CANCIDAS doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections fongiques invasives.

- Après reconstitution et dilution, la solution doit être administrée en perfusion intraveineuse lente en 1 heure de temps environ. Ne pas mélanger CANCIDAS à d'autres médicaments ni perfuser la solution avec d'autres médicaments, car aucune donnée n'est disponible sur la compatibilité de CANCIDAS avec d'autres substances, additifs et médicaments administrés par voie intraveineuse. NE PAS UTILISER COMME SOLVANT DES SOLUTIONS CONTENANT DU GLUCOSE, car CANCIDAS n'est pas stable dans les solutions contenant du glucose. Pour les instructions de reconstitution, voir rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

- Des flacons de 70 mg et 50 mg sont disponibles.

- CANCIDAS doit être administré en une seule perfusion par jour.

- Posologie chez l'adulte :

Une dose de charge unique de 70 mg doit être administrée le premier jour de traitement ; le traitement sera poursuivi à la dose de 50 mg à partir du deuxième jour. Pour les patients pesant plus de 80 kg, après la dose de charge initiale de 70 mg, il est recommandé d'administrer CANCIDAS à la dose de 70 mg par jour (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques). Des doses supérieures à 70 mg par jour n'ont pas été suffisamment étudiées. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe ou de la race (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).

- Posologie chez les patients pédiatriques (12 mois à 17 ans) :

. Chez les patients pédiatriques (de 12 mois à 17 ans), la posologie doit être établie en fonction de la surface corporelle du patient [voir Instructions pour utilisation chez les patients pédiatriques, formule de Mosteller(1)]. Dans toutes les indications, une dose de charge unique de 70 mg/m² (sans dépasser 70 mg par jour) devra être administrée le premier jour, suivie d'une dose quotidienne de 50 mg/m² (sans dépasser 70 mg par jour). Si la dose quotidienne de 50 mg/m² est bien tolérée mais n'apporte pas de réponse clinique suffisante, la dose quotidienne pourra être augmentée à 70 mg/m² (sans dépasser 70 mg par jour).

(1)Mosteller RD : Calcul simplifié de la surface corporelle. N Engl J Med 1987 Oct 22 ; 317 (17) : 1098 (Lettre).

. L'efficacité et la sécurité d'emploi de CANCIDAS n'ont pas été suffisamment étudiées dans les essais cliniques réalisés chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 12 mois. La prudence est requise lors du traitement des patients de cette tranche d'âge. Des données limitées suggèrent que l'on peut envisager chez le nouveau-né et le nourrisson (de moins de 3 mois) des doses de CANCIDAS de 25 mg/m² par jour et chez le nourrisson (de 3 à 11 mois) des doses de 50 mg/m² par jour (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).

- Durée du traitement :

. La durée du traitement empirique sera fonction de la réponse clinique du patient. Le traitement sera poursuivi jusqu'à 72 heures après la résolution de la neutropénie (nombre de polynucléaires neutrophiles > = 500/mm3). En cas d'infection fongique, les patients doivent être traités pendant au moins 14 jours ; le traitement doit être poursuivi pendant au moins 7 jours après la résolution à la fois de la neutropénie et des symptômes cliniques.

. La durée du traitement de la candidose invasive sera fonction de la réponse clinique et microbiologique du patient. Lorsque les signes et les symptômes de la candidose invasive sont améliorés et les cultures sont devenues négatives, un passage à un traitement antifongique oral peut être envisagé. En général, le traitement antifongique doit être poursuivi pendant au moins 14 jours après la dernière culture positive.

. La durée du traitement de l'aspergillose invasive est déterminée pour chaque cas en fonction de la gravité de la pathologie sous-jacente du patient, de l'état de récupération de la dépression immunitaire et de la réponse clinique. En général, le traitement doit être poursuivi pendant au moins 7 jours après la résolution des symptômes.

- Posologie chez le sujet âgé :

Chez les patients âgés (65 ans ou plus), l'aire sous la courbe (ASC) augmente d'environ 30%. Cependant, aucun ajustement posologique systématique n'est nécessaire. L'expérience de traitement est limitée dans cette tranche d'âge.

- Posologie chez l'insuffisant rénal :

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).

- Posologie chez l'insuffisant hépatique :

Chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), il est recommandé, sur la base des données pharmacocinétiques, d'administrer CANCIDAS à la dose de 35 mg par jour. Une dose de charge de 70 mg doit être administrée le premier jour. On ne dispose d'aucune expérience clinique chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh supérieur à 9) ainsi que chez l'enfant quel que soit le degré d'insuffisance hépatique (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).

- Co-administration avec des inducteurs d'enzymes métaboliques :

Des données limitées suggèrent qu'une augmentation de la dose quotidienne de CANCIDAS à 70 mg après la dose de charge de 70 mg doit être envisagée chez l'adulte lorsque CANCIDAS est co-administré avec certains inducteurs d'enzymes métaboliques (voir rubrique interactions). Chez les patients pédiatriques (de 12 mois à 17 ans), lorsque CANCIDAS est co-administré avec ces mêmes inducteurs d'enzymes métaboliques (voir rubrique interactions), une dose quotidienne de 70 mg/m² (sans dépasser 70 mg par jour) devra être envisagée.
 

Poudre compacte, lyophilisée de couleur blanche à blanchâtre.
 

Classe pharmacothérapeutique : ANTIMYCOSIQUES POUR USAGE SYSTEMIQUE, Code ATC : J02AX04.

- L'acétate de caspofungine est un lipopeptide semi-synthétique (échinocandine) synthétisé à partir d'un produit de fermentation de Glarea lozoyensis. L'acétate de caspofungine inhibe la synthèse du bêta (1,3)-D-glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire de nombreux champignons filamenteux et levures. Le bêta (1,3)-D-glucane n'est pas présent dans les cellules de mammifères.

- L'activité fongicide de la caspofungine a été démontrée sur Candida. Des études in vitro et in vivo démontrent que l'exposition d'Aspergillus à la caspofungine entraîne une lyse et la mort des extrémités des filaments mycéliens et des sites où se produisent la croissance et la division des cellules.

- La caspofungine a une activité in vitro sur les espèces d'Aspergillus [Aspergillus fumigatus (N = 75), Aspergillus flavus (N = 111), Aspergillus niger (N = 31), Aspergillus nidulans (N = 8), Aspergillus terreus (N = 52), et Aspergillus candidus (N = 3)]. La caspofungine possède également une activité in vitro sur les espèces de Candida [Candida albicans (N = 1032), Candida dubliniensis (N = 100), Candida glabrata (N = 151), Candida guilliermondii (N = 67), Candida kefyr (N = 62), Candida krusei (N = 147), Candida lipolytica (N = 20), Candida lusitaniae (N = 80), Candida parapsilosis (N = 215), Candida rugosa (N = 1) et Candida tropicalis (N = 258)], y compris sur les isolats ayant acquis des mutations de transport de résistance multiples et ceux ayant une résistance acquise ou intrinsèque au fluconazole, à l'amphotéricine B et au 5-flucytosine. Un test de sensibilité a été réalisé selon une modification de la méthode M38-A (pour Aspergillus spp) et de la méthode M27-A (pour Candida spp) mise au point par le "Clinical and Laboratory Standards Institute" [CLSI, connu précédemment sous le nom de "National Committee for Clinical Laboratory Standards" (NCCLS)]. Des mutants de Candida avec une sensibilité réduite à la caspofungine ont été identifiés chez certains patients au cours du traitement. Cependant, les techniques standardisées pour le test de sensibilité vis-à-vis des agents antifongiques, y compris les inhibiteurs de la synthèse du bêta (1,3)-D-glucane, n'ont pas été réalisées. Les valeurs des CMI ne doivent pas être utilisées pour présager de l'évolution clinique, car aucune corrélation entre les valeurs des CMI et l'évolution clinique n'a été établie. Le développement in vitro de la résistance à la caspofungine par les espèces d'Aspergillus n'a pas été identifié. Au cours de l'expérience clinique limitée, une résistance à la caspofungine chez des patients avec une aspergillose invasive n'a pas été observée. L'incidence de la résistance à la caspofungine par divers isolats cliniques de Candida et d'Aspergillus est inconnue.

- Candidose invasive chez l'adulte : Deux cent trente-neuf patients ont été inclus dans une étude afin de comparer la caspofungine et l'amphotéricine B dans le traitement de la candidose invasive. Vingt-quatre patients avaient une neutropénie. Les diagnostics les plus fréquents ont été des infections systémiques (candidémie) (77%, n = 186) ainsi qu'une péritonite à Candida (8%, n = 19) ; les patients atteints d'endocardite, d'ostéomyélite ou de méningite à Candida ont été exclus de l'étude. La caspofungine a été administrée à raison de 50 mg une fois par jour après une dose de charge de 70 mg, tandis que la posologie d'amphotéricine B était de 0,6 à 0,7 mg/kg/j pour les patients non neutropéniques ou de 0,7 à 1,0 mg/kg/j pour les patients neutropéniques. La durée moyenne de traitement intraveineux était de 11,9 jours avec une fourchette de 1 à 28 jours. Une réponse favorable nécessitait à la fois la résolution des symptômes et la clairance microbiologique de l'infection à Candida. L'analyse primaire (analyse ITTM) d'efficacité de la réponse à la fin du traitement IV de l'étude a porté sur deux cent vingt-quatre patients ; les taux de réponse favorable en ce qui concerne le traitement de la candidose invasive ont été comparables pour la caspofungine [73% (80/109)] et l'amphotéricine B [62% (71/115)] [différence 12,7% (IC95,6% - 0,7 ; 26,0)]. Chez les patients ayant une candidémie, les taux de réponse favorable à la fin du traitement IV de l'étude ont été comparables dans le groupe caspofungine [72% (66/92)] et dans le groupe amphotéricine B [63% (59/94)] dans l'analyse primaire d'efficacité (analyse ITTM) [différence 10,0% (IC95,0% - 4,5 ; 24,5)]. Les données chez les patients avec des localisations infectieuses autres que sanguines ont été plus limitées. Les taux de réponse favorable chez les patients neutropéniques ont été de 7/14 (50%) dans le groupe caspofungine et de 4/10 (40%) dans le groupe amphotéricine B. Ces données limitées sont étayées par les résultats de l'étude sur le traitement empirique.

- Aspergillose invasive chez l'adulte : Soixante-neuf patients adultes (âgés de 18 à 80 ans) ayant une aspergillose invasive ont été inclus dans une étude ouverte, non comparative, afin d'évaluer la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité de la caspofungine. Les patients inclus devaient être soit réfractaires (progression de la maladie ou absence d'amélioration avec d'autres traitements antifongiques administrés pendant au moins 7 jours) (84% des patients inclus) ou intolérants (16% des patients inclus) à d'autres traitements antifongiques standards. La plupart des patients avait une maladie sous-jacente [hémopathie maligne (N = 24), allogreffe de moelle osseuse ou greffe de cellules souches (N = 18), transplantation d'organe (N = 8), tumeur solide (N = 3), ou autres conditions cliniques (N = 10)]. Des définitions rigoureuses, élaborées d'après les "Mycoses Study Group Criteria" ont été utilisées pour le diagnostic d'aspergillose invasive et pour la réponse au traitement (une réponse favorable nécessitait une amélioration cliniquement significative des radiographies, ainsi que des signes et des symptômes). La durée moyenne de traitement était de 33,7 jours, avec une fourchette de 1 à 162 jours. Un comité d'experts indépendant a déterminé que 41% (26/63) des patients ayant reçu au moins une dose de caspofungine ont eu une réponse favorable. Parmi les patients traités plus de 7 jours par la caspofungine, 50% (26/52) ont eu une réponse favorable. Les taux de réponse favorable pour les patients qui étaient soit réfractaires soit intolérants à des traitements antérieurs ont été de 36% (19/53) et 70% (7/10), respectivement. Bien que les doses de traitements antifongiques antérieurs de 5 patients inclus comme étant réfractaires, fussent plus basses que celles qui sont généralement administrées pour le traitement de l'aspergillose invasive, les taux de réponse favorable pour ces patients durant le traitement avec caspofungine furent similaires à ceux observés chez les patients qui sont restés réfractaires (2/5 versus 17/48 respectivement). Les taux de réponse parmi les patients ayant une maladie pulmonaire et extrapulmonaire ont été de 47% (21/45) et 28% (5/18), respectivement. Parmi les patients ayant une atteinte extrapulmonaire, 2 des 8 patients qui avaient également une affection certaine, probable ou possible du SNC ont présenté une réponse favorable.

- Traitement empirique des patients adultes neutropéniques fébriles : 1111 patients au total avec fièvre persistante et neutropénie ont été inclus dans une étude clinique et traités soit par 50 mg de caspofungine une fois par jour après une dose de charge de 70 mg, soit par de l'amphotéricine B liposomale à 3,0 mg/kg/jour. Les patients éligibles avaient reçu une chimiothérapie pour affection maligne ou avaient eu une transplantation de cellules souches hématopoïétiques, et avaient une neutropénie (< 500 cellules/mm3 depuis 96 heures) et une fièvre (> 38,0°C) ne répondant pas à une antibiothérapie par voie parentérale depuis au moins 96 heures. Les patients devaient être traités jusqu'à 72 heures après la résolution de la neutropénie, pendant une durée maximale de 28 jours. Toutefois, les patients avec une infection fongique documentée pouvaient être traités plus longtemps. Si le médicament était bien toléré mais que la fièvre du patient persistait et que l'état clinique se détériorait après 5 jours de traitement, la posologie du médicament de l'étude pouvait être augmentée à 70 mg/jour de caspofungine (13,3% des patients traités) ou à 5,0 mg/kg/jour d'amphotéricine B liposomale (14,3% des patients traités). Il y a eu 1095 patients inclus dans l'analyse principale d'efficacité mesurée en réponse globale favorable et réalisée en Intention de Traiter Modifiée (analyse ITTM) ; la caspofungine (33,9%) a été aussi efficace que l'amphotéricine B liposomale (33,7%) [différence 0,2% (IC 95,2% - 5,6 ; 6,0)]. Une réponse globale favorable devait satisfaire chacun des 5 critères : (1) succès thérapeutique quelle que soit l'infection fongique initiale [caspofungine 51,9% (14/27), amphotéricine B liposomale 25,9% (7/27)], (2) absence de survenue d'infection fongique au cours du traitement ou dans les 7 jours après la fin du traitement [caspofungine 94,8% (527/556), amphotéricine B liposomale 95,5% (515/539)], (3) survie à 7 jours après la fin du traitement de l'étude [caspofungine 92,6% (515/556), amphotéricine B liposomale 89,2% (481/539)], (4) absence de sortie d'étude due à une toxicité liée à ce médicament ou à un manque d'efficacité [caspofungine 89,7% (499/556), amphotéricine B liposomale 85,5% (461/539)], et (5) disparition de la fièvre au cours de la période de neutropénie [caspofungine 41,2% (229/556), amphotéricine B liposomale 41,4% (223/539)]. Les taux de réponse à la caspofungine et à l'amphotéricine B liposomale pour des infections initiales causées par les Aspergillus spp ont été, respectivement de 41,7% (5/12) et 8,3% (1/12), et par les Candida spp de 66,7% (8/12) et 41,7% (5/12). Des infections par des champignons et des levures rares, Trichosporon sp. (1), Fusarium sp. (1), Mucor sp. (1) et Rhizopus sp. (1) sont survenues chez des patients du groupe caspofungine.

- Patients pédiatriques :

. La sécurité d'emploi et l'efficacité de CANCIDAS ont été évaluées chez des patients pédiatriques de 3 mois à 17 ans dans deux essais cliniques prospectifs, multicentriques. Le schéma de l'étude, les critères de diagnostic et les critères d'évaluation de l'efficacité ont été identiques à ceux des études correspondantes réalisées chez l'adulte (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).

. La première étude, réalisée chez 82 patients âgés de 2 à 17 ans dans le traitement empirique des enfants présentant une fièvre persistante et une neutropénie, était une étude randomisée, en double aveugle comparant CANCIDAS [50 mg/m² par voie intraveineuse, une fois par jour, après une dose de charge de 70 mg/m² à J1 (sans dépasser 70 mg par jour)] à l'amphotéricine B liposomale (3 mg/kg par jour par voie intraveineuse) dans un rapport 2:1 (56 patients dans le groupe caspofungine, 26 patients dans le groupe amphotéricine B liposomale). Les taux de réponse favorable globale dans les résultats de l'analyse ITTM, ajustée par tranche de risque, étaient les suivants : 46,6% (26/56) pour CANCIDAS et 32,2% (8/25) pour l'amphotéricine B liposomale.

. La seconde étude était une étude prospective, ouverte, sans comparateur évaluant la sécurité d'emploi et l'efficacité de la caspofungine chez les patients pédiatriques (de 6 mois à 17 ans) atteints de candidose invasive, de candidose oesophagienne et d'aspergillose invasive (en traitement de secours). Quarante-neuf patients ont été inclus et ont reçu CANCIDAS à la dose de 50 mg/m² par voie intraveineuse, une fois par jour, après une dose de charge de 70 mg/m² à J1 (sans dépasser 70 mg par jour) ; 48 d'entre eux ont été inclus dans l'analyse ITTM. Parmi eux, 37 avaient une candidose invasive, 10 avaient une aspergillose invasive et 1 patient avait une candidose oesophagienne. Dans l'analyse ITTM, le taux de réponse favorable, par indication, à la fin du traitement par la caspofungine, était le suivant : 81% (30/37) dans la candidose invasive, 50% (5/10) dans l'aspergillose invasive et 100 (1/1) dans la candidose oesophagienne.
 

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
 

CONTRE-INDIQUE :

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

- Allaitement : chez les mammifères en lactation, la caspofungine est excrétée dans le lait. On ne sait pas si elle est excrétée dans le lait humain. En conséquence, les femmes traitées par la caspofungine ne doivent pas allaiter.

DECONSEILLE :

Grossesse : pour CANCIDAS, il n'y aucune donnée clinique disponible sur l'emploi de la caspofungine au cours de la grossesse. La caspofungine ne doit donc pas être utilisée pendant la grossesse sauf en cas de nécessité manifeste. Il n'y a pas de données adéquates concernant l'utilisation de la caspofungine chez la femme enceinte. Les études de développement chez l'animal ont montré des effets indésirables. Dans les études chez l'animal, il a été montré que la caspofungine franchit la barrière placentaire. Le risque potentiel pour le foetus humain n'est pas connu.
 

- Des données limitées suggèrent que les levures non-Candida et les champignons non-Aspergillus rares ne sont pas sensibles à la caspofungine. L'efficacité de la caspofungine sur ces micro-organismes fongiques n'a pas été établie.

- L'utilisation concomitante de CANCIDAS et de ciclosporine a été évaluée chez des sujets adultes volontaires sains et chez des patients adultes. Certains volontaires sains adultes ayant reçu deux doses de 3 mg/kg de ciclosporine avec la caspofungine ont présenté des élévations transitoires de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) inférieures ou égales à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Ces anomalies se sont normalisées à l'arrêt du traitement. Dans une étude rétrospective évaluant 40 patients traités par CANCIDAS (après sa commercialisation) et par la ciclosporine de 1 à 290 jours (médiane 17,5 jours), aucun effet indésirable hépatique grave n'a été constaté. Ces données suggèrent que CANCIDAS peut être utilisé chez des patients recevant de la ciclosporine lorsque le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel. Une surveillance étroite des enzymes hépatiques doit être envisagée en cas de co-administration de CANCIDAS et de ciclosporine.

- Chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique légère et modérée, l'ASC est augmentée d'environ 20 et 75%, respectivement. Une réduction de la dose quotidienne à 35 mg est recommandée chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique modérée. On ne dispose d'aucune expérience clinique chez l'adulte présentant une insuffisance hépatique grave ou chez l'enfant quel que soit le degré d'insuffisance hépatique. Dans ce cas une exposition plus élevée qu'en cas d'insuffisance hépatique modérée est attendue : CANCIDAS doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubriques posologie et mode d'administration et propriétés pharmacocinétiques).

- Les données de sécurité d'emploi sur des durées de traitement supérieures à 4 semaines sont limitées.

- L'efficacité et la sécurité d'emploi de CANCIDAS n'ont pas été suffisamment étudiées dans les essais cliniques réalisés chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 12 mois. La prudence est requise lors du traitement des patients de cette tranche d'âge. Des données limitées suggèrent que l'on peut envisager chez le nouveau-né et le nourrisson (de moins de 3 mois) des doses de CANCIDAS de 25 mg/m² par jour et chez le nourrisson (de 3 à 11 mois) des doses de 50 mg/m² par jour (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
 

- Des études in vitro ont montré que l'acétate de caspofungine n'inhibe aucune enzyme du système du cytochrome P450 (CYP). Dans les études cliniques, la caspofungine n'a pas induit le métabolisme d'autres substances via le CYP3A4. La caspofungine n'est pas un substrat de la P-glycoprotéine et ne constitue qu'un substrat médiocre des enzymes du cytochrome P450. Cependant, dans les études pharmacologiques et cliniques (voir ci-dessous), il a pu être démontré que la caspofungine interfère avec d'autres médicaments.

- Dans deux études cliniques réalisées chez des sujets adultes sains, la ciclosporine A (à la dose unique de 4 mg/kg ou lors de l'administration de deux doses de 3 mg/kg séparées par un intervalle de 12 heures) a entraîné une augmentation de l'ASC de la caspofungine d'environ 35%. Ces augmentations de l'ASC sont probablement dues à une réduction de la clairance hépatique de la caspofungine. CANCIDAS n'a pas augmenté les concentrations plasmatiques de ciclosporine. Des élévations transitoires des transaminases (ALAT et ASAT) restant inférieures ou égales à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées lors de l'administration concomitante de CANCIDAS et de ciclosporine. Ces élévations se sont normalisées à l'arrêt des médicaments. Dans une étude rétrospective évaluant 40 patients traités par CANCIDAS (après sa commercialisation) et par la ciclosporine de 1 à 290 jours (médiane 17,5 jours), aucun effet indésirable hépatique grave n'a été constaté (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Une surveillance étroite des enzymes hépatiques doit être envisagée en cas de co-administration des deux médicaments.

- CANCIDAS a réduit la concentration minimale du tacrolimus de 26% chez l'adulte volontaire sain. Pour les patients recevant les deux traitements, un monitorage des concentrations sanguines du tacrolimus et des ajustements posologiques adaptés du tacrolimus sont requis.

- Des essais cliniques réalisés chez l'adulte volontaire sain montrent que l'itraconazole, l'amphotéricine B, le mycophénolate, le nelfinavir ou le tacrolimus ne modifient pas de façon cliniquement significative la pharmacocinétique de CANCIDAS. La caspofungine n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de l'amphotéricine B, de l'itraconazole, de la rifampicine ou du mycophénolate de mofétil. Bien que les données de sécurité d'emploi soient limitées, il semble qu'aucune précaution particulière ne soit nécessaire en cas de co-administration de l'amphotéricine B, de l'itraconazole, du nelfinavir ou du mycophénolate de mofétil avec la caspofungine.

- La rifampicine a provoqué une augmentation de 60% de l'ASC de la caspofungine ainsi qu'une augmentation de 170% de la concentration minimale de la caspofungine lors du premier jour d'une co-administration simultanée des deux médicaments chez des adultes volontaires sains. Les concentrations minimales de caspofungine ont diminué graduellement lors de l'administration répétée. Après deux semaines d'administration, la rifampicine a eu un effet limité sur l'ASC de la caspofungine, mais les concentrations minimales étaient de 30% inférieures à celles des patients adultes ayant reçu la caspofungine seule. Le mécanisme probable de l'interaction pourrait être imputé à une inhibition initiale suivie d'une induction ultérieure du transport de protéines. Il faut s'attendre à des effets similaires avec d'autres médicaments inducteurs des enzymes métaboliques. Des données limitées provenant d'études de pharmacocinétique de population indiquent que l'utilisation concomitante de CANCIDAS avec les substances inductrices telles que éfavirenz, névirapine, rifampicine, dexaméthasone, phénytoïne, ou carbamazépine, peut entraîner une diminution de l'ASC de la caspofungine. En cas de co-administration avec des inducteurs d'enzymes métaboliques chez l'adulte, une augmentation de la dose quotidienne de CANCIDAS à 70 mg doit être envisagée, après la dose de charge de 70 mg (voir rubrique posologie et mode d'administration).

- Chez les patients pédiatriques, les résultats des analyses de régression des données pharmacocinétiques suggèrent que la co-administration de dexaméthasone et de CANCIDAS peut réduire de façon cliniquement significative les concentrations de caspofungine au creux de l'effet. Cette constatation peut laisser penser qu'avec les inducteurs des enzymes métaboliques, des réductions similaires à celles observées chez l'adulte sont attendues chez les patients pédiatriques. Chez des patients pédiatriques (de 12 mois à 17 ans), lorsque CANCIDAS est co-administré avec des inducteurs du métabolisme, tels que la rifampicine, l'éfavirenz, la névirapine, la phénytoïne, la dexaméthasone ou la carbamazépine, une dose quotidienne de 70 mg/m² (sans dépasser 70 mg par jour) doit être envisagée.
 

- Ne pas mélanger avec des solutions contenant du glucose, car CANCIDAS n'est pas stable dans les solutions contenant du glucose. Ne pas mélanger ou perfuser CANCIDAS avec d'autres médicaments, car il n'y a pas de données disponibles sur la compatibilité de CANCIDAS avec d'autres substances, additifs ou médicaments administrés par voie intraveineuse.

- Pour reconstituer la poudre, ajouter de façon aseptique 10,5 ml d'eau pour préparations injectables.

- Les solvants pour obtenir la solution finale pour perfusion sont : une solution de chlorure de sodium pour injection, ou une solution de Ringer lactate.
 

Il a été rapporté que des doses allant jusqu'à 140 mg de caspofungine pendant un jour ont été administrées accidentellement. Ces situations n'ont pas entraîné d'événement indésirable important cliniquement. La caspofungine n'est pas éliminée par dialyse.
 

Grossesse :

Pour CANCIDAS, il n'y a aucune donnée clinique disponible sur l'emploi de la caspofungine au cours de la grossesse. La caspofungine ne doit donc pas être utilisée pendant la grossesse sauf en cas de nécessité manifeste. Il n'y a pas de données adéquates concernant l'utilisation de la caspofungine chez la femme enceinte. Les études de développement chez l'animal ont montré des effets indésirables (voir rubrique données de sécurité précliniques). Dans les études chez l'animal, il a été montré que la caspofungine franchit la barrière placentaire. Le risque potentiel pour le foetus humain n'est pas connu.

Allaitement :

Chez les mammifères en lactation, la caspofungine est excrétée dans le lait. On ne sait pas si elle est excrétée dans le lait humain. En conséquence, les femmes traitées par la caspofungine ne doivent pas allaiter.
 

CHEZ L'ADULTE :

- Dans les études cliniques, 1440 sujets adultes ont reçu des doses uniques ou multiples de CANCIDAS : 564 patients neutropéniques fébriles (étude sur le traitement empirique), 125 patients ayant une candidose invasive, 72 patients ayant une aspergillose invasive, 285 patients ayant des infections à Candida localisées, et 394 sujets inclus dans des études de phase I. Dans l'étude sur le traitement empirique, les patients avaient reçu une chimiothérapie pour une affection maligne ou avaient subi une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (39 transplantations allogéniques). Dans les études incluant des patients ayant des infections documentées à Candida, la majorité des patients ayant des infections à Candida invasives présentait des pathologies sous-jacentes graves (par exemple : hémopathie ou autre affection maligne, intervention chirurgicale lourde récente, infection par le VIH) nécessitant de nombreux traitements concomitants. Les patients inclus dans l'étude Aspergillus non comparative présentaient souvent des pathologies prédisposantes graves (par exemple : greffes de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques, hémopathie maligne, tumeurs solides ou transplantations d'organe) nécessitant de nombreux traitements concomitants.

- La phlébite au site d'injection a été un effet indésirable local fréquemment signalé dans toutes les populations de patients. Les autres réactions locales ont été : érythème, douleur/sensibilité, démangeaisons, suppuration, et sensation de brûlure.

- Chez l'ensemble des patients adultes traités par CANCIDAS (989 au total), les anomalies cliniques et biologiques signalées ont été habituellement légères et ont rarement conduit à l'arrêt du traitement.

- Les effets indésirables suivants ont été rapportés :

[Très fréquent (> = 1/10), Fréquent (> = 1/100, < 1/10)].

. Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquent : anémie.

. Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées.

. Affections cardiaques :

Fréquent : tachycardie.

. Affections vasculaires :

Fréquent : phlébite/thrombophlébite, bouffées vasomotrices.

. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : dyspnée.

. Affections gastro-intestinales :

Fréquent : douleurs abdominales, nausées, diarrhée, vomissements.

. Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : rash, prurit, sueurs.

. Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : fièvre.

Fréquent : douleurs, frissons, complications au niveau de la veine perfusée.

. Investigations :

Fréquent : élévation des tests hépatiques (ASAT, ALAT, phosphatases alcalines, bilirubine directe et totale), élévation de la créatininémie, diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, diminution de la kaliémie, hypomagnésémie, hypo-albuminémie, leucopénie, hyperéosinophilie, diminution du nombre de plaquettes, neutropénie, hématurie microscopique, allongement du temps de céphaline, hypoprotéinémie, protéinurie, allongement du temps de Quick, diminution de la natrémie, leucocyturie et hypocalcémie. L'hypercalcémie a été rapportée comme peu fréquente (> = 1/1000, < 1/100).

- Des symptômes potentiellement liés à l'histamine ont été signalés incluant des cas de rash, oedème du visage, prurit, sensation de chaleur ou bronchospasme. Des réactions anaphylactiques ont été signalées lors de l'administration de CANCIDAS.

- Oedème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA) et images radiographiques d'infiltrats ont été également signalés chez des patients atteints d'aspergillose invasive.

CHEZ L'ENFANT :

- Dans les études cliniques, 171 patients pédiatriques ont reçu des doses uniques ou multiples de CANCIDAS : 104 patients neutropéniques fébriles, 56 patients avec candidose invasive, 1 patient avec candidose oesophagienne et 10 patients avec aspergillose invasive. Le profil de sécurité global de CANCIDAS chez l'enfant est généralement comparable à celui de CANCIDAS chez l'adulte.

- Les effets indésirables suivants ont été rapportés :

[Très fréquent (> = 1/10), Fréquent (> = 1/100), < 1/10)].

. Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées.

. Affections cardiaques :

Fréquent : tachycardie.

. Affections vasculaires :

Fréquent : bouffées vasomotrices, hypotension.

. Affections hépatobiliaires :

Fréquent : élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT).

. Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent : rash, prurit.

. Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : fièvre.

Fréquent : frissons, douleur au site de perfusion.

. Investigations :

Très fréquent : diminution de la kaliémie, hypomagnésémie, élévation du glucose, diminution du phosphore, augmentation du phosphore et hyperéosinophilie.

- Comme chez l'adulte, les mêmes symptômes liés à l'histamine, ont été rapportés chez le patient pédiatrique.

EFFETS INDESIRABLES DEPUIS LA MISE SUR LE MARCHE :

Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché :

- Affections hépatobiliaires :

Anomalies fonctionnelles hépatiques.

- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Gonflement et oedème périphérique.

- Investigations :

Hypercalcémie.