Les comprimés pelliculés de VFEND doivent être pris au moins une heure avant ou une heure après un repas.

Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par voriconazole (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

VFEND est aussi disponible en comprimés pelliculés dosés à 50 mg, en poudre pour solution pour perfusion dosée à 200 mg et en poudre pour suspension buvable dosée à 40 mg/ml.

Utilisation chez l'adulte

Le traitement doit être débuté avec la dose d'attaque spécifiée, différente pour la forme intraveineuse de la forme orale, afin d'obtenir le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre. Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée du médicament (96 % ; voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), le relais par la forme orale peut se faire quand le tableau clinique le permettra.

Des informations détaillées sur les recommandations posologiques figurent dans le tableau suivant

	Voie intraveineuse	Voie orale
		Patients ≥ 40 kg	Patients < 40 kg
Dose de charge (pendant les premières 24 heures)	6 mg/kg toutes les 12 heures (pendant les premières 24 heures)	400 mg toutes les 12 heures (pendant les premières 24 heures)	200 mg toutes les 12 heures (pendant les premières 24 heures)
Dose d'entretien (après les premières 24 heures)	4 mg/kg deux fois par jour	200 mg deux fois par jour	100 mg deux fois par jour

Adaptation de la dose

Si la réponse du patient n'est pas suffisante, la dose d'entretien peut être augmentée à 300 mg deux fois par jour pour l'administration orale. Chez les patients de moins de 40 kg, la dose orale peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.

Si les patients ne tolèrent pas le traitement à ces doses plus fortes, celles-ci doivent être réduites par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d'entretien de 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg).

La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée de 200 à 400 mg per os deux fois par jour (ou de 100 à 200 mg per os deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg) ; voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

La rifabutine peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée de 200 à 350 mg per os deux fois par jour (ou de 100 à 200 mg per os deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg). Voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.
L'efavirenz peut être administré simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg toutes les 12 h et si la dose d'efavirenz est diminuée de 50% soit à 300 mg une fois par jour.Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initiale d'efavirenz doit être rétablie (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
La durée du traitement doit être la plus courte possible en fonction des résultats cliniques et mycologiques observés chez le patient.

En cas de traitement d'une durée supérieure à 6 mois, le rapport bénéfice-risque doit être évalué avec attention. Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi (Effets Indésirables cutanés) et rubrique Propriétés pharmacodynamiques (Durée du traitement).
Utilisation chez les personnes âgées

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Utilisation chez les insuffisants rénaux

La pharmacocinétique du voriconazole administré par la voie orale n'est pas modifiée en cas d'insuffisance rénale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour l'administration orale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) .
Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Une hémodialyse de 4 heures n'élimine pas une quantité suffisante de voriconazole pour justifier une adaptation posologique.
Utilisation chez les insuffisants hépatiques

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire pour les patients présentant une lésion hépatique aiguë se manifestant par des valeurs élevées lors du test de la fonction hépatique (ALAT, ASAT) (mais une surveillance continue des tests de la fonction hépatique est recommandée afin de détecter de nouvelles élévations).
Chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) traités par VFEND, il est recommandé d'utiliser les doses de charge indiquées dans le tableau ci-dessus et de diminuer de moitié la dose d'entretien (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
VFEND n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh C).
VFEND a été associé à des élévations des résultats des tests de la fonction hépatique et à des signes cliniques de lésions hépatiques, comme l'ictère et doit être utilisé chez les patients insuffisants hépatiques sévères seulement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus. Les insuffisants hépatiques doivent être étroitement surveillés en raison de la toxicité du médicament (voir aussi rubrique Effets indésirables).
Utilisation chez l'enfant

L'utilisation de VFEND chez l'enfant de moins de deux ans est déconseillée en raison de l'insuffisance de données de sécurité d'emploi et d'efficacité (voir aussi rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).
La posologie du traitement d'entretien recommandée chez les enfants (de 2 à moins de 12 ans) est la suivante:

	Voie intraveineuse*	Voie orale**
Dose de charge	Aucune dose de charge orale ou intraveineuse n'est recommandée
Dose d'entretien	7 mg/kg deux fois par jour	200 mg deux fois par jour

*Selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 82 patients immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans

**Selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 47 patients immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans
L'utilisation chez les enfants de 2 à moins de 12 ans atteints d'insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).
Les recommandations posologiques chez l'enfant sont basées sur des études dans lesquelles VFEND, poudre pour suspension buvable, a été administré. La bioéquivalence entre la poudre pour suspension buvable et les comprimés n'a pas été étudiée dans une population pédiatrique. Compte tenu de la présomption d'un temps de transit gastro-intestinal limité chez les enfants, l'absorption des comprimés peut être différente chez les enfants par rapport aux adultes. Il est par conséquent recommandé d'utiliser la forme suspension buvable chez les enfants de 2 à moins de 12 ans.
Adolescents (de 12 à 16 ans): utiliser les mêmes posologies que chez les adultes.

Comprimés blancs, de forme allongée, et portant l'inscription « Pfizer » gravée sur une face et « VOR200 » sur l'autre.

Classe pharmacothérapeutique : code ATC J02A C03. Antifongiques systémiques ; dérivés triazolés.

Mécanisme d'action :

In vitro, le voriconazole présente une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole, et les souches résistantes de C. glabrata et C. albicans) ; il a une activité fongicide contre toutes les espèces d'Aspergillus testées. En outre, le voriconazole a une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes émergents, y compris Scedosporium et Fusarium, qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiques existants. Le voriconazole agit par inhibition de l'étape 14α-stérol déméthylation médiée par le cytochrome P450, phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol.
Au cours d'études chez l'animal, une corrélation a été observée entre les valeurs de la concentration minimale inhibitrice et l'efficacité contre des mycoses expérimentales. Par contre, dans les études cliniques, il ne semble y avoir aucune corrélation entre les valeurs de concentration minimale inhibitrice et le résultat clinique. En outre, il ne semble pas y avoir de corrélation entre les taux plasmatiques et le résultat clinique. Ceci est typique des antimycosiques azolés.

Microbiologie

L'efficacité clinique du voriconazole (avec réponse partielle ou complète, Expérience Clinique) a été démontrée sur Aspergillus spp., dont A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans, Candida spp., dont C. albicans, C. glabrata, C. Krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis et un nombre limité de C. dubliniensis, C. inconspicua, et C. guillermondii, Scedosporium spp. y compris S. apiospermum, S. prolificans, et Fusarium spp..

Les autres infections fongiques traitées (avec souvent réponse partielle ou complète), ont inclus des cas isolés d'infections à Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., dont P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., y compris les infections à T. beigelii.

In vitro, l'activité du voriconazole a été mise en évidence sur des isolats d'Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladiophialophora spp. et Histoplasma capsulatum. La plupart des souches étaient inhibées à des concentrations de voriconazole de l'ordre de 0,05 à 2 µg/ml.

Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue : Curvularia spp. et Sporothrix spp..

Des échantillons doivent être obtenus pour culture fongique et d'autres tests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologie), avant de débuter le traitement, afin d'isoler et d'identifier les micro­organismes responsables. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures et des tests de laboratoire soient connus. Toutefois, dès que ces résultats sont disponibles, le traitement anti­infectieux doit être modifié en conséquence si nécessaire.

Des souches cliniques de sensibilité au voriconazole diminuée ont été identifiées. Toutefois, l'augmentation de la concentration minimale inhibitrice (CMI) n'était pas systématiquement corrélée à un échec clinique ; des succès cliniques ont été signalés chez des patients infectés par des souches résistantes aux autres azolés. Il est difficile d'établir une corrélation entre l'activité in vitro et les résultats cliniques en raison de la complexité des patients étudiés dans les études cliniques. Les valeurs critiques de sensibilité du voriconazole ne sont pas encore établies.

Expérience clinique

Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponse complète ou partielle.

Infections à Aspergillus - efficacité chez les patients présentant une infection à Aspergillus et à pronostic défavorable

Le voriconazole présente une activité fongicide in vitro contre Aspergillus spp.. L'efficacité du voriconazole et son bénéfice en terme de survie comparés à l'amphotéricine B conventionnelle dans le traitement de première intention de l'aspergillose invasive aiguë ont été démontrés dans une étude ouverte, randomisée, multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines. Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiographiques et bronchoscopiques présentes à l'inclusion) a été observée chez 53% des patients recevant le voriconazole versus 31% des patients recevant le comparateur. Le taux de survie à 84 jours sous voriconazole était plus élevé de manière statistiquement significative par rapport au comparateur, et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé en faveur du voriconazole à la fois pour le temps de survie et le délai avant arrêt du traitement dû à la toxicité.

Cette étude a confirmé les observations d'une étude prospective antérieure où une issue positive chez des sujets présentant des facteurs de risque de pronostic défavorable, y compris réaction du greffon contre l'hôte et en particulier, infections cérébrales (généralement associées à une mortalité d'environ 100%).

Les études incluaient les aspergilloses cérébrales, sinusales, pulmonaires et disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou d'organes, souffrant d'hémopathies malignes, de cancer ou du SIDA.

Candidémies chez les patients non neutropéniques

L'efficacité du voriconazole comparé au schéma amphotéricine B suivie de fluconazole dans le traitement des candidémies a été démontrée au cours d'une étude comparative en ouvert. Trois cent soixante-dix patients non neutropéniques (âgés de plus de 12 ans) présentant une candidémie documentée ont été inclus dans l'étude, parmi lesquels 248 traités par voriconazole. Neuf sujets inclus dans le groupe voriconazole et cinq inclus dans le groupe amphotéricine B suivie de fluconazole présentaient également une infection fongique profonde documentée. Les patients insuffisants rénaux ont été exclus de l'étude. La durée médiane de traitement a été de 15 jours dans les deux bras de traitement. Dans l'analyse principale, la réponse favorable évaluée en aveugle, par un comité indépendant (Data Review Committee) était définie comme étant la résolution ou l'amélioration de tous les signes et symptômes cliniques de l'infection avec éradication de Candida du sang et des sites profonds infectés, 12 semaines après la fin du traitement (EOT). Les patients pour lesquels aucune évaluation n'a été faite 12 semaines après la fin du traitement ont été considérés comme des échecs. Dans cette analyse, une réponse favorable a été observée chez 41 % des patients inclus dans les deux bras de traitement.

Dans une analyse secondaire, pour laquelle ont été utilisées les évaluations réalisées par le comité indépendant au dernier temps d'évaluation (fin du traitement, 2, 6, ou 12 semaines après la fin du traitement), le voriconazole et le schéma amphotéricine B suivie de fluconazole ont montré des taux de réponse favorable de 65 % et 71 %, respectivement. Les évaluations des réponses favorables réalisées par l'investigateur à chacun de ces temps d'évaluation sont indiquées dans le tableau suivant.

Temps d'évaluation	Voriconazole (N = 248)	Amphotéricine B→fluconazole (N = 122)
EOT	178 (72 %)	88 (72 %)
2 semaines après l'EOT	125 (50 %)	62 (51 %)
6 semaines après l'EOT	104 (42 %)	55 (45 %)
12 semaines après l'EOT	104 (42 %)	51 (42 %)

Infections réfractaires graves à Candida:

L'étude incluait 55 patients atteints d'infections systémiques réfractaires graves à Candida (incluant candidémie, candidose disséminée et autre candidose invasive) pour lesquelles un traitement antifongique antérieur, en particulier le fluconazole, s'était révélé inefficace. Une réponse favorable a été observée chez 24 patients (15 réponses complètes, 9 réponses partielles). Chez les espèces non albicans résistantes au fluconazole, une réponse positive a été obtenue chez 3/3 cas d'infections à C. krusei (réponses complètes) et chez 6/8 cas d'infections à C. glabrata (5 réponses complètes, 1 réponse partielle). Des données limitées de sensibilité étayent les données d'efficacité clinique.

Infections à Scedosporium et Fusarium :

Le voriconazole est efficace contre les champignons pathogènes rares suivants :