, la nourriture ayant un effet important sur l'exposition au posaconazole (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).

- Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4) : L'administration concomitante du posaconazole et de la terfénadine, de l'astémizole, du cisapride, du pimozide, de l'halofantrine ou de la quinidine est contre-indiquée. L'administration concomitante peut induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant un allongement du QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique contre-indications).

- Alcaloïdes de l'ergot de seigle : Le posaconazole est susceptible d'augmenter les concentrations des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), pouvant entraîner de l'ergotisme. L'administration concomitante de posaconazole et des alcaloïdes de l'ergot de seigle est contre-indiquée (voir rubrique contre-indications).

- Inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (e.g. simvastatine, lovastatine, et atorvastatine) : Le posaconazole peut considérablement augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. Le traitement avec ces inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doit être interrompu pendant le traitement avec le posaconazole car des taux plasmatiques élevés de ces inhibiteurs ont été associés à une rhabdomyolyse (voir rubrique contre-indications).

- Vinca-alcaloïdes : Le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques des Vinca-alcaloïdes (e.g. vincristine et vinblastine), qui peuvent entraîner une neurotoxicité. Par conséquent, l'utilisation concomitante du posaconazole et de Vinca-alcaloïdes doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru. S'ils sont administrés simultanément, il est alors recommandé d'envisager une adaptation posologique des Vinca-alcaloïdes.

- Rifabutine : Le posaconazole a augmenté la Cmax et l'ASC de la rifabutine de 31% et de 72% respectivement. L'utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir également ci-dessus le paragraphe sur l'effet de la rifabutine sur les concentrations plasmatiques de posaconazole). Si ces médicaments sont administrés simultanément, une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à l'élévation des concentrations de rifabutine (e.g. uvéite) est recommandée.

- Ciclosporine : Chez des transplantés cardiaques aux doses stables de ciclosporine, le posaconazole, à 200 mg une fois par jour, a augmenté les concentrations de ciclosporine nécessitant des réductions de doses. Lors d'essais cliniques d'efficacité, des taux de ciclosporine élevés ayant conduit à des effets indésirables graves dont une néphrotoxicité et un cas mortel de leuco-encéphalopathie, ont été rapportés. A l'initiation d'un traitement par posaconazole chez des patients déjà traités par ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être réduite (e.g. d'environ trois quarts de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de ciclosporine doivent être surveillées étroitement pendant l'administration concomitante jusqu'à l'arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de ciclosporine doit être ajustée si nécessaire.

- Tacrolimus : Le posaconazole a augmenté la Cmax et l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel) de 121% et 358% respectivement. Des interactions cliniquement significatives entraînant l'hospitalisation et/ou l'arrêt du posaconazole ont été rapportés lors des essais cliniques d'efficacité. A l'initiation d'un traitement par posaconazole chez des patients recevant préalablement du tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être diminuée (e.g. d'environ un tiers de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées étroitement pendant l'administration concomitante jusqu'à l'arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.

- Sirolimus : L'administration de doses répétées de posaconazole oral (400 mg deux fois par jour pendant 16 jours) a augmenté la Cmax et l'ASC du sirolimus (2 mg dose unique) en moyenne de 6,7 fois et 8,9 fois (allant de 3,1 à 17,5 fois), respectivement, chez les sujets sains. L'effet du posaconazole sur le sirolimus chez les patients est inconnu, mais devrait être variable du fait de l'exposition variable au posaconazole chez les patients. La co-administration du posaconazole avec le sirolimus n'est pas recommandée et doit être évitée autant que possible. Si la co-administration est inévitable, alors il est recommandé que la dose de sirolimus soit considérablement réduite au moment de l'initiation du traitement par le posaconazole avec une surveillance très fréquente des concentrations minimales sanguines de sirolimus. Les concentrations de sirolimus doivent être mesurées à l'initiation, pendant la co-administration, et à l'arrêt du traitement par le posaconazole, avec des doses de sirolimus ajustées en conséquence. Il convient de noter que le rapport entre la concentration minimale de sirolimus et l'ASC est modifié lors de la co-administration avec le posaconazole. Par conséquent, les concentrations minimales de sirolimus qui sont comprises dans la marge thérapeutique habituelle peuvent résulter en des taux thérapeutiques inférieurs. Aussi, les concentrations minimales se situant dans la partie supérieure de la marge thérapeutique habituelle doivent être ciblées et une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes cliniques, aux paramètres de laboratoire et biopsies des tissus.

- Inhibiteurs de la protéase du VIH : Comme les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des substrats du CYP3A4, le posaconazole devrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces agents antirétroviraux. Après la co-administration du posaconazole oral (400 mg deux fois par jour) avec l'atazanavir (300 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l'ASC de l'atazanavir ont augmenté en moyenne de 2,6 fois et 3,7 fois (allant de 1,2 à 26 fois) respectivement. Après la co-administration du posaconazole oral (400 mg deux fois par jour) avec l'atazanavir et le ritonavir (300/100 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l'ASC de l'atazanavir ont augmenté en moyenne de 1,5 fois et 2,5 fois (allant de 0,9 à 4,1 fois), respectivement. L'ajout du posaconazole au traitement avec l'atazanavir ou avec l'atazanavir plus le ritonavir a été associé à des augmentations des concentrations de bilirubine plasmatique. Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux agents antirétroviraux, qui sont des substrats du CYP3A4, est recommandée pendant la co-administration avec le posaconazole.

- Midazolam et autres benzodiazépines métabolisés par le CYP3A4 : Dans une étude chez les volontaires sains, le posaconazole (200 mg une fois par jour pendant 10 jours) a augmenté l'exposition (ASC) du midazolam IV (0,05 mg/kg) de 83%. Dans une autre étude chez les volontaires sains, l'administration de doses répétées de posaconazole oral (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a augmenté la Cmax et l'ASC du midazolam IV (0,4 mg en dose unique) d'une moyenne de 1,3 fois et 4,6 fois (allant de 1,7 à 6,4 fois), respectivement ; le posaconazole 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a augmenté la Cmax et l'ASC du midazolam IV de 1,6 fois et 6,2 fois (allant de 1,6 à 7,6 fois), respectivement. Les deux doses de posaconazole ont augmenté la Cmax et l'ASC du midazolam oral (2 mg en dose orale unique) de 2,2 fois et 4,5 fois, respectivement. En outre, le posaconazole oral (200 mg ou 400 mg) a prolongé la valeur moyenne de la demi-vie terminale du midazolam passant de 3-4 heures à 8-10 heures approximativement pendant la co-administration.

En raison du risque de sédation prolongée, il est recommandé des ajustements de doses lorsque le posaconazole est administré simultanément à une benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple midazolam, triazolam, alprazolam).

- Inhibiteurs de canaux calciques métabolisés par le CYP3A4 (e.g. diltiazem, vérapamil, nifédipine, nisoldipine) : une surveillance fréquente des événements indésirables et de la toxicité liés aux inhibiteurs de canaux calciques est recommandée pendant l'administration concomitante avec le posaconazole. Une adaptation posologique des inhibiteurs de canaux calciques peut être nécessaire.

- Digoxine : L'administration d'autres azolés a été associée à une élévation des concentrations de digoxine. Par conséquent, le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine et les concentrations de celle-ci doivent être surveillées au début et à l'arrêt du traitement par le posaconazole.

- Sulfonylurées : Les concentrations de glucose ont diminué chez quelques volontaires sains lors de l'administration concomitante du glipizide avec le posaconazole. La surveillance de la glycémie est recommandée chez les patients diabétiques.
 

Sans objet.
 

- Pendant les essais cliniques, les patients qui ont reçu des doses de posaconazole jusqu'à 1600 mg/jour n'ont pas présenté des effets indésirables différents de ceux rapportés chez les patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été observé chez un patient ayant pris 1200 mg deux fois par jour pendant 3 jours. Aucun effet indésirable n'a été noté par l'investigateur.

- Le posaconazole n'est pas éliminé par hémodialyse.
 

Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du posaconazole chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement.

Le posaconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère est clairement supérieur au risque potentiel encouru pour le foetus.

Allaitement :

Le posaconazole est excrété dans le lait des rats en lactation (voir rubrique données de sécurité précliniques). L'excrétion du posaconazole dans le lait maternel n'a pas été étudiée. L'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par le posaconazole.
 

La sécurité d'emploi du posaconazole a été évaluée chez plus de 2400 patients et volontaires sains au cours des études cliniques et depuis la commercialisation. Les effets indésirables graves, liés au traitement, les plus fréquemment rapportés incluaient nausée, vomissement, diarrhée, pyrexie et augmentation de la bilirubine.

TABLEAU 2. Effets indésirables liés au traitement (EILTs) par classe d'organe et par fréquence.

Fréquent (> = 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100) ; rare (> = 1/10000, < 1/1000).

- Affections hématologiques et du système lymphatique :

. Fréquent : neutropénie.

. Peu fréquent : thrombocytopénie, leucopénie, anémie, éosinophilie, lymphadénopathie.

. Rare : syndrome urémique hémolytique, purpura thrombotique thrombocytopénique, pancytopénie, coagulopathies, hémorragie.

- Affections du système immunitaire :

. Peu fréquent : réaction allergique.

. Rare : réaction d'hypersensibilité.

- Affections endocriniennes :

Rare : insuffisance surrénalienne, diminution des taux sanguins de gonadotrophines.

- Troubles du métabolisme et de la nutrition :

. Fréquent : déséquilibre électrolytique, anorexie.

. Peu fréquent : hyperglycémie.

- Affections psychiatriques :

Rare : troubles psychotiques, dépression.

- Affections du système nerveux :

. Fréquent : paresthésie, sensation vertigineuse, somnolence, céphalée.

. Peu fréquent : convulsions, neuropathie, hypo-esthésie, tremblements.

. Rare : accident vasculaire cérébral, encéphalopathie, neuropathie périphérique, syncope.

- Affections oculaires :

. Peu fréquent : vision trouble.

. Rare : diplopie, scotome.

- Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Rare : baisse de l'audition.

- Affections cardiaques :

. Peu fréquent : syndrome du QT long*, électrocardiogramme anormal*, palpitations.

. Rare : torsades de pointes, mort subite, tachycardie ventriculaire, arrêt cardiorespiratoire, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde.

- Affections vasculaires :

. Peu fréquent : hypertension, hypotension.

. Rare : embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde.

- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Rare : hypertension pulmonaire, pneumonie interstitielle, pneumopathie inflammatoire.

- Affections gastro-intestinales :

. Fréquent : vomissement, nausée, douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, bouche sèche, flatulence.

. Peu fréquent : pancréatite.

. Rare : hémorragie gastro-intestinale, iléus.

- Affections hépatobiliaires :

. Fréquent : élévation des tests de la fonction hépatique (ALAT augmentées, ASAT augmentées, bilirubine augmentée, phosphatases alcalines augmentées, gamma GT augmentées).

. Peu fréquent : lésion hépatocellulaire**, hépatite, jaunisse, hépatomégalie.

. Rare : insuffisance hépatique, hépatite cholestatique, cholestase, hépatosplénomégalie, sensibilité du foie à la palpation, astérixis.

- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

. Fréquent : rash.

. Peu fréquent : ulcération buccale, alopécie.

. Rare : syndrome de Stevens-Johnson, éruption vésiculeuse.

- Affections musculosquelettiques et systémiques :

Peu fréquent : douleur dorsale.

- Affections du rein et des voies urinaires :

. Peu fréquent : insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, élévation de la créatinine sanguine.

. Rare : acidose tubulaire rénale, néphrite interstitielle.

- Affections des organes de reproduction et du sein :

. Peu fréquent : troubles menstruels.

. Rare : douleur mammaire.

- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

. Fréquent : pyrexie (fièvre), asthénie, fatigue.

. Peu fréquent : oedème, douleurs, frissons, malaise.

. Rare : oedème de la langue, oedème facial.

- Investigations :

Peu fréquent : modifications des taux de médicaments.

*Voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).

**Depuis la commercialisation, des cas d'atteinte hépatique sévère avec décès du patient ont été rapportés (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).