- Le traitement par Carbaglu doit être mis en place par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies métaboliques.

- Au vu de l'expérience clinique, le traitement peut être commencé dès le premier jour de vie.

La dose journalière initiale doit être de 100 mg/kg et peut être augmentée, si nécessaire, jusqu'à 250 mg/kg. La dose doit être ensuite adaptée individuellement de façon à maintenir un taux d'ammoniémie normal (voir mises en garde et précautions d'emploi).

Au long cours, il peut ne pas être nécessaire d'augmenter la dose en fonction du poids corporel, aussi longtemps qu'un contrôle métabolique correct peut être obtenu ; les doses journalières varient de 10 mg/kg à 100 mg/kg.

- Test de réponse à l'acide carglumique :

Avant d'entreprendre la mise en route d'un traitement au long cours, il est recommandé d'évaluer la réponse individuelle du patient par un test thérapeutique à l'acide carglumique. A titre indicatif :

. Chez un enfant comateux, démarrer avec une dose de 100 à 250 mg/kg/jour et mesurer l'ammoniémie au moins avant chaque administration ; celle-ci doit se normaliser en quelques heures après la prise de Carbaglu.

. Chez un patient présentant une hyperammoniémie modérée, administrer une dose test de 100 à 200 mg/kg/jour pendant 3 jours tout en maintenant un apport protidique constant et répéter plusieurs fois le dosage de l'ammoniémie (avant et 1 heure après chaque repas) ; ajuster la dose afin de maintenir l'ammoniémie dans des valeurs normales.

- Au vu des données de pharmacocinétique et de l'expérience clinique, il est recommandé de diviser Ia dose totale journalière en deux à quatre doses qui seront dispensées avant les repas ou tétées. La sécabilité des comprimés en deux permet la plupart des ajustements de posologie demandés.

Occasionnellement, l'utilisation des quarts de comprimés peut aussi s'avérer utile afin d'ajuster la posologie prescrite par le médecin.

- Les comprimés doivent être dispersés dans un minimum de 5 à 10 ml d'eau et la préparation obtenue doit être ingérée immédiatement ou administrée en bolus à l'aide d'une seringue par sonde nasogastrique.

- La suspension possède un goût légèrement acide.
 

Les comprimés sont blancs et de forme bâtonnet avec trois barres de sécabilité.

Les comprimés peuvent être divisés en deux moitiés égales.
 

Classe pharmacothérapeutique : ACIDES AMINES ET DERIVES ; Code ATC : A16AA05.

- L'acide carglumique est un analogue structural du N-acétylglutamate, qui est l'activateur naturel de la carbamoyl phosphate synthétase, première enzyme du cycle de l'urée.

- L'acide carglumique stimule in vitro la carbamoyl phosphate synthétase hépatocytaire. Bien que la carbamoyl phosphate synthétase soit dotée d'une plus faible affinité pour l'acide carglumique que pour le N-acétylglutamate, il a été démontré in vivo que l'acide carglumique stimulait la carbamoyl phosphate synthétase et constituait une protection des rats soumis à une intoxication ammoniacale bien plus efficace que le N-acétylglutamate. Ceci peut être expliqué par les observations suivantes :

1) une perméabilité plus importante de la membrane mitochondriale de l'acide carglumique qu'au N-acétylglutamate,

2) une résistance plus grande de l'acide carglumique que du N-acétylglutamate à l'hydrolyse par l'amino-acylase cytosolique.

- D'autres études ont été conduites chez le rat dans différentes conditions provoquant une libération accrue d'ammoniaque (jeûne, régimes sans protéine ou à teneur élevée en protéines). L'acide carglumique s'est avéré entraîner une diminution de l'ammoniémie, une augmentation de l'urémie et de la concentration urinaire en urée, en même temps qu'un accroissement significatif du contenu hépatique en activateurs de la carbamoyl phosphate synthétase.

- Chez les patients atteints d'un déficit en N-acétylgIutamate synthase, il a été montré que l'acide carglumique induisait une normalisation rapide de l'ammoniémie, le plus souvent dans les 24 heures. Lorsque le traitement a été instauré avant la survenue de lésions cérébrales irréversibles, les patients ont présenté une croissance et un développement psychomoteur normaux.
 

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
 

CONTRE-INDIQUE :

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

- L'allaitement pendant le traitement par l'acide carglumique est contre-indiqué : on ne sait pas si l'acide carglumique est excrété dans le lait maternel chez la femme, mais il a été détecté dans le lait de rates allaitantes. En conséquence, l'allaitement pendant le traitement par l'acide carglumique est contre-indiqué.

DECONSEILLE :

Grossesse : pour l'acide carglumique, il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont révélé une faible toxicité sur le développement. Carbaglu ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte.
 

- Suivi thérapeutique :

L'ammoniémie et les concentrations plasmatiques en acides aminés doivent être maintenues dans les limites normales. Comme on dispose de très peu de données sur la sécurité d'emploi de l'acide carglumique, une surveillance systématique des fonctions hépatique, rénale, cardiaque, ainsi que des paramètres hématologiques, est recommandée.

- Suivi nutritionnel :

Une restriction protidique et une supplémentation en arginine peuvent être indiquées en cas de tolérance faible aux protéines.
 

Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée.
 

Sans objet.
 

Chez un patient traité par l'acide carglumique, chez qui la dose a été augmentée jusqu'à 750 mg/kg/jour, des symptômes d'intoxication à type de réaction sympathomimétique ont été rapportés : tachycardie, sueurs profuses, augmentation des sécrétions bronchiques, fièvre et agitation. Ces symptômes ont disparu après réduction de la dose.
 

Grossesse :

Pour l'acide carglumique, il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal ont révélé une faible toxicité sur le développement (voir rubrique données de sécurité précliniques).

Carbaglu ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte.

Allaitement :

On ne sait pas si l'acide carglumique est excrété dans le lait maternel chez la femme, mais il a été détecté dans le lait de rates allaitantes (voir rubrique données de sécurité précliniques). En conséquence, l'allaitement pendant le traitement par l'acide carglumique est contre-indiqué (voir rubrique contre-indications).
 

- L'expérience clinique s'élève à environ 170 années-patients de collecte des données.

- Les effets indésirables signalés sont énumérés ci-après, par classe de système/organe et par fréquence. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10) et peu fréquent (> 1/1000, < 1/100).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

- Investigations :

Peu fréquent : élévation des transaminases.

- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : hyperhidrose.