Posologies exprimées en amoxicilline.

ENFANTS, NOURRISSONS ET NOUVEAU-NES :

CHEZ LES SUJETS AUX FONCTIONS RENALES NORMALES :

- Enfants et nourrissons à partir de 3 mois :

. 100 mg/kg/jour, en 4 administrations par jour en IV directe très lente ou en perfusion ;

. dans les infections sévères : 200 mg/kg/jour, en 4 perfusions par jour.

- Nouveau-nés de plus de 8 jours et nourrissons jusqu'à 3 mois :

100 mg à 150 mg/kg/jour, en 3 perfusions par jour.

- Prématurés et nouveau-nés de moins de 8 jours :

100 mg/kg/jour, en 2 perfusions par jour.

CHEZ LES SUJETS INSUFFISANTS RENAUX :

Clairance de la créatinine : Schéma posologique.

- supérieure à 30 ml/min : Pas d'adaptation posologique nécessaire.

- entre 10 et 30 ml/min : 25 mg/kg/prise, 2 fois par jour.

- inférieure à 10 ml/min : 25 mg/kg/jour.

Hémodialyse : 25 mg/kg toutes les 24 heures avec une dose supplémentaire de 12,5 mg/kg à la fin de la dialyse, suivie de 25 mg/kg/jour.

Tenir compte des modalités d'administration décrites ci-après.

Mode d'administration :

- Voie intraveineuse stricte.

Ne pas administrer par voie IM.

- Ne préparer la solution qu'au moment de l'injection.

- Lors de la mise en solution, on peut observer une légère coloration rosée transitoire qui vire au jaune pâle, ou une faible opalescence.

- Ne pas conserver un flacon entamé.

- La poudre doit être remise en solution dans de l'eau pour préparations injectables ou une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%.

Pour l'administration en perfusion, il est également possible d'utiliser une solution injectable de Ringer ou de Hartmann.

- Ne pas utiliser comme solvant : les solutions injectables à base de glucose, de bicarbonate de sodium ou de dextran. En cas de perfusion de solutés glucosés, clamper la perfusion préalablement à l'injection de ce médicament.

- De façon générale, il est vivement déconseillé de mélanger ce produit dans la même seringue ou dans le même flacon de perfusion à un autre produit, notamment un corticoïde ou un aminoside.

- Respecter les modalités suivantes (les délais indiqués ci-après sont impératifs) :

Mode d'administration : Volume de reconstitution / Délai maximum entre reconstitution et fin d'administration.

. Flacon 500 mg/50 mg Enfant et Nourrisson :

IV directe très lente 3 min : 10 ml / 15 min.

Perfusion de 30 min : 25 ml / 60 min.

. Flacon 1 g/100 mg Enfant :

IV directe très lente 3 min : 20 ml / 15 min.

Perfusion de 30 min : 50 ml / 60 min.

Mode d'administration : Nombre d'injections / Dose unitaire (exprimée en amoxicilline) et répartition des doses.

. Prématuré et nouveau-né de moins de 8 jours :

Perfusion de 30 min : 2 / 50 mg/kg toutes 12 h.

. Nouveau-né de plus de 8 jours et Nourrisson jusqu'à 3 mois :

Perfusion de 30 min : 3 / 30 à 50 mg/kg toutes les 8 h.

. 3 mois à 12 ans (A partir d'un poids supérieur ou égal à 20 kg, possibilité d'utiliser le dosage 1 g/100 mg Enfant) :

IV directe très lente 3 min ou perfusion : 4 / 25 mg/kg toutes les 6 h.

Perfusion de 30 min : 4 / 25 à 50 mg/kg toutes les 6 h.

Ne pas administrer plus de 25 mg/kg en IV directe.

Ne pas administrer plus de 50 mg/kg par perfusion.

- Pour une injection IV directe : la quantité de solvant à utiliser est 10 ml (500 mg/50 mg) et de 20 ml (1 g/100 mg).

- En cas d'administration en perfusion : la reconstitution dans le volume définitif (500 mg/50 mg dans 25 ml, 1 g/100 mg dans 50 ml) doit être immédiatement consécutive à la dissolution de la poudre dans le flacon.

- En cas d'administration de doses élevées d'amoxicilline :

. il convient d'apporter un volume de liquide suffisant pour assurer une diurèse convenable,

. chez les malades ayant une sonde urétrale, il est recommandé d'en vérifier régulièrement le fonctionnement car à température ambiante, l'amoxicilline, si elle atteint de fortes concentrations urinaires, risque de précipiter dans la sonde.
 

Absence d'information dans l'AMM.
 

Classe pharmacothérapeutique : ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE,

Code ATC : J01CR02.

Ce médicament est une formulation associant l'amoxicilline et l'acide clavulanique, puissant inhibiteur de bêtalactamases. L'acide clavulanique inhibe rapidement et irréversiblement la plupart des bêtalactamases produites par des bactéries à Gram positif et à Gram négatif.

De ce fait, ce médicament se montre actif sur un nombre important de bactéries y compris les bactéries résistantes par sécrétion de bêtalactamases de type essentiellement pénicillinases, que cette résistance soit acquise (staphylocoque doré, gonocoque, Haemophilus influenzae, colibacille, Proteus mirabilis) ou naturelle (Klebsielles, Proteus vulgaris, Bacteroïdes fragilis).

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE :

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

. S < = 4 mg/L et R > 16 mg/L.

. CMI pneumocoque : S < = 0,5 mg/L et R > 2 mg/L.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue (> 10%) (valeurs extrêmes) pour une espèce bactérienne, elle est indiquée ci-dessous :

ESPECES SENSIBLES :

- Aérobies à Gram positif :

. Corynebacterium diphtheriae.

. Enterococcus faecalis.

. Erysipelothrix rhusiopathiae.

. Listeria monocytogenes.

. Nocardia asteroïdes.

. Staphylococcus méti-S.

. Streptococcus.

. Streptococcus bovis.

. Streptococcus pneumoniae (15-35%).

- Aérobies à Gram négatif :

. Actinobacillus actinomycetemcomitans.

. Bordetella pertussis.

. Branhamella catarrhalis.

. Burkholderia pseudomallei.

. Campylobacter.

. Capnocytophaga.

. Citrobacter koseri.

. Eikenella.

. Escherichia coli (10-30%).

. Haemophilus influenzae.

. Haemophilus para-influenzae.

. Klebsiella (0-20%).

. Neisseria gonorrhoeae.

. Neisseria meningitidis.

. Pasteurella multocida.

. Proteus mirabilis (10-20%).

. Proteus vulgaris.

. Salmonella (0-40%).

. Shigella (0-30%).

. Vibrio cholerae.

- Anaérobies :

. Actinomyces.

. Bacteroïdes.

. Clostridium.

. Eubacterium.

. Fusobacterium.

. Peptostreptococcus.

. Porphyromonas.

. Prevotella.

. Propionibacterium acnes.

. Veillonella.

- Autres :

. Bartonella.

. Borrelia.

. Leptospira.

. Treponema.

ESPECES MODEREMENT SENSIBLES (in vitro de sensibilité intermédiaire) :

Aérobies à Gram positif :

Enterococcus faecium (40-80%).

ESPECES RESISTANTES :

- Aérobies à Gram positif :

Staphylococcus méti-R*.

- Aérobies à Gram négatif :

. Acinetobacter.

. Citrobacter freundii.

. Enterobacter.

. Legionella.

. Morganella morganii.

. Proteus rettgeri.

. Providencia.

. Pseudomonas.

. Serratia.

. Yersinia enterocolitica.

- Autres :

. Chlamydia.

. Coxiella.

. Mycobacterium.

. Mycoplasma.

. Rickettsia.

*La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50% de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.
 

Sans objet.


 

CONTRE-INDIQUE :

- Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de :

. allergie aux antibiotiques de la famille des bêtalactamines (pénicillines, céphalosporines) : tenir compte du risque d'allergie croisée avec les antibiotiques du groupe des céphalosporines,

. allergie à l'un des constituants du médicament,

. antécédent d'atteinte hépatique liée à l'association amoxicilline/acide clavulanique.

- Ne pas administrer par voie IM.

DECONSEILLE :

Ce médicament EST GENERALEMENT DECONSEILLE en cas d'association avec le méthotrexate (voir interactions).
 

MISES EN GARDE :

- La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt du traitement et la mise en place d'un traitement adapté.

- Des réactions immuno-allergiques, dont des réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie) sévères et parfois fatales ont été exceptionnellement observées chez les malades traités par les bêtalactamines.

- Leur administration nécessite donc un interrogatoire préalable.

- Devant des antécédents d'allergie typique à ces produits, la contre-indication est formelle.

- L'allergie aux pénicillines est croisée avec l'allergie aux céphalosporines dans 5 à 10% des cas. Ceci conduit à proscrire les pénicillines lorsque le sujet est un allergique connu aux céphalosporines.

- La survenue, en début de traitement, d'un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, doit faire suspecter une pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir effets indésirables : ces manifestations cutanées peuvent être plus fréquentes et/ou plus intenses chez des patients présentant une mononucléose infectieuse ou une leucémie lymphoïde en évolution) ; elle impose l'arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration d'amoxicilline seule ou associée.

PRECAUTIONS D'EMPLOI :

- Comme avec toutes les bêtalactamines, contrôler régulièrement la formule sanguine en cas d'administration de doses élevées d'amoxicilline.

- L'administration de fortes doses de bêtalactamines, chez l'insuffisant rénal ou chez les patients présentant des facteurs prédisposants tels que des antécédents de convulsions, épilepsie traitée ou atteintes méningées peut exceptionnellement entraîner des convulsions.

- Chez l'insuffisant rénal, pour des clairances de la créatinine inférieures ou égales à 30 ml/min, adapter la posologie (voir posologie et mode d'administration).

- Le risque de survenue d'effet indésirable hépatique (cholestase) est majoré en cas de traitement supérieur à 10 jours et tout particulièrement au-delà de 15 jours.

- En cas de traitement prolongé, il est recommandé de surveiller les fonctions hépatique et rénale.

- L'association amoxicilline/acide clavulanique doit être utilisée avec précaution en cas d'atteinte hépatique.

- Ce médicament contient 29,65 mg de sodium par flacon : en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

- Ce médicament contient 8,24 mg de potassium par flacon : en tenir compte chez les personnes suivant un régime hypokaliémiant.

- Examens paracliniques :

Incidences sur les paramètres biologiques :

Une positivation du test de Coombs direct a été obtenue en cours de traitement par des bêtalactamines. Ceci pourrait également survenir chez les sujets traités par l'association amoxicilline/acide clavulanique. De fausses positivations de ce test liées à la présence d'acide clavulanique, ont aussi été observées.

A de très fortes concentrations, l'amoxicilline tend à :

. diminuer les résultats des dosages de la glycémie,

. interférer dans les déterminations du taux de protides totaux du sérum par réaction colorée,

. donner une réaction colorée faussement positive dans les dosages de la glycosurie par la méthode semi-quantitative colorimétrique.

- Grossesse : chez des femmes ayant un risque d'accouchement imminent et recevant l'association amoxicilline-acide clavulanique, a été observée une augmentation du risque d'entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés.

- Allaitement : le passage de l'association amoxicilline-acide clavulanique dans le lait maternel est faible et les quantités ingérées très inférieures aux doses thérapeutiques. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de prise de cet antibiotique. Toutefois, interrompre l'allaitement (ou le médicament) en cas de survenue de diarrhée, de candidose, ou d'éruption cutanée chez le nourrisson.
 

ASSOCIATION DECONSEILLEE :

Méthotrexate :

Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale par les pénicillines.

ASSOCIATION A PRENDRE EN COMPTE :

Allopurinol (et par extrapolation, autres inhibiteurs de l'uricosynthèse) :

Risque accru de réactions cutanées.

PROBLEMES PARTICULIERS DU DESEQUILIBRE DE L'INR :

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.
 

- Cette association est incompatible avec :

. le succinate d'hydrocortisone,

. le sang, le plasma,

. les solutions d'acides aminés,

. les hydrolysats de protéine,

. les émulsions lipidiques,

. le chlorhydrate de néosynéphrine,

. les solutions de mannitol (à concentrations diurétiques).

- Ne pas utiliser comme solvant : les solutions injectables à base de glucose, de bicarbonate de sodium ou de dextran.

- De façon générale, il est vivement déconseillé de mélanger ce produit dans la même seringue ou dans le même flacon de perfusion à un autre produit, notamment un corticoïde ou un aminoside.

- La poudre doit être remise en solution dans de l'eau pour préparations injectables ou une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%.

Pour l'administration en perfusion, il est également possible d'utiliser une solution injectable de Ringer ou de Hartmann.
 

Les manifestations de surdosage peuvent être neuropsychiques, rénales (cristallurie) et digestives. Le traitement en est symptomatique en surveillant particulièrement l'équilibre hydro-électrolytique. L'amoxicilline et l'acide clavulanique peuvent être éliminés par hémodialyse.
 

Grossesse :

Pour l'amoxicilline, il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.

En clinique, les études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif ou foetotoxique lié à l'utilisation de l'amoxicilline.

Pour l'acide clavulanique, les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, l'utilisation de l'acide clavulanique au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

Chez des femmes ayant un risque d'accouchement imminent et recevant l'association amoxicilline-acide clavulanique, a été observée une augmentation du risque d'entérocolite nécrosante chez les nouveau-nés.

En conséquence, l'association amoxicilline/acide clavulanique peut être prescrite pendant la grossesse si besoin.

Allaitement :

Le passage de l'association amoxicilline-acide clavulanique dans le lait maternel est faible et les quantités ingérées très inférieures aux doses thérapeutiques. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de prise de cet antibiotique.

Toutefois, interrompre l'allaitement (ou le médicament) en cas de survenue de diarrhée, de candidose, ou d'éruption cutanée chez le nourrisson.
 

- Manifestations digestives : nausées, vomissements, possibilité de surinfections digestives à Candida, diarrhée, selles molles, dyspepsie et douleurs abdominales.

Quelques cas de colites pseudomembraneuses et de colites hémorragiques ont été rapportés.

- Manifestations allergiques : notamment urticaire, éosinophilie, oedème de Quincke, gêne respiratoire, maladie sérique, vascularite, exceptionnellement choc anaphylactique.

- Eruptions cutanées maculopapuleuses d'origine allergique ou non.

Très exceptionnellement, quelques cas de syndrome de Lyell et de Stevens-Johnson, d'érythème polymorphe, et de dermatite exfoliative ont été rapportés.

Ces manifestations cutanées peuvent être plus fréquentes et/ou plus intenses chez les patients présentant une mononucléose infectieuse ou une leucémie lymphoïde en évolution.

Très rares cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir mises en garde et précautions d'emploi).

- D'autres manifestations ont été rapportées plus rarement :

. des cas d'hépatite, généralement cholestatique ou mixte, ont été occasionnellement rapportés. Ces cas semblent survenir plus volontiers chez des patients âgés et de sexe masculin et lors d'un traitement de plus de 10 jours et en particulier pour des traitements supérieurs à 15 jours. Les symptômes, notamment l'ictère qui paraît constant, apparaissent au cours ou à la fin du traitement, mais peuvent survenir quelques semaines après l'arrêt de celui-ci. L'examen histopathologique du foie met habituellement en évidence une cholestase centrolobulaire. L'évolution est généralement favorable mais peut être prolongée de quelques semaines.

Quelques cas extrêmement rares d'évolution fatale ont été observés.

. augmentations modérées et asymptomatiques des ASAT, ALAT ou phosphatases alcalines ;

. néphrite interstitielle aiguë ;

. leucopénie, neutropénie, agranulocytose, anémie hémolytique, thrombopénie réversibles.

- Des cas de convulsions ont été exceptionnellement rapportés (voir mises en garde et précautions d'emploi).

- Possibilité de phlébite ou de douleur au point d'injection, en raison de la présence de potassium.