ORTHOCLONE OKT3 1 MG/ML INJECTABLE BOITE DE 1 AMPOULE DE 5 ML
Forme et présentation
forme : Solution injectable
dosage : 1 mg/ml
contenance : 5 mg ou 1 ampoule ou 5 ml
Compositionexprimée par Ampoule
Principes actifs
Muromonab CD3 5.0 mg
Chaque ampoule de 5 ml d'ORTHOCLONE OKT3 contient 5 mg (1 mg/ml) de muromonab-CD3, un anticorps monoclonal murin dirigé contre l'antigène CD3 des lymphocytes T humains.
Excipients
Polysorbate 80 (E433)
Eau pour préparations injectables
Phosphate monosodique monohydraté
Phosphate disodique heptahydraté
Sodium chlorure
Substrats d'origine :
Protéines de souris Classes Thérapeutiques
   M - Immunologie
      MB - Immunosuppresseurs
         MBA - Immunosuppresseurs sélectifs
            MBAG - Muromonab CD3
Classes ATC
   L - ANTINEOPLASIQUES ET IMMUNOMODULATEURS
      L04 - IMMUNOSUPPRESSEURS
         L04A - IMMUNOSUPPRESSEURS
            L04AA - Immunosuppresseurs sélectifs
               L04AA02 - Muromonab-CD3
Indications thérapeutiques
ORTHOCLONE OKT3 est indiqué dans le traitement du rejet aigu d'allogreffes rénales, hépatiques et cardiaques, résistant aux stéroïdes.
Contre-indications
ORTHOCLONE OKT3 est contre-indiqué chez :
·      les patients présentant une hypersensibilité au muromonab-CD3 ou à tout autre produit d'origine murine ou à l'un des excipients ;
·      les patients présentant des titres d'anticorps anti-OKT3 murin ≥ 1/1000 ;
·      les patients présentant une insuffisance cardiaque (non compensée) ou une surcharge liquidienne, visible à la radiographie du thorax ou se manifestant par un gain de poids supérieur à 3 % au cours de la semaine précédant l'administration prévue d'ORTHOCLONE OKT3 ;
·     les patients ayant une hypertension non contrôlée ;
·     les patients avec antécédents convulsifs ou prédisposés aux convulsions;
·     les patientes enceintes ou susceptibles d'être enceintes, ou qui allaitent (voir rubrique Grossesse et allaitement).
Mises en garde et précautions d'emploi
Généralités
Des réactions sévères et occasionnellement létales, systémiques, cardiovasculaires et neurologiques centrales ont été décrites après administration d'ORTHOCLONE-OKT3.
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant les premières 48 heures suivant la première injection d'OKT3.
Les patients traités par ORTHOCLONE OKT3 doivent être pris en charge dans un service doté du personnel et de l'équipement nécessaires pour la réanimation cardio-pulmonaire.
·         Le traitement doit être interrompu si des symptômes évocateurs d'un oedème cérébral sont observés.
Syndrome de libération des cytokines
Lors de l'administration des toutes premières doses d'ORTHOCLONE OKT3 (en particulier des deux ou trois premières), la plupart des patients ont développé temporairement un syndrome clinique aigu, (le syndrome de libération de cytokines), qui a été attribué à la libération de cytokines par les lymphocytes ou les monocytes activés (voir rubrique Effets indésirables. Syndrome de libération de cytokines).
Parmi les patients qui risquent de présenter des complications plus graves à la suite d'un syndrome de libération de cytokines figurent les patients atteints des affections suivantes : angor instable ; infarctus du myocarde récent ou cardiopathie ischémique symptomatique ; insuffisance cardiaque de toute étiologie ; oedème pulmonaire de toute étiologie ; toute forme de pneumopathie obstructive chronique ; surcharge vasculaire intraveineuse ou déplétion de toute étiologie (par exemple, dialyse excessive, diurèse intensive récente, perte de sang, etc.) ; maladies cérébrovasculaires ; patients avec maladie vasculaire ou symptomatique avancée ou neuropathie ; antécédents convulsifs ; choc septique. Il faut s'efforcer de corriger ou de stabiliser les maladies sous-jacentes avant d'instaurer le traitement.
Il est possible de prévenir ou de minimiser les manifestations du syndrome de libération de cytokines par un pré-traitement comportant 8 mg/kg de méthylprednisolone (c'est-à-dire un stéroïde à forte dose), administré 1 à 4 heures avant la première dose d'ORTHOCLONE OKT3, et en respectant scrupuleusement les recommandations concernant la posologie et la durée du traitement. Comme le syndrome de libération de cytokines peut se produire après une interruption de traitement et sa reprise, des précautions analogues doivent être prises dans ce cas.
Si l'une des formes plus graves de syndrome de libération de cytokines se produit, un traitement intensif comportant l'administration d'oxygène, de liquide intraveineux, de corticostéroïdes, d'amines pressives, d'antihistaminiques, une intubation, etc., peut s'avérer nécessaire.
Réactions anaphylactiques et autres réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité (anaphylactiques) immédiate (habituellement dans les 10 minutes) graves et parfois fatales ont été décrites chez des patients traités par ORTHOCLONE OKT3. Les manifestations d'anaphylaxie peuvent ressembler à celles du syndrome de libération de cytokines (décrit ci-dessus).
Il est parfois impossible de déterminer le mécanisme responsable de ces réactions systémiques. Les réactions attribuées à une hypersensibilité ont été décrites moins fréquemment que celles attribuées à la libération de cytokines.
Parmi les autres réactions d'hypersensibilité rapportées figurent : éruption cutanée et prurit légers, urticaire, inefficacité du traitement, maladie sérique, arthrite, néphrite interstitielle allergique, dépôt de complexe immun se traduisant par une glomérulonéphrite, vascularite, artérite temporale et une éosinophilie.
Distinction entre syndrome sévère de libération de cytokines et réactions anaphylactiques
Il peut s'avérer très difficile, voire impossible, d'établir une distinction entre une réaction d'hypersensibilité aiguë (par exemple, anaphylaxie, oedème angioneurotique, etc.) et le syndrome de libération de cytokines. Des signes et symptômes potentiellement graves, apparaissant immédiatement (habituellement dans les 10 minutes) après l'administration d'ORTHOCLONE OKT3, sont plus vraisemblablement dus à une hypersensibilité aiguë ; il faut alors arrêter immédiatement le traitement. Si l'on soupçonne la présence d'une hypersensibilité, ne pas reprendre le traitement ni réexposer le patient à l'ORTHOCLONE OKT3. Les manifestations cliniques débutant environ 30 à 60 minutes (ou plus) après l'administration d'ORTHOCLONE OKT3 sont plus vraisemblablement médiées par les cytokines.
Phénomènes neuro-psychiatriques
Des convulsions, encéphalopathie, oedème cérébral, méningite aseptique et céphalées ont été décrits même après la première dose, lors de traitement par ORTHOCLONE OKT3. Ces phénomènes sont partiellement dus à l'activation des lymphocytes T et à la libération systémique ultérieure de cytokines (voir rubrique Effets indésirables. phénomènes neuro-psychiatriques).
Parmi les patients prédisposés aux convulsions figurent les patients présentant l'une des affections suivantes : nécrose tubulaire aiguë/urémie, fièvre, infections, chute brutale du calcium sérique, surcharge liquidienne, hypertension, hypoglycémie, antécédents convulsifs, déséquilibres électrolytiques, patients prenant simultanément un médicament susceptible d'induire par lui-même des convulsions.
Comme certaines convulsions (et certaines autres manifestations graves du système nerveux central) consécutives à l'administration d'ORTHOCLONE OKT3 se sont avérées potentiellement létales, il convient de prendre des précautions vis-à-vis de ces convulsions (par exemple, une intubation prête à l'emploi, en cas de besoin).
Une surcharge hydrique rétentionnelle et une hypertension doivent être attentivement recherchées chez tous les patients et en particulier chez les enfants avant de débuter le traitement par ORTHOCLONE-OKT3 (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi. avant de traiter par ORTHOCLONE OKT3).
Une surveillance étroite des symptômes neuro-psychiatriques doit être effectuée durant les premières 48 heures suivant la première injection d'ORTHOCLONE OKT3.
Conséquences de l'immunosuppression
Infections/maladies lymphoprolifératives d'origine virale
Il convient de surveiller attentivement les patients afin de détecter les signes et symptômes suggérant la présence d'une infection ou de maladies lymphoprolifératives d'origine virale. Une prophylaxie anti-infectieuse doit être envisagée pour les patients à haut risque. S'il se produit une infection ou une maladie lymphoproliférative d'origine virale, il convient de réaliser des cultures et de pratiquer une biopsie le plus rapidement possible. Un traitement anti-infectieux adéquat doit être rapidement instauré et il faut réduire, si cela est possible, ou arrêter le traitement immunosuppresseur (voir rubrique Effets indésirables. Infections).
Lorsque l'on utilise des associations d'immunosuppresseurs, la dose de chacun des produits, y compris celle d'ORTHOCLONE OKT3, doit être ramenée au niveau le plus faible compatible avec une réponse thérapeutique efficace, et ce afin de réduire le risque et la sévérité des infections et des transformations malignes.
Néoplasies
Le risque de néoplasie à long terme chez les patients traités par ORTHOCLONE OKT3 n'a pas été déterminé (voir rubrique Effets indésirables. Néoplasies).
Avant de traiter par OTHOCLONE OKT3
Bilan liquidien
Le statut volémique (liquidien) du patient doit être soigneusement évalué. Il est impératif, en particulier avant les toutes premières doses, qu'il n'y ait aucun signe clinique de surcharge volémique, d'hypertension non contrôlée ou d'insuffisance cardiaque non compensée.
La radiographie du thorax ne doit pas présenter de signe d'insuffisance cardiaque ni de surcharge liquidienne, le gain de poids ne doit pas dépasser 3 % par rapport au poids minimum du patient au cours de la semaine précédant l'injection. Avant de retraiter par ORTHOCLONE OKT3, il convient de déterminer le titre d'anticorps anti-OKT3 murin des patients.
Fièvre
Si la température du patient dépasse 37,8°C, elle doit être abaissée avec des antipyrétiques avant l'administration de chaque dose d'ORTHOCLONE OKT3. Il convient d'évaluer la possibilité d'une infection.
Immunisation
ORTHOCLONE OKT3 est une protéine (immunoglobuline) murine qui peut induire la production d'anticorps humains anti-OKT3 murin (c'est à dire une immunisation) chez certains patients après exposition (voir rubrique Effets indésirables. Apparition d'anticorps humains anti-murin).
En fonction du titre HAMA, l'ORTHOCLONE OKT3 a été réutilisé pour inhiber les épisodes ultérieurs de rejet chez les patients présentant des titres d'anticorps indétectables, ou un résultat légèrement positif (< = 1/100). Un titre en anticorps plus élevé (> 1/100) exclut la possibilité de retraiter avec succès par l'ORTHOCLONE OKT3. Si l'on détecte un titre d'anticorps ≥ à 1/1000, il ne faut pas essayer de traiter.
Lors d'une première utilisation, les patients doivent être contrôlés périodiquement pour s'assurer que les taux plasmatiques d'ORTHOCLONE OKT3 sont adéquats (≥800 ng/ml) ou que l'élimination des lymphocytes T est appropriée (cellules CD3+ < 25 cellules par mm3). Un retraitement doit être envisagé avec prudence ; si une réutilisation d'ORTHOCLONE OKT3 est prévue, il faut instaurer un suivi avant le traitement pour déterminer le titre d'anticorps humains anti-OKT3 murin. Si un retraitement est considéré comme possible, il est recommandé de réaliser un suivi immunologique quotidien (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi. Surveillance biologique). Une diminution de l'élimination des lymphocytes T ou de l'aptitude à maintenir des taux d'ORTHOCLONE OKT3 adéquats doit guider l'ajustement de la dose d'ORTHOCLONE OKT3 ou l'arrêt du traitement (voir rubriques. Propriétés pharmacodynamiques. et Propriétés pharmacocinétiques).
Thrombose intravasculaire
Comme avec les autres traitements immunosuppresseurs, des thromboses artérielles, veineuses et capillaires au niveau des allogreffes et d'autres lits vasculaires (par exemple, le coeur, les poumons, le cerveau, les intestins, etc.) ont été décrits chez des patients traités par ORTHOCLONE OKT3. La décision d'utiliser l'ORTHOCLONE OKT3 chez des patients avec antécédents d'accidents thrombotiques ou présentant une maladie vasculaire sous-jacente devrait prendre en considération le risque de thrombose. Il convient d'envisager l'utilisation concomitante d'un traitement antithrombotique prophylactique (par exemple, héparine mini-dosée, etc.)
Surveillance biologique
Comme pour beaucoup de médicaments, il convient d'évaluer périodiquement les fonctions organiques pendant un traitement par ORTHOCLONE OKT3.
Avant et pendant le traitement par ORTHOCLONE OKT3
Les paramètres suivants doivent être suivis :
*  Paramètres rénaux : urée sanguine, créatinine sérique, etc. ;
*  Paramètres hépatiques : transaminases, phosphatases alcalines, bilirubine ;
*  Paramètres hématopoïétiques : nombre de globules blancs et formule leucocytaire, numération plaquettaire, etc. ;
*  Radiographie du thorax : une radiographie du thorax devrait être réalisée dans les
24 heures précédant l'instauration d'un traitement par ORTHOCLONE OKT3 afin de s'assurer qu'il n'y a pas de signes d'insuffisance cardiaque ni de surcharge liquidienne.
Pour une première utilisation d'ORTHOCLONE OKT3
Les tests immunologiques suivants doivent être monitorés pendant le traitement par ORTHOCLONE OKT3 :
*    Taux plasmatiques d'ORTHOCLONE OKT3 (déterminés par méthode ELISA) ; les taux-cibles d'ORTHOCLONE OKT3 doivent être ≥ 800 ng/ml ;
 ou
* Phénotypage quantitatif de la surface des lymphocytes T (CD3, CD4, CD8) ; objectif : lymphocytes T CD3+ < 25 cellules/mm3.
Avant un retraitement par ORTHOCLONE OKT3
Il est fortement conseillé de déterminer les titres d'anticorps humains anti-OKT3 murin :
*  Titres d'anticorps humains anti-OKT3 murin (déterminés par méthode ELISA) : la possibilité d'une réutilisation avec succès peut être exclue si le titre est >1/100 ;
un titre ≥ 1/1000 constitue une contre-indication à l'emploi du produit.
Un retraitement requiert un suivi quotidien des taux plasmatiques d'OKT3 ou de l'élimination des cellules T CD3+.
Utilisation pédiatrique
Des données très limitées d'études cliniques sont disponibles en ce qui concerne l'utilisation chez l'enfant (voir rubrique Posologie et mode d'administration.).
Effets indésirables
Les effets indésirables très fréquents (>1/10) rapportés avec ORTHOCLONE OKT3, dans les études cliniques portant sur 393 patients, ont été fièvre/frissons, diarrhée, nausée/vomissements, céphalées, hypotension/hypertension, tachycardie, dyspnée, éruption, tremblements et oedème.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec ORTHOCLONE OKT3 dans les études cliniques portant sur 393 patients, et dans quelques cas ils ont été considérés comme ayant un lien de causalité au moins possible avec le traitement.