Ce traitement doit être instauré et suivi en collaboration avec un centre spécialisé en oncologie et/ou en hématologie.

GRANOCYTE peut être administré par injection sous-cutanée ou par perfusion intraveineuse. Des recommandations particulières pour la manipulation et la préparation du produit sont données dans la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

La dose recommandée de GRANOCYTE est de 150 microgrammes (19,2x10⁶ UI) par m² et par jour, dose d'efficacité équivalente à celle de 5µg (0,64x10⁶ UI) par kg et par jour :

·après greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques,

·après chimiothérapie cytotoxique établie,

·pour la mobilisation de PBPCs après chimiothérapie.

GRANOCYTE 13 millions UI/ml est utilisé chez les patients de surface corporelle jusqu'à 0,7 m².

Pour la mobilisation de PBPCs avec GRANOCYTE seul, la dose recommandée est de 10µg (1,28x10⁶ UI) par kg et par jour.

1. Adultes :

Après greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques, GRANOCYTE doit être administré quotidiennement à la dose recommandée de 150µg (19,2x10⁶ UI) par m² et par jour en perfusion IV de 30 minutes, diluée dans du sérum salé isotonique ou en injection sous‑cutanée SC. La première dose ne doit pas être administrée dans les 24 heures suivant la greffe de moelle osseuse.

L'administration doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu soit dépassé avec un retour à un nombre de neutrophiles stable et compatible avec l'arrêt du traitement, avec si nécessaire, un maximum de 28 jours de traitement.

Il est prévisible qu'au jour 14 après la greffe de moelle, 50% des patients auront récupéré un nombre de neutrophiles normal ou compatible, avec l'arrêt du traitement.

Après une chimiothérapie cytotoxique établie, GRANOCYTE doit être utilisé quotidiennement à la dose recommandée de 150 µg (19,2x10⁶ UI) par m² et par jour en injection sous-cutanée. La première dose ne doit pas être administrée dans les 24 heures suivant la fin de la chimiothérapie cytotoxique (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'administration quotidienne de GRANOCYTE doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu soit dépassé et que le nombre de neutrophiles soit retourné à un niveau stable et compatible avec l'arrêt du traitement, avec si nécessaire, un maximum de 28 jours de traitement.

Une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles peut apparaîtredans les 2 premiers jours de traitement, toutefois le traitement par GRANOCYTEne doit pas être arrêté, car avec la poursuite du traitement, le nadir survient plus tôt et la récupération plus rapidement.

Pour la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPCs) après chimiothérapie, GRANOCYTE doit être administré quotidiennement, à la dose recommandée de 150 µg (19,2x10⁶ UI) par m² et par jour en injection sous-cutanée débutant entre le 1^er et le 5^ème jour après la fin de la chimiothérapie, en fonction du protocole de chimiothérapie utilisé pour la mobilisation.

GRANOCYTE doit être maintenu jusqu'à la dernière leucophérèse.

La leucophérèse doit avoir lieu lorsque le nombre des leucocytes, après le nadir, est en augmentation ou après évaluation des numérations des cellules CD34⁺ établies par une méthode validée. Chez les patients qui n'ont pas été intensivement pré-traités par chimiothérapie, une seule leucophérèse est dans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimum acceptable de ³ 2,0x10⁶ cellules CD34⁺ collectées par kg.

Pour mobiliser les PBPCs avec GRANOCYTE seul, celui-ci doit être administré quotidiennement à la dose recommandée de 10 µg (1,28x10⁶ UI) par kg et par jour en injection sous-cutanée pendant 4 à 6 jours.

La leucophérèse doit avoir lieu entre les jours 5 et 7.

Chez les patients qui n'ont pas été intensivement pré-traités par chimiothérapie, une seule leucophérèse est dans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimum acceptable de ³ 2,0x10⁶ cellules CD34⁺ collectées par kg.

Chez les donneurs sains, l'administration quotidienne par voie sous-cutanée pendant 5 à 6 jours d'une dose de 10µg/kg permet d'obtenir la collecte de ³ 3,0x10⁶ cellules CD34⁺ collectées par kg à partir d'une seule leucophérèse chez 83% des sujets, à partir de 2 leucophérèses chez 97% des sujets.

2. Patients âgés :

Les essais cliniques avec GRANOCYTE ont inclus un petit nombre de patients jusqu'à 70 ans, mais des études spécifiques n'ont pas été entreprises chez des patients âgés et des recommandations de doses spécifiques ne peuvent donc pas être faites.

3. Enfants :

L'innocuité et l'efficacité de GRANOCYTE ont été établies chez des patients âgés de plus de 2 ans, au cours de greffes de moelle osseuse.

·Poudre blanche.

·Solvant : solution limpide et incolore.

Classe pharmaco-thérapeutique : cytokines, Code ATC : L03AA10
Le lénograstim (rHuG-CSF) appartient au groupe des cytokines, protéines biologiquement actives qui régulent la différenciation et la croissance cellulaires.
rHuG-CSF est un facteur qui stimule les progéniteurs des polynucléaires neutrophiles comme cela a été démontré par l'augmentation dans le sang périphérique du nombre de CFU-S et CFU-GM.
GRANOCYTE entraîne une augmentation notable du nombre des polynucléaires neutrophiles du sang périphérique dans les 24 heures suivant son administration. Cette élévation des polynucléaires neutrophiles est dose-dépendante entre 1 et 10 µg/kg/j. A la dose recommandée, des administrations répétées entraînent une augmentation de la réponse en neutrophiles. Les polynucléaires neutrophiles produits en réponse à GRANOCYTE expriment des fonctions normales de chimiotactisme et de phagocytose.
Comme d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, les G-CSFs ont montré in vitro des propriétés stimulantes sur les cellules endothéliales humaines.
L'utilisation de GRANOCYTE chez les patients qui reçoivent une greffe de moelle ou qui sont traités par chimiothérapie cytotoxique entraîne une réduction significative de la durée de la neutropénie et de ses complications associées.
L'administration de GRANOCYTE, seul ou après chimiothérapie, mobilise les cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique. Ces cellules (PBPCs : Peripheral Blood Progenitor Cells) peuvent être recueillies et administrées après chimiothérapie à haute dose, soit à la place soit en association à une greffe de moelle. Les PBPCs administrées, obtenues par mobilisation avec GRANOCYTE, se sont révélées capables de reconstituer l'hématopoïèse et d'accélérer la reprise du greffon.
L'indépendance des patients vis à vis des transfusions plaquettaires est ainsi acquise plus rapidement par rapport à la greffe autologue de moelle.
L'analyse globale des données de 3 études cliniques contrôlées conduites en double-aveugle versus placebo chez 861 patients (dont 411 âgés de plus de 55 ans) a montré un rapport bénéfice/risque favorable de l'administration du lénograstim chez les patients âgés de plus de 55 ans recevant une chimiothérapie conventionnelle pour une leucémie aiguë myéloïde de novo, à l'exception des leucémies aiguës myéloïdes avec cytogénétique favorable : t (8;21), t (15;17) et inv. (16).
Dans ce sous-groupe de patients âgés de plus de 55 ans, le bénéfice de l'administration de GRANOCYTE se traduit par l'accélération de la récupération neutrophile, l'augmentation du pourcentage de patients sans épisode infectieux, et la réduction de la durée des infections, de l'hospitalisation et de l'antibiothérapie IV. Cependant, ces résultats favorables n'ont été associés ni avec une diminution de l'incidence des infections sévères ou à pronostic vital, ni avec une diminution de la mortalité liée aux infections.
Les données d'une étude contrôlée versus placebo, en double-aveugle, conduite chez 446 patients souffrant de leucémie aigüe myéloïde de novo, ont montré que :
·dans le sous-groupe de 99 patients avec cytogénétique favorable, la durée de survie sans événement était significativement plus courte dans le bras lénograstim que dans le bras placebo, et que la durée de la survie globale avait tendance à être plus courte dans le bras lénograstim que dans le bras placebo;
·ces résultats sur la survie ne sont pas retrouvés dans le sous-groupe de patients avec cytogénétique non favorable.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

GRANOCYTEne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité connue au lénograstim ou à l'un des excipients.

GRANOCYTEne doit pas être utilisé pour augmenter l'intensité de la dose d'une chimiothérapie cytotoxiqueau-delà des dosages et des associations établis, car le médicament peut réduire la myélotoxicité sans avoir d'effet sur la toxicité globale des chimiothérapies.

Il ne doit pas être administré en même temps qu'une chimiothérapie cytotoxique.

Il ne doit pas être administré à des patients :

·souffrant de néoplasie myéloïde autre qu'une leucémie aiguë myéloïde de novo ;

·âgés de moins de 55 ans et souffrant de leucémie aiguë myéloïde de novo et/ou

·souffrant de leucémie aiguë myéloïde de novo avec cytogénétique favorable : t (8;21), t (15;17) et inv (16).

Croissance des cellules malignes :
Les G-CSFs peuvent promouvoir la croissance de cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires peuvent être observés avec certaines cellules non myéloïdes in vitro.
La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE chez des patients souffrant de syndrome myélodysplasique, de leucémie aiguë myéloïde secondaire ou de leucémie myéloïde chronique n'ont pas été établies. Par conséquent, il ne doit pas être utilisé dans ces indications. Une attention particulière doit être apportée afin de différencier une transformation blastique de leucémie myéloïde chronique d'une leucémie aiguë myéloïde.
Les essais cliniques n'ont pas établi si GRANOCYTE influence la progression des syndromes myélodysplasiques en leucémies aiguës myéloïdes.
Une attention particulière doit donc être apportée dans son utilisation dans toute situation de syndrome préleucémique.
Etant donné que certaines tumeurs non spécifiques peuvent exceptionnellement exprimer un récepteur de         G-CSF, il convient de surveiller particulièrement l'éventualité d'un regain de croissance tumorale lors d'un traitement par G-CSF.
Hyperleucocytose :
Au cours des essais cliniques, il n'a jamais été observé d'hyperleucocytose > 50x10⁹/l chez les 174 patients traités par 5µg/kg/j (0,64x10⁶UI/kg/j) après une greffe de moelle. Une numération des globules blancs > 70x10⁹/l a été observée chez moins de 5% des patients qui ont reçu une chimiothérapie et ont été traités par GRANOCYTE à 5µg/kg/j (0,64x10⁶UI/kg/j). Aucun événement indésirable directement imputable à ce degré d'hyperleucocytose n'a été rapporté.
Eu égard aux risques potentiels associés aux hyperleucocytoses sévères, une numération leucocytaire doit être réalisée à intervalles réguliers pendant le traitement par GRANOCYTE.
Si le nombre de leucocytes dépasse 50x10⁹/l après la date attendue du nadir, GRANOCYTE doit être arrêté immédiatement.
Lorsque GRANOCYTE est administré pour mobiliser des PBPCs, GRANOCYTE doit être arrêté si le nombre de leucocytes dépasse 70x10⁹/l.
Effets secondaires pulmonaires :
De rares (> 0,01% et < 0,1%) effets secondaires pulmonaires, en particulier des pneumonies interstitielles, ont été rapportés après administration de G-CSFs.
Ce risque peut être accru chez les patients ayant eu un diagnostic récent d'infiltrats pulmonaires ou de pneumonie.
La survenue d'événements pulmonaires tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d'infiltrats pulmonaires avec détérioration de la fonction pulmonaire peuvent représenter les premiers symptômes d'un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA).
GRANOCYTE  doit être arrêté immédiatement et un traitement approprié doit dès lors être initié.
Dans la greffe de moelleosseuse ou de cellules souches périphériques :
Il convient d'être particulièrement attentif à la récupération plaquettaire car, dans les essais contrôlés, le nombre moyen de plaquettes était plus bas chez les patients traités par GRANOCYTE que ceux traités par placebo.
L'effet de GRANOCYTE sur l'incidence et la sévérité de la maladie du greffon contre l'hôte, aiguë et chronique, n'a pas été encore clairement déterminé.
Au cours d'une chimiothérapie cytotoxique établie:
L'utilisation de GRANOCYTE n'est pas recommandée de 24 heures avant à 24 heures après la fin de la chimiothérapie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
L'innocuité de l'utilisation de GRANOCYTE n'a pas été établie avec l'emploi des agents anticancéreux ayant une myélotoxicité cumulative ou prédominante sur la lignée plaquettaire (nitrosourées - mitomycine). Dans ces situations, l'utilisation de GRANOCYTE pourrait même conduire à une majoration des toxicités, notamment plaquettaires.
Risques associés à l'augmentation de doses de chimiothérapie :
La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE doivent encore être établies dans le contexte de chimiothérapies intensifiées.
Il ne doit pas être utilisé pour diminuer, au delà des limites établies, l'intervalle entre les cycles ni pour augmenter les doses des chimiothérapies. En effet, dans un essai de phase II d'intensification avec GRANOCYTE, les toxicités non myéloïdes sont devenues les facteurs limitants.
Précautions particulières dans la mobilisation des PBPCs :
Choix de la méthode de mobilisation :
Des études cliniques effectuées dans une même population de patients ont montré que la mobilisation des PBPCs, mesurée par le même laboratoire était plus importante quand GRANOCYTE était utilisé après chimiothérapie que lorsqu'il était utilisé seul. Cependant le choix entre ces deux méthodes de mobilisation doit prendre en considération l'ensemble des objectifs thérapeutiques pour chaque patient.
Traitement antérieur par des agents cytotoxiques et/ou par radiothérapie :
Chez des patients ayant été soumis antérieurement à une chimiothérapie intensive et/ou à un traitement par radiothérapie, il peut se révéler difficile d'obtenir le seuil minimum acceptable de PBPCs (³ 2x10⁶ cellules CD34⁺/kg) et par conséquent une récupération hématologique suffisante.
Une greffe des PBPCs doit être planifiée précocement au cours du traitement des patients et une attention particulière portée au nombre de PBPCs mobilisées avant l'administration d'une chimiothérapie à forte dose. Si les gains devaient se révéler insuffisants, le programme de greffe devrait être remplacé par d'autres formes de traitement.
Détermination de la richesse des collections de PBPCs :
Une attention particulière doit être portée à la méthode de quantification des PBPCs collectées compte-tenu de la variabilité des résultats de la détermination des cellules CD34⁺ observée entre différents laboratoires en utilisant la technique de cytométrie de flux. La recommandation d'un seuil minimum ³ 2x10⁶ cellules CD34⁺/kg pour obtenir une récupération hématologique correcte est basée sur des résultats publiés dans la littérature. Toutefois le seuil minimum n'est pas clairement défini. Des collections supérieures à 2x10⁶ cellules CD34⁺/kg sont associées à une récupération plus rapide, y compris celle des plaquettes, alors que des collections inférieures sont associées à une récupération plus lente.
Chez les donneurs sains :
La mobilisation des cellules souches dans le sang périphérique (PBPCs), procédure sans bénéfice direct pour les donneurs sains, doit impérativement être envisagée selon les réglementations nationales relatives aux dons de moelle osseuse quand celles-ci sont définies.
La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE n'ont pas été établies chez les donneurs âgés de plus de 60 ans. Dès lors, la procédure n'est pas recommandée chez ces sujets. Selon les réglementations nationales et en l'absence d'études spécifiques, des donneurs mineurs ne doivent pas être envisagés.
La mobilisation des cellules souches dans le sang périphérique (PBPCs) ne peut être envisagée que chez les donneurs qui répondent aux critères cliniques et biologiques en particulier hématologiques retenus pour le don de moelle osseuse.
Une hyperleucocytose (leucocytes ³ 50x10⁹/l) a été observée chez 24% des sujets étudiés.
Une thrombopénie (numération plaquettaire < 100x10⁹/l) due au procédé d'aphérèse a été observée chez 42% des sujets étudiés et des valeurs < 50x10⁹/l ont occasionnellement été notées après leucophérèse sans aucun signe clinique et avec retour aux valeurs normales dans tous les cas.
C'est pourquoi la mobilisation des cellules souches dans le sang périphérique (PBPCs) ne doit pas être réalisée chez les donneurs sous traitement anticoagulant ou qui ont pu manifester des anomalies de l'hémostase. Lorsque plus d'une leucophérèse est nécessaire, une attention particulière doit être portée chez les donneurs dont la numération plaquettaire est < 100x10⁹/l avant l'aphérèse ; celle-ci ne doit pas être effectuée si la numération plaquettaire est < 75x10⁹/l.
La sélection des donneurs doit être réalisée en tenant compte de la qualité de l'accès veineux, et l'insertion d'un cathéter veineux central doit être évitée autant que possible.
Des modifications cytogénétiques transitoires ont été observées chez les donneurs sains suite à l'utilisation de G-CSF. La signification de ces changements est inconnue.
Un suivi à long terme des données de tolérance des donneurs est en cours. Néanmoins, le risque de développement d'un clone de cellules myéloïdes malignes ne peut être exclu. Il est recommandé que chaque donneur fasse l'objet d'un enregistrement et d'une surveillance systématiques par les centres de cytaphérèse pendant au moins 10 ans afin d'assurer le suivi de la tolérance à long terme.
Chez les receveurs de cellules souches allogéniques obtenues après mobilisation par GRANOCYTE :
Il semblerait que l'administration des cellules souches allogéniques soit associée à un risque accru de réaction chronique du greffon contre l'hôte (GVH) ; or, les données sur l'évolution à long terme de telles greffes sont peu abondantes.
Autres précautions :
La tolérance et l'efficacité de GRANOCYTE n'ont pas été établies chez les patients avec insuffisance rénale ou hépatique.
Chez les patients ayant des réserves médullaires diminuées, par exemple après chimiothérapie intensive / radiothérapie extensive, la réponse neutrophile est parfois diminuée et la tolérance de GRANOCYTE n'a pas été établie.
Suite à l'administration de facteurs de stimulation granulocytaire (G-CSFs), des cas généralement asymptomatiques de splénomégalie et des cas isolés de rupture splénique ont été observés chez des donneurs sains et chez des patients. Par conséquent, la taille de la rate doit être surveillée attentivement (par exemple: examen clinique, échographie).
Un diagnostic de rupture splénique doit être envisagé lorsque des douleurs de la partie supérieure gauche de l'abdomen ou de l'extrémité de l'épaule sont rapportées.
GRANOCYTE contient de la phénylalanine, qui peut être nocive chez les personnes atteintes de phénylcétonurie.

L'utilisation de GRANOCYTE n'est pas recommandée dans la période des 24 heures précédant ou suivant une chimiothérapie, du fait de la sensibilité des cellules myéloïdes à division rapide à cette chimiothérapie cytotoxique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Les interactions possibles avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques ou des cytokines restent à déterminer par des études cliniques.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation : GRANOCYTE est compatible avec les dispositifs habituels pour administration injectable après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% (poches en chlorure de polyvinyle ou flacons en verre) ou dans une solution de glucose à 5% (flacons en verre).

Les effets d'un surdosage en GRANOCYTE n'ont pas été établis (voir rubrique Données de sécurité préclinique).
Habituellement, l'arrêt de GRANOCYTE se traduit par une diminution de 50% des neutrophiles circulants en 1 à 2 jours, avec retour à un niveau normal en 1 à 7 jours. Un nombre de leucocytes d'environ 50x10⁹/l a été observé chez l'un des trois patients ayant reçu les doses les plus élevées de GRANOCYTE, 40 µg/kg/j (5,12 MUI/kg/j) le 5ème jour du traitement.
Chez l'homme, des doses jusqu'à 40 µg/kg/j n'ont pas entraîné d'effet toxique, à l'exception de douleurs osseuses et musculaires.

Grossesse
Il n'existe aucune donnée disponible portant sur l'utilisation du lénograstim chez la femme enceinte.
Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).
Le risque potentiel n'est pas connu dans l'espèce humaine.
GRANOCYTE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Il n'y a pas de données sur le passage du lénograstim dans le lait maternel humain. Le passage du lénograstim dans le lait maternel n'a pas été étudié chez l'animal. L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par GRANOCYTE.

·Dans la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques :

Dans les essais contrôlés en double aveugle versus placebo, le nombre moyen de plaquettes était plus bas chez les patients traités par GRANOCYTE que chez ceux traités par placebo. Cependant, il n'en a pas résulté d'augmentation des phénomènes hémorragiques et le nombre médian de jours entre la greffe et la dernière transfusion de plaquettes était similaire dans les deux groupes (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

·Dans la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques et dans la neutropénie induite par la chimiothérapie :

Dans les essais cliniques, l'incidence des évènements indésirables rapportés (15 %) a été la même chez les patients traités par GRANOCYTE ou par le placebo.

Ces évènements indésirables sont ceux habituellement rencontrés avec ce type de traitement et observés chez les patients traités par chimiothérapie.
Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : infections/inflammations de la cavité buccale, septicémie et infections, fièvre, diarrhées, douleurs abdominales, vomissements, nausées, éruption cutanée, alopécie et céphalées.

Fréquences des effets indésirables issues des études cliniques et des données recueillies depuis la mise sur le marché :

Très fréquent (≥10%) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à ≤1/100) ; rare (≥1/10000 à ≤1/1000) ; très rare (≤1/10000) ; inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).


1 / Le risque d'apparition de douleurs est augmenté chez les personnes présentant un taux élevé de globules blancs, particulièrement lorsque la numération atteint ≥ 50 x10⁹/l.

2 / Une élévation transitoire des transaminases ASAT et/ou ALAT a été observée. Dans la majorité des cas, ces anomalies des fonctions hépatiques s'améliorent à l'arrêt du lénograstim.

3 / Certains cas de troubles respiratoires rapportés ont entrainé une défaillance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) pouvant être fatals.

4 / Les cas de syndrome de Sweet, d'érythème noueux et de pyoderma gangrenosum ont principalement été décrits chez des patients souffrant d'hémopathies malignes connues pour être associées à des dermatoses neutrophiliques, mais également dans des neutropénies non malignes.

5 / Des cas de rupture de rate chez des donneurs sains et chez des patients ont été rapportés après administration de G-CSFs (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).