ZANEXTRA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé
Indications thérapeutiques
Traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez les patients insuffisamment contrôlés par l’administration d'énalapril 20 mg seul.
L’association fixe ZANEXTRA 20 mg/10 mg ne doit pas être utilisée en initiation de traitement de l’hypertension.
Contre-indications
· Hypersensibilité aux substances actives (énalapril ou lercanidipine), aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou aux inhibiteurs calciques de type dihydropyridines ou à l’un des excipients.
· Au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6) ;
· Obstacle à l’éjection du ventricule gauche, y compris sténose aortique ;
· Insuffisance cardiaque congestive non traitée ;
· Angor instable ;
· Infarctus du myocarde datant de moins d’un mois ;
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), patients dialysés ;
· Insuffisance hépatique sévère ;
· Association avec :
o les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5),
o la ciclosporine (voir rubrique 4.5),
o le jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5),
· Antécédents d’angiœdème lié à un traitement antérieur par un IEC ;
· Angiœdème héréditaire ou idiopathique.
Précautions d'emploi
Hypotension symptomatique
Une surveillance particulière est nécessaire lorsque l’énalapril est administré dans les cas suivants :
· hypotension sévère avec pression artérielle systolique inférieure à 90 mmHg,
· insuffisance cardiaque décompensée.
Une hypotension symptomatique est rarement observée en cas d’hypertension non compliquée. Une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenir chez les patients hypertendus traités par énalapril en cas de déplétion hydrique préalable (traitement par diurétique, régime hyposodé, de dialyse, de diarrhées ou de vomissements) (voir rubrique 4.5). Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée, des cas d’hypotension symptomatique ont été observés. Le risque est plus important chez les patients présentant des degrés plus sévères d’insuffisance cardiaque, se caractérisant par l’utilisation de doses élevées de diurétique de l’anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle.
Chez ces patients, le traitement doit être commencé sous contrôle médical et les patients doivent être suivis étroitement à chaque fois que la posologie d’énalapril et/ou du diurétique est ajustée. Des précautions similaires peuvent s’appliquer aux patients présentant une cardiopathie ischémique ou une maladie vasculaire cérébrale, chez lesquels une diminution excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Si une hypotension survient, le patient doit être allongé et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de solution salée isotonique. Une réaction hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui peut être continué sans difficulté, dès l’augmentation de la pression artérielle, après remplissage vasculaire.
Chez certains patients atteints d’insuffisance cardiaque mais présentant une pression artérielle normale ou faible, une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut survenir avec l’énalapril. Cet effet est prévisible et ne constitue généralement pas une raison pour interrompre le traitement. Si l’hypotension devient symptomatique, une réduction de la posologie et/ou l’interruption du diurétique et/ou de l’énalapril peuvent être nécessaires.
Maladie sinusale
Des précautions particulières sont recommandées lors de l’utilisation de la lercanidipine chez les patients présentant une maladie sinusale (non porteurs d’un stimulateur cardiaque).
Dysfonction ventriculaire gauche et cardiopathie ischémique
Même si des études hémodynamiques contrôlées n’ont révélé aucune altération de la fonction ventriculaire, des précautions doivent être prises en cas de traitement par inhibiteurs calciques chez des patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche. Il a été suggéré que les patients atteints de cardiopathie ischémique présentent un risque cardiovasculaire élevé sous traitement par certaines dihydropyridines à courte durée d’action. Même si la lercanidipine est une molécule à longue durée d’action, la prudence est recommandée chez ces patients.
Dans de rares cas, certaines dihydropyridines peuvent entraîner des douleurs précordiales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant une angine de poitrine préexistante peuvent subir une augmentation de la fréquence, de la durée ou de la gravité des crises angineuses. Des cas isolés d’infarctus du myocarde peuvent être observés (voir rubrique 4.8).
Utilisation en cas d’insuffisance rénale
Le traitement doit être initié avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. Le contrôle systématique de la kaliémie et de la créatinémie au cours d’un traitement par énalapril, fait partie de la surveillance normale chez ces patients.
Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés avec l’énalapril, surtout chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l’artère rénale. Si elle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée, l’insuffisance rénale, sous énalapril, est habituellement réversible.
Chez certains patients hypertendus, sans altération rénale préexistante, l’association d’énalapril avec un diurétique peut entraîner une augmentation de l’urémie et de la créatininémie. Une diminution de la dose d’énalapril et/ou l’arrêt du diurétique peuvent être nécessaires. Dans ces cas, une sténose des artères rénales sous-jacente devra être évoquée (voir rubrique 4.4, hypertension réno-vasculaire).
Hypertension réno-vasculaire
Il existe un risque accru d’hypotension et d’insuffisance rénale lorsque des patients, présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose sur rein fonctionnellement unique, sont traités avec des IEC. Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale étroite avec de faibles doses et une augmentation progressive de la posologie. La fonction rénale doit être évaluée au départ puis étroitement contrôlée au cours du traitement.
Transplantation rénale
Il n’y a aucune expérience concernant l’utilisation de lercanidipine ou d’énalapril chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale. Par conséquent, le traitement de ces patients par ZANEXTRA est déconseillé.
Insuffisance hépatique
L’effet antihypertenseur de la lercanidipine peut être potentialisé chez les patients ayant une dysfonction hépatique.
Rarement, un syndrome débutant par un ictère choléstatique et progressant vers une nécrose hépatique fulminante (parfois fatale) a été observé avec un traitement par les IEC. Le mécanisme de ce syndrome n’a pas été clairement élucidé. Les patients qui développent un ictère ou une augmentation marquée des enzymes hépatiques avec les IEC, doivent arrêter la prise de l’IEC et recevoir un traitement approprié.
Neutropénie / agranulocytose
Des cas de neutropénie, d’agranulocytose, de thrombocytopénie ou d’anémie ont été rapportés chez des patients recevant des IEC. La neutropénie survient rarement chez les patients ayant une fonction rénale normale et ne présentant aucun facteur de risque particulier. L’énalapril doit être administré avec une extrême prudence chez les patients ayant une collagénose vasculaire, recevant un traitement immunosuppresseur, de l’allopurinol, de la procaïnamide, particulièrement en cas d’altération préexistante de la fonction rénale ou s’ils présentent plusieurs de ces facteurs de risque. Certains de ces patients ont développé des infections graves qui, dans quelques cas, n’ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si l’énalapril est utilisé chez ce type de patients, un contrôle régulier de la numération leucocytaire est recommandé et les patients doivent signaler tout signe d’infection à leur médecin.
Hypersensibilité / angiœdème
Un angiœdème avec atteinte du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté chez des patients traités par IEC, incluant l’énalapril. Ceci peut survenir à n’importe quel moment au cours du traitement. Dans de tels cas, l’énalapril doit être arrêté immédiatement et le patient doit être surveillé étroitement afin de s’assurer de la disparition complète des symptômes avant de le laisser sortir de l’hôpital. Lorsque l’œdème n’atteint que le visage et les lèvres, les symptômes régressent généralement sans traitement. Cependant, les antihistaminiques sont utiles pour soulager les symptômes.
L’angiœdème avec atteinte laryngée peut être fatal. En cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptible d’entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement approprié (ex. administration sous-cutanée d’adrénaline diluée à 1:1000) et/ou des mesures visant à assurer la perméabilité des voies aériennes doivent être entrepris rapidement.
Une incidence plus élevée d’angiœdème sous traitement par IEC a été rapportée chez les patients noirs.
Les patients ayant un antécédent d’angiœdème non lié à la prise d’IEC, peuvent avoir un risque augmenté d’angiœdème s’ils reçoivent un IEC (voir également rubrique 4.3).
Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation aux venins d’insectes
Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronostic vital se sont produites au cours d’un traitement de désensibilisation aux venins d’insectes chez des patients prenant concomitamment un IEC. Ces réactions peuvent être évitées en arrêtant temporairement le traitement par l’IEC avant chaque désensibilisation.
Réactions anaphylactoïdes au cours d’une aphérèse des LDL
Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronostic vital se sont produites au cours d’une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran chez des patients prenant concomitamment un IEC. Ces réactions peuvent être évitées en arrêtant temporairement le traitement par l’IEC avant chaque aphérèse.
Patients diabétiques
Une surveillance étroite de la glycémie doit être effectuée au cours du premier mois de traitement par un IEC chez les patients diabétiques traités par antidiabétiques oraux ou par insuline (voir rubrique 4.5).
Toux
Une toux a été rapportée avec l’utilisation d’IEC. De façon caractéristique, cette toux est non productive, persistante et disparaît à l’arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être également envisagée lors du diagnostic différentiel d’une toux.
Intervention chirurgicale / anesthésie
Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou au cours d’une anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, l’énalapril inhibe la formation d’angiotensine II qui doit survenir en réaction à une sécrétion compensatrice de rénine. Si une hypotension résultant de ce mécanisme se produisait, elle pourrait être corrigée par un remplissage vasculaire.
Hyperkaliémie
Une augmentation de la kaliémie a été observée chez certains patients traités par IEC, incluant l’énalapril. Les facteurs de risque d’une hyperkaliémie sont : insuffisance rénale, diabète, traitement concomitant avec des diurétiques épargneurs potassiques, des suppléments potassiques ou sels de remplacement contenant du potassium, et traitement concomitant avec d’autres médicaments provoquant une augmentation de la kaliémie (ex. héparine). Si l’utilisation concomitante de l’une des substances mentionnées ci-dessus est indiquée, un contrôle régulier de la kaliémie doit être effectué.
Inducteurs du CYP3A4
Les inducteurs du CYP3A4 tels que les anti-convulsivants (ex : phénytoïne, carbamazépine) et la rifampicine peuvent réduire les concentrations sériques de lercanidipine et ainsi, l’effet hypotenseur peut être diminué (voir rubrique 4.5).
Autres associations déconseillées
L’association de ce médicament n’est généralement pas recommandée avec le lithium, les diurétiques épargneurs potassiques, les suppléments potassiques ou l’estramustine (voir rubrique 4.5).
Différences ethniques
Comme avec les autres IEC, l’énalapril est apparemment moins efficace pour diminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autres patients. Ceci peut être éventuellement expliqué par des concentrations plasmatiques de rénine souvent plus faibles dans la population noire hypertendue.
Grossesse
ZANEXTRA est déconseillé pendant la grossesse.
Un traitement par des IEC, notamment l’énalapril, ne doit pas être initié pendant la grossesse. Sauf dans les cas où la poursuite d’un traitement par un IEC est considérée comme essentielle, les patientes envisageant une grossesse doivent passer à un autre traitement antihypertenseur dont le profil de sécurité d’emploi a été établi au cours de la grossesse. Lorsqu’une grossesse est diagnostiquée, les IEC doivent être interrompus immédiatement et, le cas échéant, une autre option thérapeutique doit être mise en place (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Le traitement par lercanidipine est déconseillé pendant la grossesse et chez les femmes souhaitant être enceintes (voir rubrique 4.6).
Allaitement
ZANEXTRA est déconseillé pendant l’allaitement (voir rubrique 4.6).
Utilisation chez l’enfant
En l’absence de données cliniques, l’efficacité et la sécurité d’emploi n’ont pas été démontrées chez les enfants.
Alcool
L’alcool doit être évité car il peut potentialiser l’effet des antihypertenseurs vasodilatateurs (voir rubrique 4.5).
Lactose
En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase de Lapp.
Grossesse
Grossesse
Pour l’énalapril
L’utilisation des IEC (énalapril) est déconseillée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’IEC (énalapril) est contre-indiquée au cours du 2ème et du 3ème trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Les preuves épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité après l’exposition aux IEC pendant le premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes ; cependant, une faible augmentation du risque ne peut pas être exclue.
Sauf dans les cas où la poursuite du traitement par un IEC est considérée comme essentielle, les patientes souhaitant une grossesse doivent passer à un autre traitement antihypertenseur dont le profil de sécurité d’emploi a été établi au cours de la grossesse. Lorsqu’une grossesse est diagnostiquée, le traitement par IEC doit être interrompu immédiatement, et le cas échéant une alternative thérapeutique doit être mise en œuvre.
Il a été établi qu’une exposition aux IEC au cours du 2ème et du 3ème trimestre induisait une fœtotoxicité chez l’homme (réduction de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de l’ossification du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir également rubrique 5.3).
Si l’exposition à un IEC s’est produite au cours du 2ème trimestre de la grossesse, une vérification de la fonction rénale et de l’ossification crânienne par échographie est recommandée.
Les nourrissons dont les mères ont reçu des IEC doivent être étroitement surveillés afin de déceler une éventuelle hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4). L’énalapril traverse la barrière placentaire, mais a pu être éliminé avec succès de la circulation néonatale par dialyse péritonéale en quantité cliniquement significative. En théorie, il peut également être éliminé par exsanguino-transfusion.
Pour la lercanidipine
Les études chez l’animal effectuées sur la lercanidipine n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes, mais ceux-ci ont été observés avec d’autres composés de type dihydropyridine.
Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à la lercanidipine n’est disponible. Par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée au cours de la grossesse ou chez les femmes souhaitant être enceintes.
Pour l’association de l’énalapril et de la lercanidipine
Par conséquent, l’utilisation de ZANEXTRA est déconseillée au cours du 1er trimestre de la grossesse et elle est contre-indiquée à partir du 2ème trimestre.
Allaitement
L’énalapril et l’énalaprilate sont présents dans le lait maternel.
L’excrétion de la lercanidipine dans le lait maternel est inconnue.
En conséquence, l’utilisation de ZANEXTRA est déconseillée pendant l’allaitement.
Fertilité
Dans quelques cas de fécondation in vitro, les inhibiteurs calciques ont été associés à des modifications biochimiques réversibles dans la région céphalique des spermatozoïdes, ce qui peut altérer la fonction spermatique. En cas d’échecs répétés de la fécondation in vitro, et en l’absence d’une autre explication, la possibilité que les inhibiteurs calciques soient à l’origine de ces échecs doit être envisagée.
Effets indésirables
Les effets indésirables de cette association fixe sont comparables à ceux observés lors de l’administration de l’un ou de l’autre de ses constituants.
Dans les essais contrôlés avec ZANEXTRA 20 mg/10 mg, ayant inclus 410 patients, les effets indésirables notifiés sont présentés dans le tableau suivant.
Le système MedDRA a été utilisé pour classifier les effets indésirables : très fréquent (> 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), non connus (impossibles à estimer d'après les données disponibles).
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Fréquence
Classement par système-organe
Fréquence
Classement par système-organe
fréquent
(≥ 1/100 à < 1/10)
peu fréquent
(≥ 1/1000 à < 1/100)
Affections du système immunitaire
Angiœdème*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Thrombocytopénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypertriglycéridémie*
Affections psychiatriques
Anxiété*
Affections du système nerveux
Céphalées, vertiges (y compris vertiges orthostatiques)
Affections cardiaques
Palpitations
Affections vasculaires
Bouffées vasomotrices
Hypotension*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Toux
Douleur pharyngo-laryngée*
Affections gastro-intestinales
Douleur abdominale
Constipation*
Dyspepsie*
Nausées*
Affection de la langue*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Érythème*
Eruption cutanée*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Arthralgie*
Affections du rein et des voies urinaires
Nycturie*
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Oedèmes périphériques
Asthénie
Fatigue
Sensation d’hyperthermie*
Examens biologiques
Augmentation des ALAT
Augmentation des ASAT
Remarque : * chez 1 seul patient
Autres informations sur les composants seuls
Énalapril seul
Les effets indésirables rapportés avec l’énalapril sont :
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Peu fréquent : anémie (y compris formes aplasiques et hémolytiques)
Rare : neutropénie, thrombocytopénie, agranulocytose, aplasie médullaire, pancytopénie, lymphadénopathie.
Affections du système immunitaire :
Fréquent : hypersensibilité, angiœdème du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et /ou du larynx ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
Rare : affection auto-immune.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Peu fréquent : hypoglycémie (voir rubrique 4.4), anorexie.
Affections psychiatriques :
Fréquent : dépression.
Peu fréquent : état confusionnel, somnolence, insomnie, nervosité.
Rare : cauchemars, troubles du sommeil.
Affections du système nerveux :
Très fréquent : vertiges.
Fréquent : céphalées.
Peu fréquent : paresthésies.
Affections oculaires :
Très fréquent : vision trouble.
Affection de l’oreille et du labyrinthe :
Peu fréquent : vertiges, acouphènes.
Affections cardiaques :
Fréquent : infarctus du myocarde, probablement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique 4.4), arythmie, angor, tachycardie.
Peu fréquent : palpitations.
Affections vasculaires :
Fréquent : hypotension, syncope, accident vasculaire cérébral probablement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique 4.4).
Peu fréquent : bouffées vasomotrices, hypotension orthostatique.
Rare : syndrome de Raynaud.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Très fréquent : toux.
Fréquent : dyspnée.
Peu fréquent : rhinorrhée, douleur pharyngo-laryngée et dysphonie, bronchospasme / asthme.
Rare : infiltration pulmonaire, rhinite, alvéolite allergique / pneumonie à éosinophiles.
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent : nausées.
Fréquent : diarrhées, douleurs abdominales, dysgueusie.
Peu fréquent : iléus, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation, inconfort gastrique, bouche sèche, ulcère gastro-duodénal.
Rare : stomatite, stomatite aphteuse, glossite.
Très rare : angioedème intestinal.
Affections hépatobiliaires :
Rare : insuffisance hépatique, hépatite – soit hépatite cholestatique ou nécrose hépatique, cholestase (y compris ictère).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent : éruption cutanée.
Peu fréquent : hyperhidrose, prurit, urticaire, alopécie.
Rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliatrice, nécrolyse épidermique toxique, pemphigus.
Un cortège de symptômes, pouvant inclure un ou l’ensemble des symptômes suivants a été rapporté : fièvre, sérite, vascularite, myalgie / myosite, arthralgie / arthrite, anticorps antinucléaires (ANA) positifs, élévation de la vitesse de sédimentation érythrocytaire (VSE), éosinophilie et leucocytose. Une éruption cutanée, une photosensibilité et d’autres manifestations dermatologiques peuvent survenir.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Peu fréquent : spasmes musculaires.
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent : altération rénale, insuffisance rénale, protéinurie.
Rare : oligurie.
Affections des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquent : dysfonction érectile.
Rare : gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Très fréquent : asthénie.
Fréquent : fatigue, douleur thoracique.
Peu fréquent : malaise.
Examens biologiques :
Fréquent : augmentation de la kaliémie, augmentation de la créatinémie.
Peu fréquent : augmentation de l’urémie, diminution de la natrémie.
Rare : diminution de l’hémoglobine, diminution de l’hématocrite ; augmentation des enzymes hépatiques, augmentation de la bilirubinémie.
Lercanidipine seule
Des effets indésirables se sont manifestés chez approximativement 1,8% des patients traités.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours d’essais cliniques contrôlés ont été céphalées, vertiges, œdèmes périphériques, tachycardie, palpitations et bouffées vasomotrices, chacun de ces effets survenant chez moins de 1% des patients.
Affections du système immunitaire
Très rare : hypersensibilité.
Affections psychiatriques
Rare : somnolence.
Affections du système nerveux
Peu fréquent : céphalées, vertiges.
Affections cardiaques
Peu fréquent : tachycardie, palpitations.
Rare : angor.
Affections vasculaires
Peu fréquent : bouffées vasomotrices.
Très rare : syncope.
Affections gastro-intestinales
Rare : nausées, dyspepsie, diarrhées, douleurs abdominales, vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare : éruption cutanée.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rare : myalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Rare : polyurie.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Peu fréquent : œdèmes périphériques.
Rare : asthénie, fatigue.
Depuis la commercialisation du médicament, les effets indésirables suivants ont été rapportés très rarement (<1/10 000) : hypertrophie gingivale, augmentations réversibles des concentrations sériques de transaminases hépatiques, hypotension, pollakiurie et douleur thoracique.
Certaines dihydropyridines peuvent, dans de rares cas, provoquer des douleurs précordiales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant un angor préexistant peuvent subir une augmentation de la fréquence, de la durée ou de la gravité des crises angineuses.
Dans des cas isolés, un infarctus du myocarde peut survenir.
La lercanidipine ne parait pas modifier le bilan glycémique ou lipidique.
Effets sur la conduite
Les expériences cliniques avec ZANEXTRA et ses composants suggèrent qu’une altération de l’aptitude à conduire et à utiliser des machines est peu probable. Cependant, la prudence est recommandée en raison de la survenue possible d’étourdissements, d’asthénie, de fatigue et dans de rares cas, de somnolence (voir rubrique 4.8).
