- Le traitement par TYSABRI doit être instauré et surveillé par des médecins spécialistes, ayant l'expérience du diagnostic et du traitement des affections neurologiques, dans des centres bénéficiant d'un accès rapide à l'IRM.

- Les patients traités par TYSABRI doivent recevoir une carte patient spéciale.

- Le matériel nécessaire à la prise en charge d'éventuelles réactions d'hypersensibilité ainsi qu'un accès à l'IRM devront être disponibles.

- Après dilution (voir rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination), la perfusion doit être administrée pendant environ 1 heure. Les patients doivent rester en observation pendant toute la durée de la perfusion et ensuite pendant 1 heure après la fin de la perfusion, afin de surveiller l'apparition éventuelle de signes et symptômes de réactions d'hypersensibilité.

- TYSABRI ne doit pas être injecté en bolus.

- Les patients sous interféron bêta ou acétate de glatiramère peuvent avoir leur traitement remplacé directement par un traitement par natalizumab, à condition qu'il n'y ait pas d'anomalies significatives imputables au traitement, par exemple une neutropénie. Dans le cas contraire, le traitement ne sera instauré qu'après normalisation des examens biologiques.

- Certains patients peuvent avoir reçu des médicaments immunosuppresseurs (par exemple, mitoxantrone, cyclophosphamide, azathioprine), qui peuvent provoquer une immunosuppression prolongée, même après l'arrêt du traitement. Par conséquent, le médecin devra vérifier l'absence d'immunosuppression avant l'instauration du traitement par TYSABRI.

- La poursuite du traitement devra être reconsidérée soigneusement chez les patients ne présentant aucun signe de bénéfice thérapeutique au-delà de 6 mois.

- On ne dispose pas de données sur la sécurité et l'efficacité du natalizumab au-delà de 2 ans. La prolongation du traitement après ce délai ne devra être envisagée qu'après une réévaluation du rapport bénéfice-risque.

- Adulte :

TYSABRI 300 mg est administré en perfusion intraveineuse une fois toutes les 4 semaines.

- Sujet âgé :

TYSABRI n'est pas recommandé chez les sujets âgés de plus de 65 ans en raison de l'absence de données dans cette population.

- Enfant et adolescent :

TYSABRI est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents (voir rubrique contre-indications).

- Insuffisance rénale/hépatique :

. Aucune étude n'a été effectuée pour examiner les effets d'une insuffisance rénale ou hépatique.

. Le mécanisme d'élimination et les résultats des études de pharmacocinétique de populations suggèrent qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en cas d'insuffisance rénale ou hépatique.

- Réadministration :

L'efficacité d'une réadministration n'a pas été établie ; pour la sécurité d'emploi, voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi.
 

Solution incolore, transparente à légèrement opalescente.
 

Classe pharmacothérapeutique : AGENT IMMUNOSUPPRESSEUR SELECTIF, code ATC : L04AA23.

PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES :

- Le natalizumab est un inhibiteur sélectif des molécules d'adhésion. Il se fixe sur la sous-unité alpha4 des intégrines humaines, fortement exprimée à la surface de tous les leucocytes, à l'exception des neutrophiles. Plus spécifiquement, le natalizumab se lie à l'intégrine alpha4bêta1 en bloquant l'interaction de cette molécule avec son récepteur, la molécule VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) et les ligands ostéopontine, ainsi qu'un variant d'épissage de la fibronectine, le CS-1 (connecting segment-1). Le natalizumab bloque l'interaction de l'intégrine alpha4bêta7 avec la molécule MadCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1). L'inhibition de ces interactions moléculaires empêche la transmigration des leucocytes mononucléés à travers l'endothélium vers les tissus parenchymateux inflammatoires. Un autre mécanisme d'action du natalizumab pourrait être de supprimer les réactions inflammatoires en cours dans les tissus pathologiques en inhibant les interactions des leucocytes exprimant la sous-unité alpha4 avec leurs ligands dans la matrice extracellulaire et sur les cellules parenchymateuses. Par conséquent, le natalizumab pourrait agir en supprimant l'activité inflammatoire au site de la maladie et en inhibant le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus inflammatoires.

- Il semble que, dans la SEP, les lésions apparaissent lorsque les lymphocytes T activés traversent la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cette migration leucocytaire implique l'interaction entre les molécules d'adhésion présentes sur les cellules inflammatoires et les cellules endothéliales de la paroi vasculaire. L'interaction entre l'intégrine alpha4bêta1 et ses cibles est une composante importante de l'inflammation pathologique cérébrale, qui diminue avec l'inhibition de ces interactions. Dans les conditions normales, la VCAM-1 n'est pas exprimée dans le parenchyme cérébral mais, en présence de cytokines pro-inflammatoires, cette expression est stimulée sur les cellules endothéliales et probablement les cellules gliales proches des sites inflammatoires. Dans le contexte de l'inflammation du système nerveux central (SNC) associée à la SEP, c'est l'interaction de l'intégrine alpha4bêta1 avec les VCAM-1, CS-1 et ostéopontine qui sert de médiateur à l'adhésion ferme et la transmigration des leucocytes dans le parenchyme cérébral, pouvant perpétuer la cascade inflammatoire dans le tissu du SNC. Le blocage des interactions moléculaires entre l' alpha4bêta1 et ses cibles diminue l'activité inflammatoire cérébrale chez le sujet atteint de SEP et inhibe le recrutement ultérieur de cellules immunitaires dans les tissus inflammatoires, diminuant la formation ou l'extension des lésions de SEP.

EFFICACITE CLINIQUE :

- TYSABRI est indiqué en monothérapie comme traitement de fond de la sclérose en plaques rémittente-récurrente afin de prévenir les poussées et retarder la progression du handicap. Compte tenu des problèmes de sécurité (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et effets indésirables), le traitement est limité aux groupes de patients suivants :

. Patients n'ayant pas répondu à un traitement complet et bien conduit par interféron bêta. Les patients doivent avoir présenté au moins 1 poussée au cours de l'année précédente alors qu'ils étaient sous traitement et doivent présenter au moins 9 lésions hyperintenses en T2 à l'IRM cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée après injection de Gadolinium.

ou

. Patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d'évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d'une année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de Gadolinium sur l'IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente.

- L'efficacité en monothérapie a été évaluée au cours d'une étude de 2 ans (étude AFFIRM) randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, réalisée chez des patients atteints de SEP rémittente-récurrente ayant présenté au moins 1 poussée clinique au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude, et dont le score EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, échelle d'évaluation du handicap) était compris entre 0 et 5. L'âge médian était de 37 ans et la durée médiane de la maladie de 5 ans. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir jusqu'à 30 perfusions de TYSABRI 300 mg (n = 627) ou de placebo (n = 315) toutes les 4 semaines. Des examens neurologiques ont été effectués toutes les 12 semaines et en cas de suspicion de poussées. Les examens IRM (recherche de lésions rehaussées par gadolinium avec pondération en T1 et recherche de lésions hyperintenses en T2) ont été effectués tous les ans.

Les caractéristiques et les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau ci-dessous.

ETUDE AFFIRM : CARACTERISTIQUES ET PRINCIPAUX RESULTATS.

Type de l'étude : Essai en monothérapie, randomisé, contrôlé versus placebo, en groupes parallèles d'une durée de 120 semaines.

Patients : SEP RR (critères de Mc Donald).

Traitement : Placebo/Natalizumab 300 mg IV toutes les 4 semaines.

Critère d'évaluation principal à un an : Taux de poussées.

Critère d'évaluation principal à deux ans : Aggravation du score EDSS.

Critères d'évaluation secondaires : Variables dérivées du taux de poussée/variables dérivées de l'IRM.

Placebo / Natalizumab.

- Patients :

. Randomisés : 315 / 627.

. Ayant terminé la 1ère année : 296 / 609.

. Ayant terminé les 2 années : 285 / 589.

- Age en années, médiane (intervalle) : 37 (19-50) / 36 (18-50).

- Nombre d'années de SEP, médiane (intervalle) : 6,0 (0-33) / 5,0 (0-34).

- Nombre d'années depuis le diagnostic, médiane (intervalle) : 2,0 (0-23) / 2,0 (0-24).

- Nombre de poussées au cours des 12 derniers mois médiane (intervalle) : 1,0 (0-5) / 1,0 (0-12).

- Score EDSS initial médiane (intervalle) : 2 (0-6,0) / 2 (0-6,0).

RESULTATS :

- Taux annualisé de poussées :

. A un an (critère principal d'évaluation) : 0,805 / 0,261.

. A deux ans : 0,733 / 0,235.

. Un an : Rapport de taux : 0,33 IC95% 0,26 ; 0,41.

. Deux ans : Rapport de taux : 0,32 IC95% 0,26 ; 0,40.

- Patients sans poussée :

. A un an : 53% / 76%.

. A deux ans : 41% / 67%.

- Handicap :

. Pourcentage de patients avec progression(1) (confirmation à 12 semaines, critère d'évaluation principal) : 29% / 17%.

Rapport de risque : 0,58, IC95% 0,43 ; 0,73, p < 0,001.

. Pourcentage de patients avec progression(1) (confirmation à 24 semaines) : 23% / 11%.

Rapport de risque : 0,46, IC95% 0,33 ; 0,64, p < 0,001.

- IRM (0-2 ans) :

. Variation médiane du volume des lésions hyperintenses en T2 (en %) : +8,8% / -9,4% (p < 0,001).

. Nombre moyen de lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou d'aggravation récente : 11,0 / 1,9 (p < 0,001).

. Nombre moyen de lésions hypo-intenses en T1 : 4,6 / 1,1 (p < 0,001).

. Nombre moyen de lésions rehaussées par le Gd : 1,2 / 0,1 (p < 0,001).

(1)La progression du handicap a été définie par une augmentation maintenue 12 ou 24 semaines de 1 point ou plus de l'EDSS pour les patients ayant à l'inclusion un EDSS d'au moins 1 ou une augmentation pendant 12 ou 24 semaines de 1,5 point ou plus de l'EDSS pour les patients ayant un EDSS initial de 0.

- Dans le sous-groupe des patients présentant une SEP récurrente-rémittente d'évolution rapide (patients avec au moins 2 poussées et 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) par le Gadolinium, le taux annualisé des poussées a été de 0,282 dans le groupe traité par TYSABRI (n = 148) et de 1,455 dans le groupe placebo (n = 61) (p < 0,001). Le risque relatif de progression du handicap était de 0,36 (IC95% : 0,17-0,76) p = 0,008. Ces résultats ont été obtenus à partir d'une analyse post-hoc et doivent donc être interprétés avec précaution. Il n'y a pas de données disponibles sur la sévérité des poussées avant l'inclusion des patients dans l'étude.
 

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Compte tenu du mécanisme d'action pharmacologique du natalizumab, l'utilisation de TYSABRI ne devrait pas modifier l'aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
 

CONTRE-INDIQUE :

- Hypersensibilité au natalizumab ou à l'un des excipients.

- Leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP).

- Patients présentant un risque accru d'infections opportunistes, y compris patients immunodéprimés (patients sous traitement immunosuppresseur ou patients immunodéprimés par des traitements antérieurs, par exemple mitoxantrone ou cyclophosphamide, voir également les rubriques mises en garde et précautions d'emploi et effets indésirables).

- Cancers diagnostiqués en évolution, à l'exception des carcinomes cutanés basocellulaires.

- Enfant et adolescent.

- Allaitement : le passage de TYSABRI dans le lait maternel n'est pas connu, cependant il a été observé chez l'animal. Par conséquent, les femmes traitées par TYSABRI ne doivent pas allaiter.

- Association avec les interférons bêta ou l'acétate de glatiramère.

- TYSABRI ne doit pas être injecté en bolus.

DECONSEILLE :

- Sujet âgé : TYSABRI n'est pas recommandé chez les sujets âgés de plus de 65 ans en raison de l'absence de données dans cette population.

- Grossesse : il n'existe pas de données pertinentes concernant l'administration de natalizumab chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Le risque potentiel dans l'espèce humaine n'est pas connu. Le natalizumab ne doit pas être administré au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. En cas de grossesse débutant sous TYSABRI, l'arrêt de TYSABRI devra être envisagé.
 

- Leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) :

. L'utilisation de TYSABRI a été associée à un risque accru de LEMP.

. Un examen d'imagerie par résonance magnétique (IRM) récent (effectué généralement dans les 3 mois précédents) doit être disponible préalablement à l'instauration du traitement par TYSABRI. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes ou de signes neurologiques pouvant évoquer une LEMP.

. En cas de suspicion de LEMP, le traitement devra être suspendu tant que le diagnostic de LEMP n'aura pas été exclu.

. Le médecin devra examiner soigneusement le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique, et si c'est le cas il devra établir si ces symptômes sont typiques d'une SEP ou évocateurs d'une LEMP. En cas de doute, des examens complémentaires, notamment une IRM, de préférence avec produit de contraste (à comparer avec l'IRM réalisée avant traitement) et un dosage de l'ADN du virus JC dans le LCR ainsi que des examens neurologiques répétés devront être envisagés, tels que décrits dans le Guide de Prescription pour la prise en charge des patients présentant une sclérose en plaques et traités par TYSABRI (voir conduite éducative). Le traitement par natalizumab ne pourra redémarrer qu'après exclusion du diagnostic de LEMP (si nécessaire après avoir réitéré les examens cliniques, d'imagerie et/ou biologiques si un doute clinique subsiste).

. Le médecin devra être particulièrement attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP que le patient pourrait ne pas remarquer (par exemple, symptômes cognitifs ou psychiatriques). Il conviendra de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.

. En cas d'apparition d'une LEMP, le traitement par TYSABRI devra être arrêté définitivement.

. Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés ayant une LEMP, on a observé une stabilisation ou une amélioration de l'évolution (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques). Actuellement on ne sait pas si la détection précoce d'une LEMP et l'arrêt du traitement par TYSABRI peuvent conduire à une telle stabilisation ou amélioration de l'évolution.

- Autres infections opportunistes :

. D'autres infections opportunistes ont été décrites sous TYSABRI, notamment chez des patients atteints de maladie de Crohn, qui étaient immunodéprimés ou lorsque des comorbidités significatives étaient présentes. Cependant une augmentation du risque d'autres infections opportunistes sous TYSABRI chez des patients ne présentant pas ces comorbidités ne peut être exclue. Des infections opportunistes ont également été décrites chez des patients souffrant de SEP et traités par TYSABRI en monothérapie (voir rubrique effets indésirables).

. Les prescripteurs doivent donc être avertis que d'autres infections opportunistes peuvent se produire sous TYSABRI et ils devront donc en tenir compte dans le diagnostic différentiel des éventuelles infections survenant sous TYSABRI. En cas de suspicion d'infection opportuniste, le traitement par TYSABRI devra être suspendu jusqu'à ce que la présence d'une telle infection soit exclue à la suite d'examens complémentaires.

. La survenue d'une infection opportuniste sous TYSABRI doit conduire à l'arrêt définitif du traitement.

- Conduite éducative :

Tous les médecins ayant l'intention de prescrire TYSABRI doivent avoir pris connaissance du Guide de Prescription pour la prise en charge des patients présentant une sclérose en plaques et traités par TYSABRI.

. Les médecins doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par TYSABRI et leur remettre une carte patient. Les patients devront être informés qu'en cas d'apparition d'une quelconque infection, ils devront prévenir leur médecin qu'ils sont traités par TYSABRI.

. Les médecins doivent informer les patients de l'importance de ne pas interrompre le traitement, particulièrement lors des premiers mois de traitement (voir rubrique Hypersensibilité).

- Hypersensibilité :

. Des réactions d'hypersensibilité ont été associées à l'utilisation de TYSABRI, elles peuvent être des réactions systémiques graves (voir rubrique effets indésirables). Ces réactions surviennent généralement pendant la perfusion ou dans l'heure qui suit la fin de la perfusion. Le risque de réactions d'hypersensibilité a été plus important au cours des premières perfusions ainsi que chez les patients recevant de nouveau TYSABRI après une exposition initiale courte (une ou deux perfusions) suivie d'une période prolongée sans traitement (trois mois ou plus). Néanmoins ce risque de réactions d'hypersensibilité doit être envisagé à chaque perfusion.

. Les patients devront être surveillés pendant la perfusion et pendant 1 heure après la fin de celle-ci (voir rubrique effets indésirables). Le matériel nécessaire à la prise en charge d'éventuelles réactions d'hypersensibilité devra être disponible.

. Le traitement par TYSABRI devra être interrompu et un traitement approprié devra être instauré dès les premiers signes ou symptômes d'hypersensibilité.

. Les patients ayant présenté une réaction d'hypersensibilité doivent arrêter définitivement le traitement par TYSABRI.

- Traitement associé ou traitement antérieur par immunosuppresseurs :

. L'efficacité et la tolérance de TYSABRI en association à d'autres traitements immunosuppresseurs ou anticancéreux n'ont pas été totalement établies. L'utilisation concomitante de ces médicaments avec TYSABRI est susceptible de majorer le risque d'infections, y compris les infections opportunistes, et est par conséquent contre-indiquée (voir rubrique contre-indications).

. Les patients ayant reçu un traitement antérieur par immunosuppresseurs, (dont cyclophosphamide et mitoxantrone), peuvent présenter une immunosuppression prolongée et donc un risque accru de LEMP. Chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par immunosuppresseur, il faudra veiller à laisser un délai suffisant pour permettre la reconstitution du système immunitaire. Avant de débuter le traitement par TYSABRI, les médecins devront évaluer chaque cas individuellement pour mettre en évidence une éventuelle immunosuppression (voir rubrique contre-indications).

. Au cours des études cliniques de Phase 3 réalisées dans la SEP, le traitement concomitant des poussées par des corticoïdes sur une courte période n'a pas été associé à une augmentation du taux des infections. Des cures courtes de corticoïdes peuvent être administrées en association avec TYSABRI.

- Immunogénicité :

. Une aggravation de la maladie ou la survenue d'événements liés à la perfusion peuvent faire suspecter le développement d'anticorps anti-natalizumab. Dans l'un ou l'autre de ces cas, il conviendra de détecter la présence d'anticorps et en cas de résultat positif confirmé par un second test effectué 6 semaines plus tard, le traitement devra être arrêté, car la présence d'anticorps persistants est associée à une diminution substantielle de l'efficacité de TYSABRI et à une augmentation de la fréquence des réactions d'hypersensibilité (voir rubrique effets indésirables).

. Les patients ayant reçu TYSABRI pendant une période initiale courte suivie d'une période prolongée sans traitement sont plus à risque de présenter des réactions d'hypersensibilité. Il conviendra chez ces patients de détecter la présence d'anticorps avant la reprise du traitement ; en cas de résultat positif confirmé par un second test effectué 6 semaines plus tard, le traitement ne devra pas être réintroduit.

- Troubles hépatiques :

Des troubles hépatiques graves ont été rapportés spontanément depuis la mise sur le marché de TYSABRI. Ces troubles hépatiques peuvent survenir à tout moment au cours du traitement, même après la première perfusion. Dans certains cas, les troubles hépatiques sont réapparus à la reprise du traitement par TYSABRI. Certains patients ayant des antécédents d'anomalies biologiques hépatiques ont présenté une aggravation de ces anomalies sous TYSABRI. La fonction biologique hépatique des patients traités doit être surveillée de façon appropriée ; les patients doivent être avertis de la nécessité de contacter leur médecin en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs de troubles hépatiques tels qu'une jaunisse ou des vomissements. En cas de troubles hépatiques significatifs, le traitement par TYSABRI devra être arrêté.

- Arrêt du traitement par TYSABRI :

En cas de décision d'arrêt du traitement, le médecin doit être averti que le natalizumab reste présent dans le sang et a des effets pharmacodynamiques (par exemple, augmentation des lymphocytes) pendant environ 12 semaines après la dernière administration. L'instauration d'autres traitements au cours de cette période conduira donc à une exposition concomitante au natalizumab. Au cours des essais cliniques, une exposition concomitante de cette durée à l'interféron ou à l'acétate de glatiramère n'a pas été associée à des problèmes de sécurité. Il n'existe actuellement aucune donnée sur l'exposition concomitante aux immunosuppresseurs chez les patients souffrant de SEP. L'utilisation de ces médicaments peu après l'arrêt du natalizumab peut conduire à un effet immunosuppresseur additif. Ceci devra être considéré avec attention, au cas par cas et l'instauration d'une fenêtre thérapeutique pourrait être appropriée. Au cours des essais cliniques, le traitement des poussées par des corticoïdes sur une courte période n'a pas été associé à une augmentation du taux des infections.
 

Voir rubrique contre-indications : association avec les interférons bêta ou l'acétate de glatiramère.
 

TYSABRI ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
 

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
 

Grossesse :

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'administration de natalizumab chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique données de sécurité précliniques). Le risque potentiel dans l'espèce humaine n'est pas connu. Le natalizumab ne doit pas être administré au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. En cas de grossesse débutant sous TYSABRI, l'arrêt de TYSABRI devra être envisagé.

Allaitement :

Le passage de TYSABRI dans le lait maternel n'est pas connu, cependant il a été observé chez l'animal (voir rubrique données de sécurité précliniques). Par conséquent, les femmes traitées par TYSABRI ne doivent pas allaiter.
 

- Dans les études contrôlées contre placebo réalisées chez 1617 patients souffrant de SEP et traités par natalizumab pendant un maximum de 2 ans (placebo : 1135), des événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement se sont produits chez 5,8% des patients sous natalizumab (placebo : 4,8%). Pendant les deux années de ces études, 43,5% des patients traités par le natalizumab ont présenté des effets indésirables liés au médicament (placebo : 39,6%)(1). Les effets indésirables liés au médicament, rapportés sous natalizumab avec une incidence supérieure de 0,5% par rapport au placebo, sont présentés ci-dessous. Les réactions sont présentées selon les termes préférentiels de la base de données MedDRA et les principales classes de systèmes d'organes. Les fréquences ont été définies comme suit :

Fréquent (> = 1/100, à < 1/10), peu fréquent (> = 1/1000, à < 1/100).

- Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

(1)Un événement indésirable jugé imputable au traitement, par le médecin investigateur.

- Affections du système nerveux :

Fréquent : Céphalées. Sensations vertigineuses.

- Affections gastro-intestinales :

Fréquent : Vomissements. Nausées.

- Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : Arthralgie.

- Infections et infestations :

Fréquent : Infection urinaire. Infection rhinopharyngée.

- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : Frissons. Fièvre. Fatigue.

- Affections du système immunitaire :

. Fréquent : Urticaire.

. Peu fréquent : Hypersensibilité.

- Réactions liées à la perfusion :

Dans les études cliniques contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients atteints de SEP, un événement lié à la perfusion a été défini comme un événement indésirable survenant pendant la perfusion ou dans l'heure suivant l'arrêt de celle-ci. Ce type d'événement s'est produit chez 23,1% des patients souffrant de SEP traités par natalizumab (placebo : 18,7%). Les événements qui ont été rapportés plus souvent sous natalizumab que sous placebo comportaient : sensations vertigineuses, nausées, urticaire et frissons.

- Réactions d'hypersensibilité :

Au cours des études cliniques contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients atteints de SEP, des réactions d'hypersensibilité sont survenues chez 4% des patients. Des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sont apparues chez moins de 1% des patients sous TYSABRI. Les réactions d'hypersensibilité sont survenues généralement pendant la perfusion ou dans l'heure suivant la fin de la perfusion (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Après commercialisation, des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées en association avec un ou plusieurs des symptômes suivants : hypotension, hypertension, douleur thoracique, gêne thoracique, dyspnée, angio-oedème, en plus de symptômes plus fréquents tels qu'une éruption cutanée ou une urticaire.

- Immunogénicité :

. Des anticorps anti-natalizumab ont été décelés chez 10% des patients au cours des études contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients atteints de SEP. Des anticorps anti-natalizumab persistants (un test positif, et un second test positif au moins 6 semaines après) sont apparus chez environ 6% des patients. Des anticorps ont été détectés à une seule reprise chez 4% des patients. La présence des anticorps persistants a été associée à une diminution importante de l'efficacité de TYSABRI et à une augmentation de la fréquence des réactions d'hypersensibilité. Les autres réactions liées à la perfusion et associées à la présence d'anticorps persistants ont comporté : frissons, nausées, vomissements et bouffées vasomotrices (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).

. Lorsqu'après environ 6 mois de traitement, la présence d'anticorps persistants est suspectée, du fait d'une diminution de l'efficacité, ou de la survenue d'événements liés à la perfusion, une recherche des anticorps sera effectuée et le résultat positif devra être confirmé par un second test effectué 6 semaines plus tard. Etant donné que la présence de ces anticorps peut être associée à une diminution de l'efficacité du traitement et à une augmentation des réactions d'hypersensibilité ou des réactions liées à la perfusion, il conviendra d'interrompre le traitement chez les patients porteurs d'anticorps persistants.

- Infections, y compris LEMP et infections opportunistes :

. Dans les études contrôlées réalisées sur 2 ans chez des patients souffrant de SEP, le taux d'infections a été d'environ 1,5 par patient-année sous natalizumab et sous placebo ; la nature des infections a été généralement comparable dans les deux groupes. Un cas de diarrhée à Cryptosporidium a été rapporté dans les études cliniques sur la SEP. Dans d'autres études cliniques, d'autres cas d'infections opportunistes ont été rapportés, certains ont été fatals. Dans les études cliniques, la survenue d'infections herpétiques (virus Varicelle-Zona, virus Herpès-Simplex) a été un peu plus fréquente chez les patients traités par natalizumab que chez les patients sous placebo. Après commercialisation, des cas graves ont été rapportés, dont un cas fatal d'encéphalite herpétique. Voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi.

. La majorité des patients n'a pas interrompu le traitement par natalizumab au cours des infections et leur guérison a été obtenue par un traitement approprié.

. Des cas de LEMP ont été rapportés au cours des études cliniques. Cette leuco-encéphalopathie entraîne généralement un handicap sévère ou le décès (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Deux cas, dont un mortel, sont survenus au cours des études pivots chez les patients souffrant de SEP et ayant reçu un traitement concomitant par interféron bêta-1a pendant plus de 2 ans. Par ailleurs, au cours d'un autre essai, une LEMP ayant entraîné le décès est survenue chez un patient atteint de la maladie de Crohn, qui avait reçu antérieurement de manière prolongée des traitements immunosuppresseurs et qui présentait une lymphopénie associée.

. Des cas de LEMP chez des patients ayant reçu TYSABRI en monothérapie ont été rapportés après commercialisation.

- Troubles hépatiques :

Des cas de troubles hépatiques graves, des cas d'augmentation des enzymes hépatiques, et d'hyperbilirubinémie, ont été rapportés spontanément depuis la mise sur le marché de TYSABRI (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).

- Cancers :

Les taux et la nature des cancers apparus au cours des 2 ans de traitement ont été comparables sous natalizumab et sous placebo. Cependant, une observation sur des périodes de traitement plus longues est indispensable avant d'exclure tout effet du natalizumab sur l'apparition de cancers. Voir rubrique contre-indications.

- Effets sur les paramètres biologiques :

Le traitement par TYSABRI a été associé à une augmentation des taux circulants de lymphocytes, monocytes, éosinophiles, basophiles et érythroblastes, mais pas à une augmentation des neutrophiles. Ces augmentations étaient comprises entre 35% et 140% pour les types cellulaires individuels (lymphocytes, monocytes, éosinophiles et basophiles), mais les numérations moyennes sont restées comprises dans les limites de la normale. Le traitement par TYSABRI a également été associé à de faibles diminutions de l'hémoglobine (diminution moyenne de 0,6 g/dl), de l'hématocrite (diminution moyenne de 2%) et des érythrocytes (diminution moyenne de 0,1 x 10puissance6/L). Ces anomalies n'ont pas été associées à des symptômes cliniques et les paramètres hématologiques se sont normalisés généralement dans les 16 semaines après la dernière administration de TYSABRI.