Des études cliniques ont été menées chez des patients recevant de la daptomycine en perfusion d'une durée de 30 minutes. Il n'existe pas d'expérience clinique chez des patients recevant de la

daptomycine en injection de 2 minutes, ce mode d'administration ayant été étudié uniquement chez le volontaire sain. Cependant, il n'a pas été constaté de différences cliniquement importantes de la pharmacocinétique et du profil de sécurité d'emploi de la daptomycine administrée en injection de 2 minutes comparativement à des doses identiques de daptomycine administrées en perfusion intraveineuse de 30 minutes (voir aussi rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).



Posologie

- IcPTM sans bactériémie concomitante à Staphylococcus aureus: Cubicin 4 mg/kg est administré une fois toutes les 24 heures, pendant 7 à 14 jours ou jusqu'à résolution de l'infection (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

- IcPTM associée à une bactériémie à Staphylococcus aureus concomitante : Cubicin 6 mg/kg est administré une fois toutes les 24 heures. Voir ci-dessous pour les ajustements posologiques chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale. Une durée de traitement supérieure à 14 jours peut être nécessaire, en fonction du risque de complications estimé pour chaque patient.

- Endocardite infectieuse du coeur droit due à Staphylococcus aureus, connue ou suspectée : Cubicin 6 mg/kg est administré une fois toutes les 24 heures. Voir ci-dessous pour les ajustements posologiques chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale. La durée du traitement doit être en accord avec les recommandations officielles disponibles.



Cubicin est administré par voie intraveineuse avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination). Cubicin ne doit pas être administré plus d'une fois par jour.



Atteinte de la fonction rénale

La daptomycine est éliminée essentiellement par le rein.



Compte tenu de l'expérience clinique limitée (voir tableau et notes ci-dessous), Cubicin doit être utilisé chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale quel que soit son degré (ClCr < 80 ml/min), uniquement lorsque le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque potentiel. La réponse au traitement, la fonction rénale et les taux de créatine phosphokinase (CPK) doivent être étroitement surveillées chez tous les patients présentant une atteinte de la fonction rénale quel que soit son degré (voir aussi rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).



Ajustements de dose chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale en fonction de

l'indication et de la clairance de la créatinine

Indication	Clairance de la créatinine	Dose recommandée	Commentaires
IcPTM sans bactériémie à S. aureus	≥30 ml/min	4 mg/kg une fois par jour	Voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques
	< 30 ml/min	4 mg/kg toutes les 48 heures	(1, 2)
EI du coeur droit ou IcPTM associée à une bactériémie à S. aureus	≥30 ml/min	6 mg/kg une fois par jour	Voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques
	< 30 ml/min	6 mg/kg toutes les 48 heures	(1, 2)

(1) La sécurité et l'efficacité de l'ajustement de l'intervalle de doses n'ont pas été évaluées dans des essais cliniques contrôlés. La recommandation est basée sur des études de pharmacocinétique et sur des résultats de modélisation (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).



(2) Les mêmes ajustements de dose, basés sur des données de pharmacocinétique chez des volontaires incluant des résultats de modélisation pharmacocinétique, sont recommandés pour les patients sous hémodialyse (HD) ou dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC). Si possible, Cubicin doit être administré après la fin de la dialyse les jours de dialyse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).



Atteinte de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est requis en cas d'administration de Cubicin à des patients présentant une atteinte légère à modérée de la fonction hépatique (score Child-Pugh B) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients présentant une atteinte sévère de la fonction hépatique (score Child-Pugh C). La prudence est recommandée lors d'administration de Cubicin à ces patients.



Patients âgés

La dose recommandée est la même pour les patients âgés, excepté pour ceux présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (voir ci-dessus et rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Toutefois, du fait de données limitées concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité de la daptomycine chez les patients âgés de plus de 65 ans, la prudence est recommandée si l'on administre Cubicin à ces patients.



Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Cubicin chez les enfants et les adolescents en dessous de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacocinétiques, mais aucune recommandation posologique ne peut être donnée.



Mode d'administration

Cubicin s'administre en perfusion intraveineuse (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination) d'une durée de 30 minutes ou en injection intraveineuse (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination) d'une durée de 2 minutes.

Lyophilisat jaune pâle à marron clair.

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens pour utilisation générale, Autres antibactériens, code ATC : J01XX09



Mécanisme d'action

La daptomycine est un lipopeptide cyclique naturel actif uniquement sur les bactéries à Gram positif.



Le mécanisme d'action implique la liaison (en présence d'ions calcium) aux membranes bactériennes des cellules en phase de croissance et en phase stationnaire, entraînant une dépolarisation et aboutissant à une inhibition rapide de la synthèse protéique, de l'ADN et de l'ARN. Le résultat est la mort de la cellule bactérienne avec une lyse cellulaire négligeable.



Relation PK/PD

La daptomycine a une activité concentration-dépendante rapidement bactéricide vis à vis des bactéries à Gram positif in vitro et in vivo dans les modèles animaux. Les doses de 4 mg/kg et 6 mg/kg administrées une fois par jour chez l'homme répond à l'optimisation des critères pharmacodynamiques définis chez l'animal (AUC/CMI et C_max/CMI).



Mécanismes de résistance

Une diminution de sensibilité à la daptomycine a été rapportée pour certaines souches particulièrement au cours du traitement des patients présentant des infections difficiles à traiter et/ou lors d'administrations prolongées de Cubicin. En particulier, chez des patients ayant une infection à Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis ou Enterococcus faecium, y compris chez des patients bactériémiques, des échecs au traitement ont été associés à la sélection de bactéries présentant une sensibilité diminuée ou une résistance franche à la daptomycine durant le traitement.



Le(s) mécanisme(s) de résistance à la daptomycine n'est (ne sont) pas totalement élucidé(s).



Concentrations critiques

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour Staphylococcus et Streptococcus (à l'exception de S. pneumoniae) sont : Sensibles ≤ 1 mg/l et Résistants > 1 mg/l.



Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles

Staphylococcus aureus *

Staphylococcus haemolyticus

Staphylocoques coagulase négative

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Streptocoques du groupe G

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp

Espèces naturellement résistantes

Bactéries à Gram négatif

* Activité démontrée de façon satisfaisante dans les études cliniques



Informations sur les essais cliniques

Au cours des deux essais cliniques dans les infections compliquées de la peau et des tissus mous, 36 % des patients traités par Cubicin répondaient aux critères du syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS). Le type d'infection le plus fréquemment traité était l'infection de plaies (38 % des patients), 21 % des patients présentaient des abcès importants. Il doit être tenu compte de cette population restreinte de patients traités quand il est décidé d'utiliser Cubicin.



Au cours d'une étude ouverte randomisée et contrôlée chez 235 patients présentant une bactériémie à Staphylococcus aureus (c'est-à-dire au moins une hémoculture positive à Staphylococcus aureus avant de recevoir la première dose d'antibiotique), 19 des 120 patients traités avec Cubicin répondaient aux critères d'EI du coeur droit. Sur ces 19 patients, 11 étaient infectés par Staphylococcus aureus sensible à la méticilline et 8 par Staphylococcus aureus résistant à la méticilline. Les taux de succès chez les patients présentant une EI du coeur droit figurent dans le tableau ci-dessous.

Population	Daptomycine	Comparateur	Différences de taux de succès
	n/N (%)	n/N (%)	(95% IC)
Population ITT (en intention de traiter)
IE du coeur droit	8/19 (42,1%)	7/16 (43,8%)	-1,6% (-34,6 ; 31,3)
Population PP (per protocole)
IE du coeur droit	6/12 (50,0%)	4/8 (50,0%)	0,0% (-44,7 ; 44,7)

Un échec du traitement dû à des infections à Staphylococcus aureus persistantes ou récurrentes a été observé chez 19/120 (15,8%) patients traités par Cubicin, 9/53 (16,7%) patients traités par vancomycine et 2/62 (3,2%) patients traités par pénicilline semi-synthétique anti-staphylococcique. Parmi ces échecs, 6 patients traités par Cubicin et 1 patient traité par vancomycine, ont été infectés par Staphylococcus aureus dont les CMIs à la daptomycine avaient augmenté pendant ou après le traitement (voir « Mécanismes de résistance » ci-dessus). La plupart des patients en échec à cause d'une infection à Staphylococcus aureus persistante ou récurrente, avaient une infection profonde et n'avaient pas bénéficié des interventions chirurgicales requises.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Compte tenu des effets indésirables rapportés, Cubicin n'a probablement aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Information générale

Si un foyer d'infection autre que IcPTM ou EI du coeur droit est identifié après un début de traitement par Cubicin, il faut envisager la mise en route d'un autre traitement antibactérien qui devra être efficace sur cette infection.



Anaphylaxie /Hypersensibilité

Des réactions anaphylactiques/d'hypersensibilité ont été rapportées avec Cubicin. En cas d'apparition d'une réaction allergique à Cubicin, il faut arrêter son utilisation et instaurer un traitement adapté.



Pneumonies

Les études cliniques ont démontré que Cubicin n'était pas efficace dans le traitement des pneumonies.

Par conséquent, Cubicin n'est pas indiqué dans le traitement des pneumonies.



EI du coeur droit dues à Staphylococcus aureus

Les données cliniques sur l'utilisation de Cubicin pour le traitement des EI du coeur droit dues à Staphylococcus aureus sont limitées à 19 patients (voir « Informations sur les essais cliniques » dans la rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

L'efficacité de Cubicin chez les patients présentant une infection sur valve prothétique ou présentant une endocardite infectieuse du coeur gauche dues à Staphylococcus aureus, n'a pas été démontrée.



Infections profondes

Les patients présentant des infections profondes devront bénéficier sans délai des interventions chirurgicales requises (par exemple débridement, retrait de prothèse, remplacement chirurgical valvulaire).



Infections à entérocoques

Les preuves pour pouvoir conclure à l'efficacité clinique de Cubicin dans les infections à entérocoques incluant Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium sont insuffisantes. De plus, la posologie de daptomycine qui pourrait être appropriée dans le traitement des infections à entérocoques, avec ou sans bactériémie, n'a pas été déterminée. Des échecs au traitement des infections à entérocoques, accompagnés dans la plupart des cas de bactériémie, ont été rapportés avec la daptomycine. Certains cas d'échec au traitement ont été associés à la sélection de bactéries présentant une sensibilité diminuée ou une résistance franche à la daptomycine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).



Micro-organismes résistants

L'utilisation d'antibiotiques peut entrainer la prolifération de micro-organismes résistants. En cas de survenue de surinfection au cours du traitement, des mesures appropriées doivent être prises.



Diarrhées associées à Clostridium difficile

Des diarrhées associées à Clostridium difficile (DACD) ont été rapportées avec Cubicin (voir rubrique Effets indésirables). Si une DACD est suspectée ou confirmée, il pourra être nécessaire d'arrêter Cubicin et d'instaurer un traitement adapté en fonction du tableau clinique.



Interaction avec les réactifs de laboratoire

Une valeur inexacte de prolongation du temps de prothrombine (TP) et une augmentation du rapport international normalisé (INR) ont été observées lorsque certains réactifs de thromboplastine recombinante sont utilisés pour le test de laboratoire (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).



Créatine phosphokinase et myopathie

Des augmentations des taux de créatine phosphokinase plasmatique (CPK ; MM isoenzyme) associées à des douleurs et/ou une faiblesse musculaires ainsi qu'à des cas de myosite, de myoglobinémie et de rhabdomyolyse ont été rapportées lors d'un traitement par Cubicin (voir également rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Effets indésirables et Données de sécurité précliniques). Dans les essais cliniques, des augmentations notables du taux plasmatique de CPK > 5 x la limite supérieure de la normale (LSN) sans symptôme musculaire sont survenues plus fréquemment chez les patients traités par Cubicin (1,9 %) que chez ceux recevant les traitements comparateurs (0,5 %). Ainsi :

• Il est recommandé de doser le taux plasmatique de CPK au préalable, puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) pendant le traitement, chez tous les patients.

Le taux de CPK doit être dosé plus fréquemment (par ex. tous les 2-3 jours au moins pendant les deux premières semaines de traitement) chez les patients ayant un risque élevé de développer une myopathie. Par exemple, les patients présentant une atteinte de la fonction rénale quel que soit son degré (clairance de la créatinine < 80 ml/min; voir aussi rubrique Posologie et mode d'administration), y compris ceux sous hémodialyse ou DPAC et les patients prenant d'autres médicaments connus pour entraîner une myopathie (par ex. inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, fibrates et ciclosporine). On ne peut exclure que les patients ayant un taux de CPK supérieur à 5 fois la limite de la normale initialement, aient un risque élevé d'augmentation encore plus importante de ce taux pendant le traitement. Ceci doit être pris en compte lors de l'instauration du traitement par la daptomycine ; si Cubicin est prescrit, ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance dont la fréquence doit être plus d' une fois par semaine.

• Cubicin ne doit pas être administré à des patients prenant d'autres médicaments connus pour entraîner une atteinte musculaire, sauf si le bénéfice pour le patient prévaut sur les risques.

• Les patients doivent être examinés régulièrement pendant le traitement afin de détecter tout signe ou symptôme évocateur d'une éventuelle atteinte musculaire.

Tout patient chez qui survient des douleurs musculaires, une sensibilité, une faiblesse ou des crampes inexpliquées doit avoir un dosage des CPK tous les 2 jours. Le traitement par Cubicin doit être interrompu en cas d'apparition de symptômes musculaires inexpliqués si les taux de CPK sont supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale.



Neuropathie périphérique

Les patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d'une éventuelle neuropathie périphérique pendant le traitement par Cubicin doivent être investigués ; et l'arrêt du traitement par la daptomycine doit être envisagé (voir rubriques Effets indésirables et Données de sécurité précliniques).



Pneumonies à éosinophiles

Des cas de pneumonie à éosinophiles ont été rapportés chez des patients traités par Cubicin (voir rubrique Effets indésirables). Dans la plupart des cas rapportés, les patients présentaient une fièvre, une dyspnée avec une insuffisance respiratoire hypoxémique et des infiltrats pulmonaires diffus. La majorité des cas est apparue après plus de 2 semaines de traitement par Cubicin et s'est améliorée à l'arrêt de Cubicin et à l'initiation d'un traitement par des corticoïdes. Des cas de récidives de pneumonie à éosinophiles après une réexposition à Cubicin ont été rapportés. Les patients qui développent ces signes et ces symptômes au cours du traitement par Cubicin doivent bénéficier rapidement d'un examen médical incluant, si nécessaire, un lavage broncho-alvéolaire et afin d'éliminer toutes autres causes (par exemple infections bactériennes, infections fongiques, parasites, autres médicaments). Dans ce cas, Cubicin doit être immédiatement arrêté et une corticothérapie par voie générale devra être instaurée si nécessaire.



Atteinte de la fonction rénale

Des cas d'atteinte de la fonction rénale ont été rapportés sous traitement par Cubicin. Une atteinte sévère de la fonction rénale peut, en soi, également engendrer une augmentation des taux de daptomycine, propice à accroître le risque de développer une atteinte musculaire (voir ci-dessus).



Il est nécessaire d'ajuster la dose chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 30 ml/min (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'adaptation posologique n'ont pas été évaluées dans des essais cliniques contrôlés et la recommandation repose essentiellement sur des données de modélisation pharmacocinétique. Cubicin ne doit donc être utilisé que chez les patients pour qui l'on estime que le bénéfice clinique prévaut sur les risques potentiels.



Il est recommandé de prendre des précautions en cas d'administration de Cubicin à des patients présentant déjà une atteinte de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min) avant de commencer un traitement par Cubicin. Il est recommandé de surveiller régulièrement la fonction rénale (voir aussi rubrique Propriétés pharmacocinétiques).



Par ailleurs, il est recommandé de surveiller la fonction rénale régulièrement en cas d'administration concomitante de substances ayant un potentiel néphrotoxique, indépendamment de l'état préexistant de la fonction rénale du patient (voir également rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).



Obésité

Chez les sujets obèses ayant un indice de masse corporelle (IMC) > 40 kg/m² mais avec une clairance de la créatinine > 70 ml/min, l'AUC_0-∞ de daptomycine était significativement augmentée (en moyenne de 42 %) par rapport aux sujets contrôles non-obèses. En raison de données limitées sur la sécurité d'emploi et l'efficacité de la daptomycine chez les patients fortement obèses, l'administration de Cubicin devra être faite avec précaution dans cette population. Toutefois, à ce jour, aucune donnée ne justifie une réduction de dose chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Le cytochrome P450 (CYP450) n'intervient que peu ou pas du tout dans le métabolisme de la daptomycine. Il est peu probable que la daptomycine inhibe ou induise le métabolisme de médicaments métabolisés par les cytochromes P450.

Des études d'interaction ont été réalisées entre Cubicin et l'aztréonam, la tobramycine, la warfarine et le probénécide. La daptomycine n'avait pas d'effet sur la pharmacocinétique de la warfarine ou du probénécide ; de même ces médicaments n'altéraient pas la pharmacocinétique de la daptomycine. La pharmacocinétique de la daptomycine n'était pas modifiée de façon significative par l'aztréonam.

Bien que des changements mineurs de la pharmacocinétique de la daptomycine et de la tobramycine aient été observés lors d'une co-administration de Cubicin à la dose de 2 mg/kg, ces changements n'étaient pas statistiquement significatifs. L'interaction entre la daptomycine et la tobramycine à la dose recommandée de Cubicin n'est pas connue. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de Cubicin et de la tobramycine.

Les données sur l'administration concomitante de Cubicin et de la warfarine sont limitées. Les études d'interaction de Cubicin avec des anticoagulants autres que la warfarine n'ont pas été réalisées. L'activité anticoagulante des patients recevant Cubicin et la warfarine doit faire l'objet d'une surveillance durant les premiers jours suivant l'instauration du traitement par Cubicin.

On ne dispose que d'une expérience limitée concernant l'administration concomitante de daptomycine et d'autres spécialités connues pour entraîner une atteinte musculaire (par ex. inhibiteurs de la HMG-CoA réductase). Toutefois, chez des patients prenant une telle spécialité en même temps que Cubicin, des élévations marquées des taux de CPK et des cas de rhabdomyolyse ont été observés. Il est recommandé, si possible, d'interrompre provisoirement l'administration de ces médicaments, pendant le traitement par Cubicin, à moins que les avantages prévalent sur les risques. Si l'association est inévitable, les taux de CPK doivent être dosés plus d'une fois par semaine ; et les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter l'apparition de signes ou de symptômes évocateurs d'une éventuelle myopathie (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Données de sécurité précliniques).

La daptomycine étant éliminée principalement par le rein, les taux plasmatiques peuvent augmenter en cas d'administration concomitante avec des spécialités réduisant la filtration rénale (par ex. AINS et inhibiteurs des COX-2). Par ailleurs, à cause d'effets rénaux additifs, il existe une possibilité d'interaction d'ordre pharmacodynamique en cas de co-administration. De ce fait, il est recommandé de prendre des précautions en cas d'administration concomitante de daptomycine et d'une autre spécialité réduisant la filtration rénale.

Dans le cadre de la surveillance depuis la mise sur le marché de Cubicin, des cas d'interférence entre la daptomycine et des réactifs particuliers utilisés pour certaines évaluations du temps de prothrombine / rapport international normalisé (TP /INR) ont été rapportés. Cette interférence a donné lieu à une valeur inexacte de prolongation du TP et à une augmentation de l'INR. En cas d'anomalie inexpliquée du TP/INR chez des patients recevant de la daptomycine, une interaction in vitro avec le test de laboratoire devra être envisagée. Afin de limiter le nombre de résultats erronés, les prélèvements destinés à évaluer le TP ou l'INR seront effectués au plus près des concentrations plasmatiques résiduelles de daptomycine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Cubicin n'est pas compatible, physiquement et chimiquement, avec les solutions contenant du glucose. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%).

La compatibilité des substances suivantes avec les solutions de perfusion contenant Cubicin a été mise en évidence : aztréonam, ceftazidime, ceftriaxone, gentamicine, fluconazole, lévofloxacine, dopamine, héparine et lidocaïne.



 

En cas de surdosage, il est recommandé de prendre des mesures complémentaires. La daptomycine s'élimine lentement par hémodialyse (environ 15 % de la dose administrée sont éliminés en 4 heures) ou par dialyse péritonéale (environ 11 % de la dose administrée sont éliminés en 48 heures).

Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la daptomycine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Cubicin ne doit pas être utilisé à moins d'une nécessité absolue, par ex. si les bénéfices prévalent sur les risques éventuels.

Allaitement
Dans un cas rapporté, Cubicin a été administré une fois par jour à la dose de 500 mg/jour pendant 28 jours à une femme qui allaitait, et des prélèvements de lait maternel de la patiente ont été effectués sur une période de plus de 24 heures au jour 27. La concentration de daptomycine la plus élevée mesurée dans le lait maternel était de 0,045 µg/ml, soit une concentration faible. Par conséquent, en l'absence de données supplémentaires, l'allaitement doit être interrompu lorsque Cubicin est administré à des femmes qui allaitent.

Fécondité
Il n'existe pas de données sur les effets de la daptomycine sur la fertilité. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Lors des études cliniques, 2 011 sujets ont reçu Cubicin. Au cours de ces essais, 1 221 sujets, dont 1 108 étaient des patients et 113 des volontaires sains, ont reçu une dose journalière de 4 mg/kg ; 460 sujets, dont 304 étaient des patients et 156 des volontaires sains, ont reçu une dose journalière de 6 mg/kg. Des effets indésirables (considérés par l'investigateur comme éventuellement, probablement ou définitivement en relation avec le médicament) ont été rapportés à des fréquences similaires pour Cubicin et les traitements comparateurs.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant et après le traitement aux fréquences suivantes correspondant à très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1         Effets indésirables issus des études cliniques et des notifications depuis la commercialisation

Classe de systèmes d'organes		Fréquence		Effets indésirables
Infections et infestations		Fréquent : Peu fréquent : Fréquence indéterminée*:		Infections mycosiques, infection des voies urinaires, infection à Candida Septicémie fongique Diarrhée associée à Clostridium difficile**
Affections hématologiques et du système lymphatique		Fréquent : Peu fréquent : Rare :		Anémie Thrombocytémie, éosinophilie, augmentation du rapport international normalisé (INR) Prolongation du temps de prothrombine (TP)
Affections du système immunitaire		Fréquence indéterminée*: Fréquence indéterminée*: Fréquence indéterminée*:		Hypersensibilité** se manifestant, d'après les cas rapportés de façon isolée, notamment par : éosinophilie pulmonaire, éruption vésiculo-bulleuse atteignant la membrane muqueuse et sensation de gonflement oropharyngé. Anaphylaxie** Réactions survenant lors de la perfusion incluant les symptômes suivants : tachycardie, sibilants, pyrexie, crises de frissons intenses, bouffées de chaleur, vertige, syncope et goût métallique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Peu fréquent :		Perte d'appétit, hyperglycémie, déséquilibre électrolytique
Affections psychiatriques	Fréquent :		Anxiété, insomnie
Affections du système nerveux	Fréquent : Peu fréquent : Fréquence indéterminée*:		Etourdissements, céphalées Paresthésie, troubles du goût, tremblement Neuropathie périphérique**
Affections de l'oreille et du labyrinthe	Peu fréquent :		Vertiges
Affections cardiaques	Peu fréquent :		Tachycardie supraventriculaire, extrasystole
Affections vasculaires	Fréquent : Peu fréquent :		Hypertension, hypotension Bouffées vaso-motrices
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquence indéterminée*:		Pneumonie à éosinophiles1**
Affections gastro-intestinales	Fréquent :		Douleurs abdominales et gastro-intestinales, nausées, vomissements, constipation, diarrhée, flatulence, ballonnement et distension
	Peu fréquent :		Dyspepsie, glossite
Affections hépatobiliaires	Fréquent :		Tests de la fonction hépatique anormaux2 (augmentation des alanine aminotransférase (ALAT), aspartate aminotransférase (ASAT) ou des phosphatases alcalines (PAL))
	Rare :		Ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent : Peu fréquent :		Rash, prurit Urticaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Fréquent :		Douleurs des membres, augmentation de la créatine phosphokinase (CPK)2
	Peu fréquent :		Myosite, augmentation de la myoglobine, faiblesse musculaire, douleur musculaire, arthralgie, augmentation de la lactate déshydrogénase (LDH)
	Fréquence indéterminée*:		Rhabdomyolyse3 **
Affections du rein et des voies urinaires	Peu fréquent :		Atteinte de la fonction rénale incluant une défaillance rénale et une insuffisance rénale, augmentation de la créatinine sérique
Affections des organes de reproduction et du sein	Peu fréquent :		Vaginite
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent : Peu fréquent :		Réactions au site de perfusion, pyrexie,asthénie Fatigue, douleur

*           Sur la base de notifications recueillies depuis la mise sur le marché. Ces cas rapportés étant issus d'une population de taille incertaine et étant sujets à de multiples facteurs, il est difficile d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation de causalité avec le médicament.
**          Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.
¹           Même si l'incidence exacte des cas de pneumonie à éosinophiles associés à la daptomycine est considérée comme indéterminée, le nombre de notifications spontanées est très faible à ce jour (< 1/10 000).
²                      Dans certains cas de myopathie s'accompagnant d'une augmentation des CPK et de symptômes musculaires, les patients présentaient également des taux de transaminases élevés. Cette augmentation des transaminases était probablement liée à des effets sur le muscle squelettique. La majorité des cas d'augmentation des transaminases étaient des atteintes de grade 1 à 3 qui se sont normalisées après l'arrêt du traitement.
³           Environ 50 % des patients chez qui l'on disposait d'informations cliniques suffisantes, présentaient une atteinte préexistante de la fonction rénale ou recevaient en même temps des médicaments connus pour être à l'origine de rhabdomyolyse.

Les données de sécurité d'emploi concernant l'administration de daptomycine en injection intraveineuse d'une durée de 2 minutes sont issues de deux études de pharmacocinétique chez le volontaire sain. Sur la base des résultats de ces études, les deux modes d'administration de daptomycine, en injection intraveineuse de 2 minutes et en perfusion intraveineuse de 30 minutes, ont montré un profil similaire de sécurité d'emploi. Il n'a pas été montré de différence notable concernant la tolérance locale ou la nature et la fréquence des événements indésirables.