Le traitement par Vidaza doit être instauré et poursuivi sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience de l'utilisation des agents chimiothérapeutiques. Les patients doivent recevoir une prémédication par anti-émétiques contre les nausées et les vomissements.

Posologie :

- La dose initiale recommandée pour le premier cycle de traitement, chez tous les patients, indépendamment des valeurs hématologiques de base, est de 75 mg/m² de surface corporelle, par injection sous-cutanée, quotidiennement pendant 7 jours, suivis d'une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours).

- Il est recommandé d'administrer au patient un minimum de 6 cycles de traitement. Le traitement doit être poursuivi tant qu'il apporte des bénéfices au patient ou jusqu'à progression de la maladie.

- Le rapport réponse/toxicité hématologique et la toxicité rénale doivent être surveillés chez le patient (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi) ; il pourra être nécessaire de différer le début du cycle suivant ou de réduire la dose comme indiqué ci-dessous.

- Ajustement posologique lié à la toxicité hématologique :

. La toxicité hématologique se définit comme la numération sanguine la plus basse atteinte au cours d'un cycle donné (nadir) si les plaquettes chutent en dessous de 50,0 x 10puissance9/L et/ou que la numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) chute en dessous de 1 x 10puissance9/L.

. La récupération correspond à une augmentation du nombre de cellules de la/des lignée(s) cellulaire(s) affectée(s) par la toxicité hématologique à hauteur d'au moins le nadir plus la moitié de la différence entre le nadir et la numération de base [soit : numération sanguine après récupération > = nadir + [0,5 x (numération de base - nadir)]].

. Chez les patients dont les valeurs hématologiques de base ne sont pas diminuées (c.-à-d. numération leucocytaire > 3,0 x 10puissance9/L et PNN > 1,5 x 10puissance9/L, et plaquettes > 75,0 x 10puissance9/L) avant initiation du traitement :

Si une toxicité hématologique est observée suite au traitement par Vidaza, le cycle de traitement suivant par Vidaza doit être différé jusqu'à récupération de la numération plaquettaire et des PNN. Si la récupération est obtenue dans un délai de 14 jours, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

En revanche, si la récupération ne se produit pas dans ce délai de 14 jours, la dose doit être réduite comme indiqué dans le tableau suivant. Après ces modifications posologiques, la durée du cycle sera ramenée à 28 jours.

Nadir des numérations : % dose lors du cycle suivant, si la récupération* n'est pas obtenue dans les 14 jours.

PNN (x 10puissance9/L) / Plaquettes (x 10puissance9/L).

< = 1,0 / < = 50,0 : 50%.

> 1,0 / > 50,0 : 100%.

*Récupération = numérations > = nadir + [0,5 x (numération de base - nadir)].

. Chez les patients dont les valeurs hématologiques de base sont diminuées (c.-à-d. numération leucocytaire < 3,0 x 10puissance9/L ou PNN < 1,5 x 10puissance9/L ou plaquettes < 75,0 x 10puissance9/L) avant initiation du traitement :

Si, suite au traitement par Vidaza, la réduction de la numération leucocytaire ou des PNN ou des plaquettes par rapport aux numérations antérieures au traitement est inférieure à 50%, ou supérieure à 50% mais qu'elle s'accompagne d'une amélioration d'une lignée cellulaire, le cycle suivant ne doit pas être différé et aucun ajustement posologique n'est requis.

Si la réduction de la numération leucocytaire ou des PNN ou des plaquettes est supérieure à 50% par rapport aux numérations antérieures au traitement mais ne s'accompagne de l'amélioration d'aucune lignée cellulaire, le cycle de traitement suivant par Vidaza doit être différé jusqu'à récupération de la numération plaquettaire et des PNN. Si la récupération est obtenue dans un délai de 14 jours, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. En revanche, si la récupération ne se produit pas dans ce délai de 14 jours, la cellularité de la moelle osseuse doit être déterminée. Si la cellularité de la moelle osseuse est > 50%, aucun ajustement posologique n'est requis. Si la cellularité de la moelle osseuse est < = 50%, le traitement doit être différé et la dose réduite comme indiqué dans le tableau suivant :

Cellularité de la moelle osseuse : % dose lors du cycle suivant si la récupération n'est pas obtenue dans les 14 jours.

Récupération* < = 21 jours / Récupération* > 21 jours.

15-50% : 100% / 50%.

< 15% : 100% / 33%.

*Récupération = numérations > = nadir + [0,5 x (numération de base - nadir)].

Après ces modifications posologiques, la durée du cycle sera ramenée à 28 jours.

POPULATIONS PARTICULIERES :

- Insuffisance rénale : Aucune étude formelle n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. En cas d'atteinte organique sévère, les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter les événements indésirables. Aucune modification spécifique de la dose initiale n'est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale [par exemple, niveau de base de créatinine sérique ou d'urée sanguine > = 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou bicarbonate sérique inférieur à 20 mmol/L] avant le début du traitement ; les ajustements posologiques ultérieurs devront se faire sur la base des valeurs hématologiques et des bilans rénaux. En cas de diminution inexpliquée du taux de bicarbonate sérique en dessous de 20 mmol/L, la dose doit être réduite de 50% lors du cycle suivant. En cas d'augmentation inexpliquée de la créatinine sérique ou de l'urée sanguine à hauteur de > = 2 fois la valeur de base et la LSN, le cycle suivant doit être différé jusqu'à ce que les valeurs reviennent à la normale ou à leur niveau de base et la dose doit être réduite de 50% lors du cycle de traitement suivant (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).

- Insuffisance hépatique : Aucune étude formelle n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). En cas d'insuffisance hépatique sévère, les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter les événements indésirables. Aucune modification spécifique de la dose initiale n'est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique avant le début du traitement ; les ajustements posologiques ultérieurs devront se faire sur la base des valeurs hématologiques. Vidaza est contre-indiqué chez les patients atteints de tumeurs hépatiques malignes à un stade avancé (voir rubriques contre-indications et mises en garde et précautions d'emploi).

- Patients âgés : Aucun ajustement posologique spécifique n'est recommandé chez les patients âgés. La probabilité d'une insuffisance rénale étant plus importante chez les patients âgés, il pourra être utile de contrôler la fonction rénale.

- Enfants et adolescents : Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant en dessous de 18 ans compte tenu de l'insuffisance de données concernant la sécurité et l'efficacité.

ANALYSES DE LABORATOIRE :

Un bilan hépatique et une mesure de la créatinine sérique doivent être effectués avant de commencer le traitement et avant chaque cycle de traitement. Une numération sanguine complète doit être réalisée avant de commencer le traitement et, si nécessaire, pour contrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au minimum avant chaque cycle de traitement.

Mode d'administration :

- Une fois reconstitué, Vidaza doit être injecté par voie sous-cutanée dans le haut du bras, la cuisse ou l'abdomen. Les sites d'injection doivent être alternés. Chaque nouvelle injection doit être pratiquée à au moins 2,5 cm de distance du site précédent et en aucun cas sur une zone sensible, présentant une ecchymose, une rougeur ou une induration.

- Des instructions détaillées sur la procédure de reconstitution et d'administration de Vidaza sont fournies dans la rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
 

Poudre blanche lyophilisée.
 

Classe pharmacothérapeutique : AGENTS ANTINEOPLASIQUES, ANALOGUES DE LA PYRIMIDINE ; code ATC : L01BC07.

- Mécanisme d'action :

L'azacitidine pourrait exercer ses effets antinéoplasiques par des mécanismes multiples comprenant une cytotoxicité directe à l'encontre des cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et une hypométhylation de l'ADN. Les effets cytotoxiques de l'azacitidine pourraient résulter de mécanismes multiples, comprenant l'inhibition de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et de protéines, son incorporation dans l'ARN et l'ADN, et l'activation des voies de dégradation de l'ADN. Les cellules non prolifératives sont relativement insensibles à l'azacitidine. L'incorporation de l'azacitidine dans l'ADN entraîne l'inactivation des ADN méthyltransférases, ce qui engendre une hypométhylation de l'ADN. L'hypométhylation de l'ADN des gènes présentant une méthylation aberrante impliqués dans la régulation, la différenciation et les voies de destruction du cycle cellulaire normal peut entraîner une réexpression des gènes et une restauration des fonctions suppressives des cellules cancéreuses. L'importance relative de l'hypométhylation de l'ADN par rapport à la cytotoxicité ou aux autres activités de l'azacitidine en termes de résultats cliniques observés n'a pas été établie.

- Efficacité et sécurité clinique :

. L'efficacité et la sécurité d'emploi de Vidaza ont été étudiées par une étude comparative, internationale, multicentrique, contrôlée, ouverte, randomisée, sur groupes parallèles, de phase 3 (AZA PH GL 2003 CL 001) chez des patients atteints de : SMD à risque intermédiaire 2 ou élevé selon l'index pronostique international (International Prognostic Scoring System, IPSS), anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB), anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation (AREB-T) et leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) modifiée selon le système de classification franco-américano-britannique (FAB). L'AREB-T (21-30% de blastes) est désormais classée parmi les LAM d'après le système de classification actuel de l'OMS. L'azacitidine ajoutée au traitement symptomatique optimal (Best Supportive Care, BSC) (n = 179) a été comparé aux traitements classiques (Conventional Care Regimens, CCR). Les CCR étaient constitués du BSC seul (n = 105), de cytarabine à faible dose plus le BSC (n = 49) ou d'une chimiothérapie d'induction standard plus le BSC (n = 25). Le choix d'1 des 3 CCR a été fait par le médecin pour chaque patient avant la randomisation. Les patients ont reçu le CCR préalablement sélectionné s'ils n'étaient pas randomisés dans le groupe de traitement par Vidaza. Entre autres critères d'inclusion, les patients devaient présenter un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2.

Les patients atteints de SMD secondaire ont été exclus de l'étude. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la durée de survie globale. Vidaza a été administré par injection sous-cutanée à la dose de 75 mg/m² quotidiennement pendant 7 jours, suivis d'une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours) pendant une durée médiane de 9 cycles (intervalle = 1-39) et une durée moyenne de 10,2 cycles. Au sein de la population en intention de traiter (IdT), l'âge médian était de 69 ans (intervalle : 38 à 88 ans).

. Dans la population en IdT, constituée de 358 patients (179 sous azacitidine et 179 sous CCR), le traitement par Vidaza a été associé à une durée de survie médiane de 24,46 mois contre 15,02 mois chez les patients sous CCR, soit une différence de 9,4 mois, avec une valeur de p = 0,0001 avec le test de log-Rank stratifié. Le rapport de risque correspondant aux effets de ce traitement a été de 0,58 (IC à 95% : 0,43 ; 0,77). Le taux de survie à deux ans a été de 50,8% chez les patients sous azacitidine contre 26,2% chez les patients sous CCR (p < 0,0001).

. Les bénéfices de Vidaza en terme de survie ont été cohérents indépendamment du traitement CCR choisi (BSC seul, cytarabine à faible dose plus BSC ou chimiothérapie d'induction standard plus BSC) dans le groupe témoin.

. Lorsque les différents sous-groupes cytogénétiques IPSS ont été analysés, des résultats similaires ont été obtenus en termes de survie globale médiane dans tous les groupes (profils cytogénétiques de bon pronostic, de pronostic intermédiaire ou de mauvais pronostic y compris les monosomies 7).

. Les analyses des sous-groupes par classes d'âge ont fait apparaître une augmentation de la survie globale médiane dans tous les groupes (< 65 ans, > = 65 ans et > = 75 ans).

. Le traitement par Vidaza a été associé à un délai médian avant décès ou transformation en LAM de 13,0 mois contre 7,6 mois chez les patients sous CCR, soit une amélioration de 5,4 mois avec une valeur de p = 0,0025 avec le test de log-Rank stratifié.

. Le traitement par Vidaza a également été associé à une réduction des cytopénies et des symptômes associés. Le traitement par Vidaza a entraîné une réduction du besoin en transfusions de plaquettes et de globules rouges. Sur l'ensemble des patients du groupe sous azacitidine qui étaient initialement dépendants des transfusions de globules rouges, 45,0% sont devenus indépendants des transfusions de globules rouges pendant la période de traitement, contre 11,4% dans les groupes sous CCR poolés [soit une différence statistiquement significative (p < 0,0001) de 33,6% (IC à 95% : 22,4 ; 44,6)].

Parmi les patients initialement dépendants des transfusions de globules rouges devenus indépendants, la durée médiane de cette indépendance a été de 13 mois dans le groupe sous azacitidine.

. La réponse au traitement a été évaluée par l'investigateur ou par le Comité de revue indépendant (CRI). La réponse globale [rémission complète (RC) + rémission partielle (RP)] déterminée par l'investigateur a été de 29% dans le groupe sous azacitidine et de 12% dans les groupes sous CCR poolés (p = 0,0001). La réponse globale (RC + RP) déterminée par le CRI dans l'étude AZA PH GL 2003 CL 001 a été de 7% (12/179) dans le groupe sous azacitidine contre 1% (2/179) dans les groupes sous CCR poolés (p = 0,0113). Les différences entre les évaluations du CRI et de l'investigateur s'expliquent par l'utilisation des critères du groupe de travail international (International Working Group, IWG), lesquels requièrent une amélioration des numérations sanguines périphériques et le maintien de cette amélioration pendant au minimum 56 jours. Un bénéfice en terme de survie a également été démontré chez les patients n'ayant pas obtenu de réponse complète/partielle suite au traitement par l'azacitidine. Une amélioration hématologique (majeure ou mineure) déterminée par le CRI a été obtenue chez 49% des patients sous azacitidine contre 29% des patients les groupes sous CCR poolés (p < 0,0001).

. Sur l'ensemble des patients présentant initialement une ou plusieurs anomalies cytogénétiques, le pourcentage de patients ayant bénéficié d'une réponse cytogénétique majeure a été similaire dans le groupe sous azacitidine et dans les groupes sous CCR poolés. Le taux de réponses cytogénétiques mineures a été supérieur de façon statistiquement significative (p = 0,0015) dans le groupe sous azacitidine (34%) par rapport aux groupes sous CCR poolés (10%).
 

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent être informés qu'ils peuvent connaître des effets indésirables tels que de la fatigue pendant le traitement. La prudence est donc recommandée en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines.
 

CONTRE-INDIQUE :

- Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients.

- Tumeur hépatique maligne à un stade avancé (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).

- Allaitement : on ignore si l'azacitidine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Etant données les réactions indésirables graves possibles chez l'enfant allaité, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par l'azacitidine.

DECONSEILLE :

- Enfants et adolescents : ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant en dessous de 18 ans compte tenu de l'insuffisance de données concernant la sécurité et l'efficacité.

- Grossesse : il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'azacitidine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez la souris ont mis en évidence une toxicité sur la

reproduction. Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Etant donnés les résultats des études chez l'animal et son mécanisme d'action, l'azacitidine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, à moins d'une nécessité clairement établie. Les effets bénéfiques du traitement doivent être évalués au cas par cas au regard des risques éventuels encourus par le foetus. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement.
 

- Toxicité hématologique :

Le traitement par l'azacitidine est associé à des cas d'anémie, de neutropénie et de thrombocytopénie, en particulier au cours des 2 premiers cycles (voir rubrique effets indésirables). Une numération sanguine complète doit être réalisée si nécessaire pour contrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au moins avant chaque cycle de traitement. Après administration de la dose recommandée pour le premier cycle, la dose utilisée lors des cycles suivants devra être réduite ou son administration différée en fonction du nadir des numérations et de la réponse hématologique (voir rubrique posologie et mode d'administration). Il devra être conseillé aux patients de signaler rapidement tout épisode fébrile. Il est également conseillé aux patients et à leurs médecins d'être attentifs aux signes et symptômes d'hémorragie.

- Insuffisance hépatique :

Aucune étude formelle n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Chez les patients présentant une charge tumorale élevée due à une atteinte métastatique, de rares cas de coma hépatique progressif et de décès sous traitement par l'azacitidine ont été signalés, en particulier lorsque le taux de base d'albumine sérique de ces patients était < 30 g/L. L'azacitidine est contre-indiquée chez les patients atteints de tumeurs hépatiques malignes à un stade avancé (voir rubrique contre-indications).

- Insuffisance rénale :

. Des anomalies rénales allant de l'augmentation du taux de créatinine sérique à l'insuffisance rénale et au décès ont été signalées dans de rares cas chez des patients traités par l'azacitidine en intraveineuse en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques. Par ailleurs, une acidose tubulaire rénale définie par la chute du bicarbonate sérique à < 20 mmol/L associée à une urine alcaline et à une hypokaliémie (potassium sérique < 3 mmol/L), est survenue chez 5 sujets atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) traités par l'azacitidine et l'étoposide. En cas de diminution inexpliquée du bicarbonate sérique (< 20 mmol/L) ou d'augmentation de la créatinine sérique ou de l'urée sanguine, la dose doit être réduite ou son administration différée (voir rubrique posologie et mode d'administration).

. En cas d'insuffisance rénale, les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter toute toxicité car l'azacitidine et/ou ses métabolites sont excrétés principalement par les reins (voir rubrique posologie et mode d'administration).

- Affections cardiaque et pulmonaire :

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Vidaza n'ont pas été établies chez les patients présentant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive sévère, d'affection cardiaque cliniquement instable ou d'affection pulmonaire, ces patients ayant été exclus de l'étude clinique pivot.

- Grossesse : les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement.
 

- D'après les données in vitro, le métabolisme de l'azacitidine ne semble pas être médié par les iso-enzymes du cytochrome P450 (CYP), les UDP-glucuronosyl-transférases (UGT), les sulfotransférases (SULT) et les glutathion transférases (GST) ; la survenue d'interactions liées à ces enzymes de métabolisation in vivo est donc jugée improbable.

- La survenue d'effets inhibiteurs ou inducteurs cliniquement significatifs de l'azacitidine sur les enzymes du cytochrome P450 est improbable (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).

- Aucune étude formelle d'interaction clinique médicamenteuse n'a été réalisée concernant l'azacitidine.
 

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : eau pour préparations injectables.
 

- Un cas de surdosage de l'azacitidine a été signalé lors des essais cliniques. Un patient a présenté une diarrhée, des nausées et des vomissements après avoir reçu une dose intraveineuse unique de 290 mg/m² environ, soit près de 4 fois la dose initiale recommandée.

- En cas de surdosage, l'état du patient devra être surveillé par des numérations sanguines appropriées et un traitement d'appoint devra être mis en oeuvre au besoin. Aucun antidote spécifique à l'azacitidine en cas de surdosage n'est connu.
 

Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'azacitidine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez la souris ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Etant donnés les résultats des études chez l'animal et son mécanisme d'action, l'azacitidine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, à moins d'une nécessité clairement établie. Les effets bénéfiques du traitement doivent être évalués au cas par cas au regard des risques éventuels encourus par le foetus.

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement.

Allaitement :

On ignore si l'azacitidine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Etant données les réactions indésirables graves possibles chez l'enfant allaité, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par l'azacitidine.

Fertilité :

Il n'existe pas de données concernant les effets de l'azacitidine sur la fertilité humaine. Chez l'animal, des effets indésirables de l'azacitidine sur la fertilité des mâles ont été décrits (voir rubrique données de sécurité précliniques). Il devra être déconseillé aux hommes de concevoir pendant le traitement et ils devront utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement. Avant de commencer le traitement, il est conseillé aux patients de sexe masculin de se renseigner sur les procédures de conservation du sperme.
 

- Des réactions indésirables jugées potentiellement ou probablement en rapport avec l'administration de Vidaza sont survenues chez 97% des patients.

- Les réactions indésirables signalées le plus fréquemment lors du traitement par l'azacitidine ont été les réactions hématologiques (71,4%), notamment la thrombocytopénie, la neutropénie et la leucopénie (généralement de grade 3-4), les événements gastro-intestinaux (60,6%), notamment les nausées et les vomissements (généralement de grade 1-2), et les réactions au site d'injection (77,1% ; généralement de grade 1-2).

- Les réactions indésirables graves relevées le plus fréquemment (> 2%) lors de l'étude pivot (AZA PH GL 2003 CL 001) et également signalées lors des études complémentaires (CALGB 9221 et CALGB 8921) ont été notamment des neutropénies fébriles (8,0%) et des anémies (2,3%). Les autres réactions indésirables graves signalées moins fréquemment (< 2%) ont été notamment des septicémies sur neutropénie, des pneumonies, des thrombocytopénies et des événements hémorragiques (hémorragie cérébrale, par exemple).

- Le tableau ci-dessous récapitule les réactions indésirables pour lesquelles un lien de causalité avec le traitement par l'azacitidine a pu être raisonnablement établi. Les fréquences indiquées sont basées sur les observations réalisées lors de l'étude clinique pivot ou des deux études cliniques complémentaires.

- Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (> = 1/10), fréquent (> = 1/100 et < 1/10), peu fréquent (> = 1/1000 et < 1/100), rare (> = 1/10000 et < 1/1000), très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

- Infections et infestations :

. Très fréquent : pneumonie, rhinopharyngite.

. Fréquent : septicémie sur neutropénie, infection des voies respiratoires supérieures, infection urinaire, sinusite, pharyngite, rhinite, herpès.

- Affections hématologiques et du système lymphatique :

. Très fréquent : neutropénie fébrile, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, anémie.

. Fréquent : aplasie médullaire, pancytopénie.

- Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : réactions d'hypersensibilité.

- Troubles du métabolisme et de la nutrition :

. Très fréquent : anorexie.

. Fréquent : hypokaliémie.

- Affections psychiatriques :

Fréquent : état confusionnel, anxiété, insomnies.

- Affections du système nerveux :

. Très fréquent : vertiges, céphalées.

. Fréquent : hémorragie intracrânienne, léthargie.

- Affections oculaires :

Fréquent : hémorragie oculaire, hémorragie conjonctivale.

- Affections vasculaires :

Fréquent : hypertension, hypotension, hématome.

- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

. Très fréquent : dyspnée.

. Fréquent : dyspnée d'effort, douleur pharyngolaryngée.

- Affections gastro-intestinales :

. Très fréquent : diarrhée, vomissements, constipation, nausées, douleurs abdominales.

. Fréquent : hémorragie gastro-intestinale, hémorragie hémorroïdaire, stomatite, hémorragie gingivale, dyspepsie.

- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

. Très fréquent : pétéchies, prurit, éruption cutanée, ecchymoses.

. Fréquent : purpura, alopécie, érythème, éruption maculeuse.

- Affections musculosquelettiques et systémiques :

. Très fréquent : arthralgie.

. Fréquent : myalgie, douleurs musculosquelettiques.

- Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquent : hématurie.

- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

. Très fréquent : fatigue, pyrexie, douleurs thoraciques, érythème au site d'injection, douleur au site d'injection, réaction (non précisée) au site d'injection.

. Fréquent :

site d'injection : ecchymose, hématome, induration, éruption cutanée, prurit, inflammation, décoloration, nodule et hémorragie.

malaise.

- Investigations :

Fréquent : perte de poids.

- Réactions hématologiques indésirables :

Les réactions indésirables signalées le plus fréquemment en association avec le traitement par l'azacitidine ont été les réactions hématologiques, notamment les thrombocytopénies, les neutropénies et les leucopénies, généralement de grade 3 ou 4. Le risque de survenue de ces événements est plus important pendant les 2 premiers cycles, après quoi ils deviennent moins fréquents chez le patient dont la fonction hématologique se rétablit. Dans la plupart des cas, les réactions hématologiques indésirables ont été prises en charge par le biais d'une surveillance régulière des numérations sanguines complètes et, si nécessaire, en différant l'administration de l'azacitidine lors du cycle suivant, à l'aide d'une prophylaxie antibiotique et/ou d'un traitement de support par facteur de croissance (G-CSF, par exemple) pour la neutropénie et de transfusions pour l'anémie ou la thrombocytopénie.

- Infections :

L'insuffisance médullaire peut aboutir à une neutropénie et un risque accru d'infection. Des réactions indésirables graves, telles que des septicémies sur neutropénie (0,8%) et des pneumonies (2,5%), ont été signalées chez des patients recevant de l'azacitidine. Les infections peuvent être prises en charge en utilisant des agents anti-infectieux associés à un traitement de support par facteur de croissance (G-CSF, par exemple) pour la neutropénie.

- Hémorragies :

Des hémorragies peuvent se produire chez les patients sous azacitidine. Des réactions indésirables graves telles que des hémorragies gastro-intestinales (0,8%) et des hémorragies intracrâniennes (0,5%) ont été rapportées. Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d'hémorragie, en particulier en cas de thrombocytopénie préexistante ou liée au traitement.

- Hypersensibilité :

De graves réactions d'hypersensibilité (0,25%) ont été décrites chez des patients sous azacitidine. En cas de réaction de type anaphylactique, le traitement par l'azacitidine doit être immédiatement interrompu et un traitement symptomatique adapté doit être instauré.

- Réactions indésirables cutanées et du tissu sous-cutané :

En majorité, les réactions cutanées et sous-cutanées indésirables concernent le site d'injection. Aucune de ces réactions indésirables n'a nécessité d'interrompre provisoirement ou définitivement le traitement par l'azacitidine ou de réduire la dose d'azacitidine lors de l'étude pivot. Les réactions indésirables sont survenues majoritairement au cours des 2 premiers cycles et ont eu tendance à diminuer lors des cycles suivants. Les réactions sous-cutanées indésirables telles que éruption/inflammation/prurit au site d'injection, éruption cutanée, érythème et lésion cutanée peuvent nécessiter un traitement concomitant par des antihistaminiques, des corticostéroïdes et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) notamment.

- Réactions indésirables gastro-intestinales :

Les réactions gastro-intestinales indésirables signalées le plus fréquemment en association avec le traitement par l'azacitidine ont été notamment la constipation, la diarrhée, les nausées et les vomissements. Ces réactions indésirables ont été prises en charge à l'aide d'un traitement symptomatique par des anti-émétiques pour les nausées et les vomissements, des anti-diarrhéiques pour la diarrhée et des laxatifs et/ou émollients fécaux pour la constipation.