La posologie et le mode d'administration varient selon le protocole thérapeutique utilisé.

 

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

 

Modalités de manipulation

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

 

Le flacon de cytarabine est présenté dans un emballage de protection plastique rigide en polypropylène muni d'un bouchon à vis et d'un système de fixation du flacon (Onko-Safe^os)

 

Exempt de substances cytotoxiques sur sa surface extérieure, Onko-Safe^os permet de réduire les risques de casse, de fuite et de contamination chimique lors de la manipulation des produits d'oncologie EBEWE.

 

Onko-Safe^os est décliné en 3 tailles distinctes : 20 ml, 50 ml et 100 ml.

 

A doses conventionnelles

 

La cytarabine peut être utilisée par différentes voies d'administration:

 

• Voie I.V. en injection ou en perfusion directe: lorsque la cytarabine est administrée rapidement, les doses injectées peuvent être plus importantes que celles qui le seraient par perfusion lente: ceci est dû à l'inactivation rapide du produit et à sa durée de contact très courte avec les cellules néoplasiques et normales sensibles.

• Voie sous-cutanée: la cytarabine est particulièrement bien tolérée par cette voie. On observe très rarement des douleurs et inflammations aux points d'injection.

• Voie intrarachidienne: la cytarabine est utilisée dans le traitement préventif et curatif des localisations méningées des leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant.

 

Quelle que soit la voie d'administration: l'expérience clinique acquise suggère que les résultats obtenus par la cytarabine dépendent étroitement des modifications posologiques de façon à détruire le plus de cellules blasiques avec le moins d'effet toxique.

 

Une association polychimiothérapique entraîne des modifications de posologie pour chacun des constituants du protocole.

 

SCHEMA THERAPEUTIQUE:

 

Différents schémas thérapeutiques utilisant la cytarabine ont été proposés:

 

Leucémies aiguës myéloïdes

 

Les posologies données en mg/m² de surface corporelle sont utilisables chez l'adulte et l'enfant.

 

• Traitement d'induction: chimiothérapie d'association (toujours avec une anthracycline, parfois avec d'autres antinéoplasiques): 100 à 200 mg/m /jour pendant 5 à 7 jours, en 2 cures séparées de 2 à 4 semaines (en fonction des résultats thérapeutiques et de la tolérance).

• Traitement d'entretien et réinduction: des réinductions peuvent être faites avec le même protocole de chimiothérapie que celui qui a permis d'obtenir la rémission. Les cycles sont alors plus espacés et les doses inférieures.

La voie sous-cutanée peut être utilisée dans les traitements d'entretien par exemple: 120mg/m²/semaine, administrés en 1 à 2 fois.

 

Leucémies aiguës lymphoblastiques

 

• Traitement d'induction et d'entretien: les protocoles utilisés sont assez voisins de ceux du traitement des leucémies aiguës myéloïdes. Ils utilisent des associations comprenant principalement: cytarabine-vincristine-prednisolone.

• Traitement des localisations méningées par voie intrarachidienne

A titre préventif, on propose: cytarabine: 20 à 30 mg/m², parfois associée au méthotrexate et à l'hydrocortisone.

 

Pour l'enfant de moins de 3 ans, la dose de cytarabine est de 30 mg/m².

 

A titre curatif, on utilise habituellement la dose de 20 mg/m² une à deux fois par semaine.

 

A hautes doses

 

La cytarabine doit être administrée en milieu hospitalier, sous stricte surveillance médicale.

 

Elle est administrée en perfusion d'une durée de 1 à 3 heures, dans 250 ou 500 ml de solution isotonique de glucose ou de solution isotonique de chlorure de sodium, à une posologie de 2 à 3 g/m² toutes les 12 heures; soit 4 à 6 g/m²/24 heures pendant 6 jours (soit 12 doses au total par cure).

 

La fréquence des cures est fonction du résultat thérapeutique et de la toxicité hématologie et extra-hématologique.

 

Des contrôles répétés, sanguins et médullaires devront être effectués, surtout en début de traitement. Les fonctions hépatiques et rénales seront également surveillées.

 

L'adaptation de la posologie se fait en fonction des résultats des examens sanguins et médullaires. Habituellement le traitement est interrompu si:

 

• les plaquettes sont inférieures à 50 000/mm³

• les polynucléaires neutrophiles sont inférieurs à 1000-1500/mm³

 

La reprise du traitement se fait dès que les chiffres des numérations le permettent et dès que les cellules blastiques réapparaissent dans le sang ou dans la moelle. Le fait d'attendre la normalisation de la numération pour reprendre le traitement est préjudiciable au contrôle ultérieur de la maladie.

 

Les posologies seront aussi modifiées en cas de phénomènes toxiques autres qu'hématologiques et en cas d'association à d'autres agents chimiothérapiques.

 

La cytarabine peut être utilisée en monothérapie et en association. Différents schémas thérapeutiques ont été utilisées. A titre indicatif: l'ARAC-C, à la dose de 3 g/m² en perfusion I.V. de 1 à 3 heures toutes les 12 heures pendant 4 à 6 jours a pu être associée à de l'adriamycine (30 mg/m² J6 et J7), à de l'asparaginase (6.000 unités/m²), à de la rubidazone, à de l'AMSA (150 à 200 mg/m²/jour x 3), avec des résultats thérapeutiques significatifs. La toxicité hématologique est souvent plus prononcée, de même que la toxicité digestive, notamment sous forme de mucite.

 

Absence d'information dans l'AMM.

Classe pharmaco-thérapeutique: ANTIMETABOLITES, Code ATC: L01BC01.

 

Antimétabolite spécifique de la phase S du cycle cellulaire (phase de division cellulaire).

 

La cytotoxicité de la cytarabine dépend de son métabolite actif l'ARA-CTP qui incorporé du DNA en bloque la synthèse. La molécule du DNA comprenant de l'ARA-CTP, présente des anomalies structurales aboutissant à des perturbations du métabolisme cellulaire et altérant sa reproduction. La cytotoxicité passerait aussi par une inhibition de la DNA polymérase et par une action sur le système des kinases.

 

L'utilisation des hautes doses de cytarabine a montré qu'elles permettent de vaincre la résistance des cellules leucémiques ne répondant plus aux doses conventionnelles du produit. Plusieurs mécanismes semblent intervenir pour vaincre cette résistance:

 

• augmentation de la quantité de substrat

 

• augmentation du pool intracellulaire d'ARA-CTP: il existe une correlation positive entre la rétention intracellulaire d'ARA-CTP et le pourcentage de cellules en phase S.

Sans objet.

• Contre-indications communes à toute thérapeutique anti-mitotique

• Aplasie médullaire pré-existante

• Hypersensibilité à la cytarabine

• Grossesse

• Allaitement (en l'absence de données expérimentales)

• Encéphalopathies dégénératives et toxiques, notamment après l'emploi du méthotrexate ou de traitement par les radiations ionisantes

• En association avec le vaccin anti-amarile (fièvre jaune).

 

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués autres que le vaccin anti-malarile, la phénytoïne et la fosphénytoïne.

La cytarabine doit être administrée sous stricte surveillance médicale. En particulier au cours du traitement d'induction: on pratiquera, de façon répétée: numération formule sanguine et examens médullaires (myélogramme), afin d'apprécier les résultats thérapeutiques et la toxicité hématologique du traitement.

 

Aplasie médullaire préexistante: la cytarabine peut être administrée en cas de nécessité absolue à doses conventionnelles.

 

On surveillera les fonctions rénales et hépatiques. Les doses peuvent être diminuées en cas d'insuffisance hépatique.

 

Pendant le traitement, surveiller le taux d'acide urique et prévenir l'hyperuricémie.

 

Ce médicament contient du sodium : en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé, strict.

Interactions communes à tous les cytotoxiques

 

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

 

Associations contre-indiquées

 

+ Vaccin anti-amarile (la fièvre jaune): risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

 

Associations déconseillées

 

+ Vaccins vivants atténués (sauf la fièvre jaune).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

 

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

 

Associations à prendre en compte

 

+ Ciclosporine

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

 

+ Tacrolimus

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments sauf ceux mentionnés en Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : chlorure de sodium à 0,9%, glucose à 5%.

 

La cytarabine ne doit pas être administrée conjointement avec le 5-fluorouracile.

Iln'existe pas d'antidote spécifique. La dose de 4,5 g/m² en perfusion IV d'une heure toutes les 12 heures en 12 doses provoque une toxicité du système nerveux central irréversible et létale.

L'utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez la femme enceinte et en cas d'allaitement.

A doses conventionnelles

 

Effets attendus sur le système hématopoïétique

 

La cytarabine est un agent antinéoplasique qui entraîne une myélodépression. Son administration entraîne donc une aplasie ou une hypoplasie médullaire, responsable d'anémie, granulopénie, thrombopénie, mégaloblastose et chute du taux des réticulocytes. La sévérité de l'aplasie dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique utilisé.

En relation avec l'aplasie, des complications hémorragiques ou infectieuses graves peuvent venir compliquer secondairement la cure de chimiothérapie.

 

Autres effets secondaires fréquents

 

• nausées, vomissements sont assez fréquents surtout en cas d'injection intraveineuse rapide,

• anorexie, douleurs abdominales, diarrhée,

• ulcérations des muqueuses (buccales, anales),

• rashs cutanés,

• poussées fébriles,

• modifications transitoires des fonctions hépatiques,

• aménorrhée, azoospermie.

 

Effets immunoallergiques: «Syndrome de la cytarabine»

 

Ils se caractérisent par élévation thermique, myalgies, douleurs osseuses, accompagnées, dans certains cas, de douleurs thoraciques, rashs maculopapuleux, conjonctivite et sensation de malaise général. Ce syndrome intervient 6 à 12 heures après l'administration du produit, il répond bien au traitement préventif et curatif par les corticoïdes.

 

Effets secondaires et toxicité de la voie intrarachidienne

 

• la cytarabine, par voie intrarachidienne, peut provoquer des signes de toxicité systémique (système hématopoïétique) et les mêmes effets secondaires de type nausées et vomissements,

• des accidents de paraplégies ont été rapportés (exceptionnellement) leucoencéphalite nécrosante au cours d'un traitement associant cytarabine-méthotrexate-corticoïde. Ces malades avaient aussi reçu une irradiation encéphalique.

Des cas isolés de neurotoxicité ont été rapportés. Deux cas de cécité ont été décrits chez des sujets mis en rémission après polychimiothérapie intraveineuse et traitement préventif des greffes méningées avec la cytarabine intrarachidienne et radiothérapie de l'encéphale.

 

Autres effets secondaires rarement observés

 

Ulcérations cutanées, ictère, troubles urinaires (rétention, modification biologique), thrombophlébites et cellulite au point d'injection.

 

A hautes doses

 

Outre les effets indésirables déjà notés aux doses conventionnelles.

 

Toxicité hématologique

 

• pancytopénie profonde durant de 15 à 25 jours,

• l'utilisation de hautes doses peut entraîner une aplasie médullaire plus profonde que celle observée aux doses conventionnelles, la sévérité de l'aplasie étant dose-dépendante, il est donc impératif que le traitement, justifiant l'emploi de ces doses, soit instauré en milieu spécialisé.

 

Toxicité neurologique centrale

 

Atteintes cérébelleuses sous forme, au minimum, de dysarthrie et d'un nystagmus, au maximum d'une grande ataxie qui peut être d'apparition retardée et être définitive. Des épisodes de comas, des troubles du comportement ont aussi été rapportés. Des cas graves voire létaux ont été observés chez des malades ayant déjà reçu antérieurement d'autres traitements sur le système nerveux central (irradiation encéphalique): on recommande de ne pas dépasser la dose unitaire et on sera très prudent chez les patients ayant déjà reçu un traitement radiothérapique ou intrathécal.

La toxicité neurologique semble en rapport avec un débit rapide d'administration.

 

Toxicité cornéenne et conjonctivale

 

Des atteintes réversibles de la cornée et des conjonctivites hémorragiques ont été décrites.

Ces phénomènes peuvent être prévenus ou diminués par l'instillation d'un collyre contenant des corticoïdes.

 

Toxicité digestive

 

Outre nausées, vomissements, plus fréquents à la suite d'une perfusion rapide, risque de stomatite et de mucite.

 

Toxicité cutanée

 

• à type de rash ou de dermite exfolliative,

• alopécie totale.

 

Ont également été signalés dans de rares cas

 

• ulcérations gastro-intestinales sévères avec perforation et péritonite, nécrose intestinale, colite nécrosante, abcès hépatique.

• altération fonctionnelle hépatique avec élévation de la bilirubine.

• oedème pulmonaire.

 

L'utilisation de haute dose s'accompagne d'une hyperuricémie secondaire à la lyse blastique induite par le traitement à la cytarabine, comme avec toute chimiothérapie antinéoplasique. Ce phénomène peut également se rencontrer lors de l'emploi de la cytarabine à doses conventionnelles. Il sera donc nécessaire de surveiller le taux d'acide urique dans le sang et les urines.