Le traitement par MULTAQ peut être initié en ambulatoire.



La posologie recommandée est de 400 mg deux fois par jour chez l'adulte au moment des repas :

• un comprimé le matin

• un comprimé le soir.

Le jus de pamplemousse ne doit pas être pris lors d'un traitement par MULTAQ (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).



En cas d'oubli d'une dose, la dose suivante sera prise à l'heure habituelle et ne devra pas être doublée.



Le traitement par antiarythmique de classe I ou III (tels que la flécaïnide, la propafénone, la quinidine, le disopyramide, le dofétilide, le sotalol, l'amiodarone) doit être arrêté avant l'initiation de MULTAQ (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacodynamiques).



Population pédiatrique:

La tolérance et l'efficacité chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.



Sujets âgés:

L'efficacité et la tolérance ont été similaires chez les patients âgés et les patients plus jeunes. Bien que l'exposition plasmatique chez les femmes âgées ait été augmentée dans une étude de pharmacocinétique réalisée chez des sujets sains, un ajustement posologique n'est pas considéré nécessaire (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).



Insuffisance hépatique:

En l'absence de données, MULTAQ est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).



Insuffisance rénale:

MULTAQ est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine (ClCr) <30 ml/min) (voir rubique Contre-indications). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les autres patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Comprimé pelliculé  blanc, oblong, avec une double vague sur l'une des faces et le numéro « 4142 » gravé sur l'autre face.

Classe pharmacothérapeutique : antiarythmique, code ATC : non encore attribué



Mécanisme d'action

Chez les animaux, la dronédarone prévient la fibrillation auriculaire ou rétablit le rythme sinusal normal selon le modèle utilisé. Elle prévient également la survenue de tachycardie et de fibrillation ventriculaire dans plusieurs modèles animaux. Ces effets découlent certainement de ses propriétés électrophysiologiques appartenant aux quatre classes de Vaughan-Williams. La dronédarone est un inhibiteur multicanal inhibant les courants potassiques (incluant IK (Ach), IKur, IKr, IKs) et prolongeant ainsi le potentiel d'action cardiaque et les périodes réfractaires (Classe III). Elle inhibe aussi les courants sodiques (Classe Ib) et les courants calciques (Classe IV). C'est un antagoniste adrénergique non-compétitif (Classe II).



Propriétés pharmacodynamiques.

Dans des modèles animaux, la dronédarone réduit la fréquence cardiaque. Elle prolonge la longueur du cycle de Wenckebach et les intervalles AH, PQ, QT; sans effet marqué ou avec une augmentation faible de l'intervalle QTc, et sans changement sur les intervalles HV et QRS. Elle augmente les périodes réfractaires effectives (PRE) de l'oreillette et du noeud auriculo-ventriculaire. Les PRE ventriculaires sont légèrement prolongées avec un degré minimal de relation inverse à la fréquence.

La dronédarone diminue la pression artérielle et la contractilité myocardique (dP/dt max) sans modification de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et réduit la consommation d'oxygène myocardique.

La dronédarone a des propriétés vasodilatatrices au niveau des artères coronaires (liées à l'activation de la voie oxyde nitrique ) et des artères périphériques.

La dronédarone montre des effets antiadrénergiques indirects et un antagonisme partiel à la stimulation adrénergique. Sur la pression artérielle, elle réduit la réponse alpha-adrénergique à l'adrénaline et les réponses β1 et β2 à l'isoprénaline.



Données cliniques



Réduction du risque d'hospitalisations liées à la FA



L'efficacité de la dronédarone dans la réduction du risque d'hospitalisations liées à la FA a été démontrée chez des patients présentant une FA ou ayant un antécédent de FA et des facteurs de risque supplémentaires dans l'étude internationale ATHENA, multicentrique, randomisée, contrôlée, versus placebo en double aveugle.

Les patients devaient avoir au moins un facteur de risque (incluant âge, hypertension, diabète, antécédent d'accident vasculaire cérébral, diamètre de l'oreillette gauche ≥50 millimètres ou FEVG <0,40) associé à un épisode de FA/FLA avec retour en rythme sinusal, documenté dans les 6 derniers mois. Les patients ayant reçu de l'amiodarone dans les 4 semaines précédant la randomisation n'ont pas été inclus. Les patients pouvaient être en FA/FLA ou en rythme sinusal après cardioversion spontanée ou suivant n'importe quelle procédure.

Quatre mille six cent vingt-huit (4 628) patients ont été randomisés et traités pour un maximum de 30 mois (suivi médian : 22 mois) avec soit de la dronédarone 400 mg deux fois par jour (2 301 patients) soit un placebo (2 327 patients), en plus d'un traitement standard incluant les bêtabloquants (71%), IEC ou ARAII (69%), digitaliques (14%), inhibiteurs calciques (14%), statines (39%), anticoagulants oraux (60%), antiagrégants plaquettaires au long cours (6%) et/ou diurétiques (54%).

Le critère primaire d'évaluation de l'étude était le délai avant une première hospitalisation pour des raisons cardiovasculaires ou un décès toute cause.

L'âge des patients était compris entre 23 et 97 ans et 42% d'entre eux avaient plus de 75 ans.

Quarante-sept pour cent (47%) des patients étaient de sexe féminin et une majorité était caucasienne (89%).



La majorité présentait une hypertension (86 %) et une cardiopathie structurelle (60%) (incluant les cardiopathies ischémiques : 30%; l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) : 30%; FEVG <45% : 12%).



Vingt-cinq pour cent (25%) étaient en FA à l'inclusion.



La dronédarone a réduit l'incidence de survenue d'une hospitalisation cardiovasculaire ou d'un décès toute cause de 24.2% (p<0,0001) comparée au placebo.



La réduction des hospitalisations cardiovasculaires ou des décès toute cause était cohérente dans tous les sous-groupes, quels que soient les caractéristiques ou les traitements à l'inclusion (IEC ou ARAII, bêtabloquants, digitaliques, statines, inhibiteurs calciques, diurétiques).

Des résultats équivalents ont été obtenus sur l'incidence des hospitalisations cardiovasculaires avec une réduction du risque de 25,5% (p<0,0001).

Durant l'étude, le nombre de décès toute cause était comparable entre les groupes dronédarone (116/2 301) et placebo (139/2 327).



Maintien du rythme sinusal



Dans EURIDIS et ADONIS, au total, 1 237 patients ambulatoires présentant un antécédent de FA ou FLA ont été randomisés et traités par la dronédarone 400 mg deux fois par jour (n=828) ou placebo (n=409) en plus d'un traitement standard (incluant anticoagulants oraux, bêtabloquants, IEC ou ARAII, antiagrégants plaquettaires au long cours, diurétiques, statines, digitaliques et inhibiteurs calciques). Les patients avaient eu au moins un épisode de FA/FLA documenté par ECG dans les 3 derniers mois, étaient en rythme sinusal pendant au moins une heure et ont été suivis pendant 12 mois. Chez des patients qui prenaient de l'amiodarone, un ECG devait être réalisé 4 heures après la première administration pour vérifier la bonne tolérance. Les autres traitements antiarythmiques devaient être arrêtés au moins 5 demi-vies plasmatiques avant la première administration. L'âge des patients était compris entre 20 et 88 ans, la majorité était caucasienne (97%), de sexe masculin (69%).

Les co-morbidités les plus fréquentes étaient l'hypertension (56,8%) et les cardiopathies structurelles (41,5%) incluant les cardiopathies ischémiques (21,8%).



Dans l'analyse poolée des données d'EURIDIS et ADONIS comme dans les études prises individuellement, la dronédarone a systématiquement retardé le délai avant la première récidive de FA/FLA (critère primaire d'évaluation). Par rapport au placebo, la dronédarone a réduit de 25 % (p=0,00007) le risque de première récidive de FA/FLA pendant la durée de l'étude qui était de 12 mois. Le délai médian entre la randomisation et la première récidive de FA/FLA dans le groupe dronédarone a été de 116 jours, soit 2,2 fois plus long que dans le groupe placebo (53 jours).



L'étude DIONYSOS a comparé l'efficacité et la tolérance de la dronédarone (400 mg deux fois par jour) versus amiodarone (600 mg par jour pendant 28 jours, puis 200 mg par jour ensuite) pendant au moins 6 mois. Un total de 504 patients avec une FA documentée ont été randomisés, 249 ont reçu de la dronédarone et 255 de l'amiodarone. L'incidence du critère primaire d'évaluation d'efficacité défini comme la première récidive de FA ou l'arrêt prématuré du traitement à l'étude pour intolérance ou manque d'efficacité à 12 mois était de 75% dans le groupe dronédarone et de 59% dans le groupe amiodarone (hazard ratio=1,59, log-rank p <0,0001). La fréquence des récidives de FA était respectivement 63,5% versus 42%. Les récidives de FA (incluant l'absence de cardioversion) étaient plus fréquentes dans le groupe dronédarone, tandis que les arrêts prématurés du traitement à l'étude pour intolérance étaient plus fréquents dans le groupe amiodarone. L'incidence du critère principal d'évaluation de la tolérance défini comme la survenue d'évènements spécifiques thyroïdiens, hépatiques, pulmonaires, neurologiques, cutanés, oculaires ou gastrointestinaux ou l'arrêt prématuré du traitement à l'étude après n'importe quel évènement indésirable a été réduite de 20% dans le groupe dronédarone par rapport au groupe amiodarone (p=0,129). Cette réduction est principalement liée à la survenue d'un nombre significativement inférieur d'évènements thyroïdiens et neurologiques, une tendance à moins d'évènements cutanés ou oculaires et moins d'arrêts prématurés du traitement à l'étude, par rapport au groupe amiodarone.

Dans le groupe dronédarone, il a été observé plus d'évènements indésirables gastrointestinaux, majoritairement des diarrhées (12,9% versus 5,1%).



Contrôle de la fréquence ventriculaire



Dans l'étude ERATO, essai clinique en double aveugle, contrôlé versus placebo d'une durée de 6 mois, 174 patients avec une FA permanente symptomatique (de plus de 6 mois) ont été randomisés et traités soit par la dronédarone 400 mg deux fois par jour (85 patients) soit par placebo (89 patients), en plus d'un traitement standard. L'âge des patients était compris entre de 31 à 86 ans, une majorité étant caucasienne (99%), et de sexe masculin (70%). Les co-morbidités les plus fréquentes étaient l'hypertension (49%) et les cardiopathies structurelles (39%).



Au 14^ème jour, la dronédarone a diminué la fréquence ventriculaire moyenne par rapport au placebo. Cet effet était indépendant des autres traitements de contrôle de la fréquence cardiaque et était maintenu pendant 4 mois après le début du traitement avec une diminution moyenne de 8.8 bpm par rapport à l'inclusion (p <0,0001). Lors de la co-administration avec des bêtabloquants, des digitaliques et des inhibiteurs calciques avec un effet ralentisseur de la fréquence cardiaque, la diminution moyenne de la fréquence ventriculaire et les intervalles de confiance à 95% étaient respectivement de 14,9 bpm [-20;-10], 11,5 bpm [-17;-6.4] et 5,05 bpm [-11; 0,92].

Une diminution de la fréquence ventriculaire maximale à l'exercice a également été observée au 14^ème jour (-24,5 bpm, p <0,0001).

Dans l'analyse poolée d'EURIDIS et d'ADONIS, les patients traités par la dronédarone 400 mg deux fois par jour avaient des fréquences ventriculaires moyennes inférieures au moment de la première récidive (103,4 bpm) par rapport aux patients du groupe placebo (117,1 bpm) (méthode TTEM, p <0,0001).



Patients avec symptômes d'insuffisance cardiaque au repos ou lors d'efforts minimes durant le dernier mois, ou ayant été hospitalisés pour insuffisance cardiaque pendant le mois précédent.



L'étude ANDROMEDA a inclus 627 patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche, hospitalisés pour découverte ou aggravation d'une insuffisance cardiaque et qui avaient présenté au moins un épisode d'essoufflement au repos ou lors d'efforts minimes (classe III NYHA ou classe IV NYHA) ou une dyspnée nocturne paroxystique dans le mois précédent l'inclusion.

L'étude a été arrêtée prématurément en raison de l'observation d'un déséquilibre du nombre de décès dans le groupe dronédarone [n=25 versus 12 (placebo), p=0,027] (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

• Hypersensibilité à la substance active, ou à l'un des excipients

• Blocs auriculo-ventriculaires des 2^ème et 3^ème degrés ou maladie du sinus (à l'exception des patients appareillés avec un stimulateur cardiaque en activité)

• Bradycardie <50 battements par minute (bpm)

• Patients présentant des conditions hémodynamiques instables incluant les patients avec des symptômes d'insuffisance cardiaque au repos ou lors d'un effort minime (correspondant aux patients de classe IV NYHA et de classe III NYHA instables)

• Utilisation simultanée avec des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A4, tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, la télithromycine, la clarithromycine, la néfazodone, le ritonavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

• Médicaments induisant des torsades de pointes tels que les phénothiazines, le cisapride, le bépridil, les antidépresseurs tricycliques, la terfénadine et certains macrolides oraux(tels que l'érythromycine),les antiarythmiques de classe I et III (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

• Intervalle QTc Bazett ≥ 500 millisecondes

• Insuffisance hépatique sévère

• Insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min)

Patients avec une insuffisance cardiaque stable de classe III NYHA ou avec une FEVG <35%

En raison des résultats non élucidés de l'étude ANDROMEDA, l'utilisation de la dronédarone chez les patients avec une insuffisance cardiaque de classe III NYHA instables et de classe IV NYHA est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacodynamiques). Du fait d'une expérience limitée chez les patients stables ayant présenté un épisode récent (1 à 3 mois) d'insuffisance cardiaque de classe III NYHA ou une Fraction d'Ejection Ventriculaire Gauche (FEVG) <35%, l'utilisation de MULTAQ n'est pas recommandée.



Patients présentant une insuffisance cardiaque récente ou s'aggravant pendant le traitement
L'utilisation de Multaq est contre-indiquée chez les patients avec une insuffisance cardiaque de classe IV NYHA et de classe III instable (voir rubrique Contre-indications). Des cas spontannés d'insuffisance cardiaque récente ou s'aggravant pendant le traitement avec Multaq ont été rapportés. Les patients doivent être informés de consulter un médecin en cas d'apparition ou d'aggravation de symptomes d'insuffisance cardiaque tels que prise de poids, oedème, ou dyspnée croissante. En cas d'apparition ou d'aggravation d'insuffisance cardiaque, la suspension ou l'arrêt de MULTAQ doit être envisagé.



Conduite à tenir en cas d'augmentation de la créatinine plasmatique

Il est recommandé de doser la créatinine plasmatique 7 jours après l'initiation du traitement par la dronédarone. Une augmentation de la créatinine plasmatique a été observée chez les sujets sains et les patients traités par la dronédarone 400 mg deux fois par jour. Cette augmentation apparait précocément après le début du traitement et atteint un plateau après 7 jours. En cas d'augmentation de la créatinémie, cette valeur doit être utilisée comme nouvelle référence, sachant que cette augmentation peut être observée sous dronédarone.

Une augmentation de la créatinémie ne doit pas nécessairement entraîner l'arrêt d'un traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) ou un inhibiteur des récepteurs à l'angiotensine II (ARA II).



Patients insuffisants rénaux

MULTAQ est contre-indiqué chez les patients présentant une ClCr <30 ml/min (voir rubrique Contre-indications).



Perturbations électrolytiques

Comme les médicaments antiarythmiques peuvent être inefficaces ou arythmogènes chez les patients en hypokaliémie, tout déficit potassique ou magnésique doit être corrigé avant l'initiation et pendant le traitement par la dronédarone.



Allongement de l'intervalle QT

L'activité pharmacologique de la dronédarone peut entraîner un allongement modéré de l'intervalle QTc Bazett (environ 10 msec), liée à une prolongation de la repolarisation. Ces modifications sont liées à l'effet thérapeutique de la dronédarone et non le reflet d'une toxicité. Un suivi, comprenant un ECG (électrocardiogramme), est recommandé pendant le traitement. Si l'intervalle QTc Bazett est ≥500 millisecondes, la dronédarone doit être arrêtée (voir rubrique Contre-indications).

Sur la base de l'expérience clinique, la dronédarone présente un faible effet arythmogène et a démontré une diminution de la mortalité d'origine arythmique dans l'étude ATHENA (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Néanmoins, des effets arythmogènes peuvent apparaître dans des situations particulières telles qu'une administration simultanée de médicaments favorisant une arythmie et/ou des perturbations électrolytiques (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).



Patients intolérants au galactose

En raison de la présence de lactose, les patients ne doivent pas prendre ce médicament en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ou de déficit en lactase Lapp.



Interactions (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

Les médicaments puissants inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne ou le millepertuis sont déconseillés.

Les IMAO pourraient diminuer la clairance du métabolite actif de la dronédarone et doivent être en conséquence utilisés avec précaution.

L'administration de la dronédarone chez des patients recevant de la digoxine peut augmenter la digoxinémie plasmatique et favoriser l'apparition de signes ou symptômes de toxicité liée à la digoxine. Une surveillance clinique, biologique et électrocardiographique est recommandée, et la posologie de la digoxine doit être diminuée de moitié. Un effet synergique sur la fréquence cardiaque et la conduction atrioventriculaire est également possible. La co-administration de bêtabloquants ou d'inhibiteurs calciques avec un effet dépresseur sur les noeuds sinusal et auriculo-ventriculaire doit être réalisée avec précaution. Ces traitements doivent être débutés à faible dose et toute augmentation doit être réalisée uniquement après évaluation de l'ECG. Un ECG doit être réalisé au moment de l'introduction de la dronédarone chez les patients déjà sous inhibiteurs calciques ou bêtabloquants et leur posologie adaptée, si besoin.

Les statines doivent être utilisées avec précaution. Une posologie initiale et d'entretien plus faible doit être considérée avec une surveillance de l'apparition de signes cliniques de toxicité musculaire.

Les patients traités par la dronédarone doivent être prévenus que la prise de jus de pamplemousse doit être évitée.

La dronédarone est principalement métabolisée par le CYP3A4 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). En conséquence, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 peuvent potentiellement agir sur la dronédarone. La dronédarone est un inhibiteur modéré du CYP3A4, un inhibiteur faible du CYP2D6 et un inhibiteur puissant de la glycoprotéine P (P-gp). La dronédarone peut donc potentiellement interagir sur les médicaments substrats des glycoprotéines P, du CYP3A4 ou du CYP2D6. La dronédarone et/ou ses métabolites peuvent également inhiber in vitro les familles de protéines de transport d'anions organiques (OAT), de polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) et de transporteurs de cations organiques (OCT).



La dronédarone n'est pas un inhibiteur potentiellement significatif des CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 and CYP2B6.

Une interaction pharmacodynamique potentielle peut aussi être observée avec les bêtabloquants, les inhibiteurs calciques et les digitaliques.



Médicaments induisant des torsades de pointes

Les médicaments induisant des torsades de pointes tels que les phénothiazines, le cisapride, le bépridil, les antidépresseurs tricycliques, certains macrolides oraux (tels que l'érythromycine), la terfénadine et les antiarythmiques de classe I et III, sont contre-indiqués en raison du risque arythmogène potentiel (voir rubrique Contre-indications). De plus, la co-administration de bêtabloquants ou de digoxine doit être réalisée avec précaution.



Effets d'autres médicaments sur MULTAQ



Inhibiteurs puissants du CYP3A4

L'administration de doses répétées de 200 mg par jour de kétoconazole a entrainé une exposition à la dronédarone augmentée de 17 fois. En conséquence, l'utilisation concomitante du kétoconazole, ainsi que d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, le ritonavir, la télithromycine, la clarithromycine ou la néfazodone, est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).



Inhibiteurs modérés/faibles du CYP3A4:



Erythromycine

L'érythromycine, un macrolide oral, peut induire des torsades de pointes et, par conséquent, est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications). Des doses répétées d'érythromycine (500 mg trois fois par jour pendant 10 jours) ont entrainé une augmentation de 3,8 fois l'exposition à la dronédarone.



Inhibiteurs calciques

Les inhibiteurs calciques, le diltiazem et le vérapamil sont des substrats et/ou des inhibiteurs modérés du CYP3A4. De plus, en raison de leur propriétés bradycardisantes, le vérapamil et le diltiazem peuvent potentiellement interagir avec la dronédarone sur un plan pharmacodynamique. Des doses répétées de diltiazem (240 mg deux fois par jour), de vérapamil (240 mg une fois par jour) et de nifédipine (20 mg deux fois par jour) ont entrainé une augmentation de l'exposition à la dronédarone respectivement de 1,7; 1,4 et 1,2 fois. La dronédarone (400 mg deux fois par jour) a également augmenté l'exposition aux inhibiteurs calciques (1,4 fois pour le vérapamil et 1,5 fois pour la nisoldipine). Dans les études cliniques, 13% des patients ont reçu des inhibiteurs calciques en association avec la dronédarone. Il n'y a pas eu d'augmentation du risque d'hypotension, de bradycardie et d'insuffisance cardiaque.

En général, en raison du risque d'interaction pharmacocinétique et d'une possible interaction pharmacodynamique, les inhibiteurs calciques avec effets dépresseurs sur le noeud sinusal et le noeud auriculo-ventriculaire tels que le vérapamil et le diltiazem, doivent être utilisés avec prudence en cas d'association avec la dronédarone. Ces traitements doivent être débutés à faible dose et toute augmentation doit être réalisée uniquement après évaluation de l'ECG. Chez les patients déjà sous inhibiteurs calciques au moment de l'introduction de la dronédarone, un ECG doit être réalisé et la posologie de l'inhibiteur calcique doit être adaptée, si besoin (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).



Autres inhibiteurs modérés/faibles du CYP3A4

D'autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 sont aussi susceptibles d'augmenter l'exposition à la dronédarone.



Inducteurs du CYP3A4

La rifampicine (600 mg une fois par jour) diminue l'exposition à la dronédarone de 80% sans modifications majeures sur son métabolite actif. En conséquence, la co-administration de la rifampicine et d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 tels que le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne ou le millepertuis, est déconseillée car ils diminuent l'exposition à la dronédarone.



Inhibiteurs de la MAO

Dans une étude in vitro la MAO a été impliquée dans le métabolisme du métabolite actif de la dronédarone. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploiet Propriétés pharmacocinétiques).





Effets de MULTAQ sur d'autres médicaments



Interactions avec les médicaments métabolisés par le CYP3A4

• Statines

La dronédarone peut augmenter l'exposition aux statines qui sont des substrats du CYP3A4 et/ou de la P-gp.

La dronédarone (400 mg deux fois par jour) a augmenté respectivement par 4 et 2 fois l'exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide. On peut s'attendre à ce que la dronédarone augmente également l'exposition à la lovastatine et l'atorvastatine dans la même proportion que la simvastatine.

Il a été observé une faible interaction entre la dronédarone et l'atorvastatine (ayant entrainé une augmentation moyenne de 1,7 fois l'exposition de l'atorvastatine). Dans les essais cliniques, il n'y a pas de signal suggérant un problème de tolérance lors de la co-administration de la dronédarone avec des statines métabolisées par le CYP3A4.

Il a été observé une faible interaction entre la dronédarone et les statines transportées par l'OATP, telles que la rosuvastatine (ayant entrainé une augmentation moyenne de 1,4 fois l'exposition de la rosuvastatine).

Les statines à doses élevées augmentant le risque de myopathie, la co-administration des statines doit être réalisée avec précaution. Une posologie initiale et d'entretien plus faible doit être considérée en fonction du résumé des caractéristiques du produit en vigueur des statines avec une surveillance pour détecter l'apparition éventuelle de signes cliniques de toxicité musculaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).



• Inhibiteurs calciques

L'interaction de la dronédarone avec les inhibiteurs calciques est décrite ci-dessus (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).



• Sirolimus, tacrolimus

La dronédarone pourrait augmenter les concentrations plasmatiques du tacrolimus et du sirolimus. La surveillance de leurs concentrations plasmatiques et un ajustement approprié de leur posologie est recommandée en cas de co-administration avec la dronédarone.



• Contraceptifs oraux

Aucune diminution de l'éthinylestradiol et de lévonorgestrel n'a été observée chez les sujets sains recevant de la dronédarone (800 mg deux fois par jour) et sous contraceptif oral.



Interaction avec les médicaments métabolisés par le CYP2D6 : bêtabloquants, antidépresseurs



• bêtabloquants

La dronédarone peut augmenter l'exposition aux bêtabloquants métabolisés par le CYP2D6. De plus, les bêtabloquants peuvent interagir avec la dronédarone sur un plan pharmacodynamique. La dronédarone à la posologie de 800 mg par jour a augmenté l'exposition du métoprolol de 1,6 fois et celle du propranolol de 1,3 fois (soit un niveau bien inférieur que la différence de 6 fois observée entre les patients métaboliseurs lents et rapides du CYP2D6). Dans les essais cliniques, il a été observé une fréquence des bradycardies plus élevée lors de la co-administration de la dronédarone avec des bêtabloquants.

En raison de l'interaction pharmacocinétique et d'une possible interaction pharmacodynamique, les bêtabloquants doivent être utilisés avec précaution lors de la co-administration avec la dronédarone. Ces médicaments doivent être instaurés à faible dose et une augmentation posologique doit être réalisée seulement après une évaluation de l'ECG. Chez les patients déjà sous bêtabloquants au moment de l'initation de la dronédarone, un ECG doit être réalisé et la posologie de bêtabloquant doit être ajustée si nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).



• Antidépresseurs

La dronédarone étant un faible inhibiteur du CYP2D6 chez l'homme, une interaction limitée sur les antidépresseurs métabolisés par le CYP2D6 est attendue.



Interaction avec les substrats de la P-gp



• Digoxine

La dronédarone (400 mg deux fois par jour) a augmenté l'exposition à la digoxine de 2,5 fois par inhibition du transporteur gp-P. De plus, les digitaliques peuvent potentiellement interagir avec la dronédarone sur un plan pharmacodynamique. Un effet synergique sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculo-ventriculaire est possible. Dans les essais cliniques, une élévation des taux de digitaliques et/ou des troubles gastro-intestinaux, indiquant une toxicité des digitaliques ont été observés lors de la co-administration de la dronédarone avec les digitaliques. La dose de digoxine doit être diminuée d'environ 50%, la digoxinémie doit être étroitement surveillée, un suivi clinique et électrocardiographique est recommandé.



Interaction avec la warfarine et losartan (substrats du CYP2C9)

La dronédarone (600 mg deux fois par jour) a augmenté de 1,2 fois la S-warfarine sans changement sur la R-warfarine avec seulement une augmentation de l'INR d'un facteur 1,07.

Aucune interaction n'a été observée entre la dronédarone et le losartan et une interaction entre la dronédarone et les autres ARAII (inhibiteurs des récepteurs à l'angiotensine II) n'est pas attendue.



Interaction avec la théophylline (substrat du CYP1A2)

La dronédarone 400 mg deux fois par jour n'augmente pas la concentration à l'équilibre de la théophylline.



Interaction avec la metformine (substrat de l'OCT1 et de l'OCT2)

Aucune interaction n'a été observée entre la dronédarone et la metformine, substrat de l'OCT1 et de l'OCT2.



Interaction avec l'oméprazole (substrat du CYP2C19)

La dronédarone n'a pas d'impact sur la pharmacocinétique de l'oméprazole, substrat du CYP2C19.



Interaction avec le clopidogrel

La dronédarone n'a pas d'impact sur la pharmacocinétique du clopidogrel et de son métabolite actif.



Autre information

Le pantoprazole (40 mg une fois par jour), un médicament augmentant le pH gastrique sans aucun effet sur le cytochrome P450, n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la dronédarone.



Jus de pamplemousse (inhibiteur du CYP3A4)

Des doses répétées de 300 ml de jus de pamplemousse trois fois par jour ont augmenté de 3 fois l'exposition à la dronédarone. En conséquence, les patients traités par la dronédarone devront être informés d'éviter de prendre des boissons à base de jus de pamplemousse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Sans objet.

On ne sait pas si l'élimination de la dronédarone et/ou de ses métabolites peut être obtenue par dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration).

Il n'existe pas d'antidote spécifique disponible. En cas de surdosage, un traitement symptomatique devra être instauré en vue de traiter les symptômes.

Fécondité

Les études chez l'animal n'ont pas démontré d'altération de la fécondité.



Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la dronédarone chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). MULTAQ n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.



Allaitement

On ne sait pas si la dronédarone et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la dronédarone et de ses métabolites dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec MULTAQ en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.



Fertilité

La dronédarone n'a pas montré d'altération de la fertilité chez l'animal.

 

a. Résumé du profil de tolérance
Le profil de tolérance de la dronédarone 400 mg deux fois par jour chez les patients avec une fibrillation auriculaire (FA) ou un flutter atrial (FLA) repose sur 5 études contrôlées versus placebo, totalisant 6285 patients randomisés (3282 patients ont reçu la dronédarone 400 mg deux fois par jour, et 2875 ont reçu le placebo). La durée moyenne d'exposition au cours de ces études a été de 13 mois. Dans l'étude ATHENA, le suivi maximum a été de 30 mois.

L'évaluation des facteurs intrinsèques tels que le sexe ou l'âge sur l'incidence des événements indésirables tout traitement confondu a montré une interaction avec le sexe (féminin) sur l'incidence des événements indésirables graves ou non.

Dans les essais cliniques, les arrêts prématurés dus à un événement indésirable sont apparus chez 11,8% des patients traités par la dronédarone et chez 7,7% du groupe placebo. Les principales causes d'arrêt du traitement avec MULTAQ ont été les troubles gastro-intestinaux (3,2% des patients versus 1,8% dans le groupe placebo).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec la dronédarone 400 mg deux fois par jour dans les 5 études ont été les diarrhées, les nausées et les vomissements, fatigue et asthénie.

b. Tableau des effets indésirables

Le tableau 1 ci-dessous présente les effets indésirables associés à la dronédarone 400 mg deux fois par jour chez les patients en FA ou FLA, par classe de système d'organes et suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau1: effets indésirables

Système classe-organe	Très fréquent (≥1/10)	Fréquent (≥1/100 à <1/10)	Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)	Rare (≥1/10 000 à <1/1 000)
Affections du système nerveux			Dysgueusie	Agueusie
Affections cardiaques	Insuffisance cardiaque congestive (voir sous-rubrique c)	Bradycardie
Affections gastrointestinales		Diarrhées Vomissements Nausées Douleurs abdominales Dyspepsie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Rash (incluant rash généralisé, maculaire, maculo-papulaire) Prurit	Erythèmes (incluant érythème et rash érythémateux) Eczéma Réaction de photosensibilité Dermatite allergique Dermatite
Troubles généraux et anomalies liées à l'administration		Fatigue Asthénie
Investigations	Augmentation de la créatinémie* Allongement du QTc Bazett#

* ≥10% 5 jours après l'initiation du traitement
^#>450 msec chez l'homme, >470 msec chez la femme

c. Description de certains effets indésirables
Dans les 5 études contrôlées vs placebo, une insuffisance cardiaque a été rapportée à des taux comparables dans le groupe dronédarone et dans le groupe placebo (très fréquent, 11,2 % vs 10,9 %).
Ce taux doit être considéré dans le contexte d'une incidence sous-jacente élevée d'insuffisance cardiaque chez les patients souffrant de FA. Des cas d'insuffisance cardiaque ont été également rapportés après commercialisation (fréquence indéterminée) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).