- Adultes - Sujets âgés :

. Le traitement doit être instauré à la dose de 5 mg par jour (en prise unique). ARICEPT doit être administré par voie orale, le soir, avant le coucher. La posologie de 5 mg/jour, sera maintenue pendant au moins 1 mois, durée nécessaire à l'évaluation des premières réponses cliniques au traitement et à l'atteinte de l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques. En fonction des résultats cliniques observés après 1 mois de traitement à la dose de 5 mg/jour, la dose d'ARICEPT pourra être augmentée à 10 mg/jour (en une prise par jour). La posologie quotidienne maximale recommandée est de 10 mg. Les posologies supérieures à 10 mg/jour n'ont pas été étudiées dans les études cliniques.

. Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Le diagnostic sera porté en accord avec les critères en vigueur (par exemple DSM IV, ICD 10). Le traitement par le donépézil ne doit être entrepris qu'en présence d'un proche pouvant s'assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient. Le traitement d'entretien peut être poursuivi tant que le bénéfice existe pour le patient. En conséquence, le bénéfice clinique doit être réévalué de façon régulière. La réponse individuelle au traitement n'est pas prévisible.

. A l'arrêt du traitement il a été observé une réduction progressive des effets bénéfiques produits par le donépézil.

- Insuffisance rénale et hépatique :

. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance du chlorhydrate de donépézil n'étant pas modifiée, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie.

. En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, en raison d'une possible augmentation de l'exposition au donépézil (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques), l'augmentation posologique devra être adaptée en fonction de la tolérance individuelle au produit. Il n'existe pas de données chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.

- Enfant :

L'utilisation du donépézil chez l'enfant n'est pas recommandée.
 

Comprimé pelliculé jaune, rond, biconvexe, gravé en creux "ARICEPT" sur une face et "10" sur l'autre face.
 

Classe pharmacothérapeutique : MEDICAMENTS DE LA DEMENCE - ANTICHOLINESTERASIQUE, Code ATC : N06DA02.

Le donépézil est un inhibiteur spécifique et réversible de I'acétylcholinestérase, cholinestérase prédominante dans le cerveau. Il présente, in vitro, une activité inhibitrice sur l'acétylcholinestérase 1000 fois supérieure à celle qu'il a sur la butyrylcholinestérase, cholinestérase prédominante hors du système nerveux central.

MALADIE D'ALZHEIMER :

- Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer qui ont été inclus dans les études cliniques, l'administration d'une dose unique quotidienne de 5 ou 10 mg de donépézil a produit une inhibition de l'activité de l'acétylcholinestérase (mesurée dans les membranes des hématies) respectivement de 63,6% et de 77,3%, mesurées à l'état d'équilibre juste avant la prise suivante. Il a été montré que l'inhibition de l'acétylcholinestérase (AChE) dans les globules rouges par le donépézil est corrélée au changement sur l'ADAS-cog, échelle sensible de mesure de certains paramètres de la cognition. La possibilité que le donépézil modifie le cours de l'affection neuropathologique sous-jacente n'a pas été étudiée. En conséquence, le donépézil ne peut être considéré comme ayant un effet sur la progression de la maladie.

- L'efficacité du traitement par donépézil a été étudiée lors de 4 essais cliniques contrôlés contre placebo, 2 essais d'une durée de 6 mois et 2 essais d'une durée de 1 an.

- Une analyse a été conduite au terme de 6 mois d'essai clinique de traitement par le donépézil sur une combinaison de trois critères d'efficacité : ADAS-Cog (échelle de mesure de la performance cognitive), l'impression clinique globale de changement évalué par un clinicien et l'entourage (CIBIC-échelle de mesure de la fonction globale) et la sous-échelle des activités de vie quotidienne de la CDR (échelle de mesure des activités du patient liées à la vie en société, aux activités domestiques, à ses passe-temps et son hygiène personnelle).

- Les patients qui ont satisfait aux critères suivants ont été considérés comme répondeurs au traitement :

Répondeurs :

. Amélioration d'au moins 4 points sur l'échelle ADAS-Cog,

. Pas de détérioration sur l'échelle CIBIC,

. Pas de détérioration sur la sous-échelle d'activités de la vie quotidienne de la CDR.

POURCENTAGE DE REPONDEURS :

Population en "Intention de Traiter'' n = 365 / Population évaluable n = 352.

. Placebo : 10% / 10%.

. ARICEPT 5 mg : 18%* / 18%*.

. ARICEPT 10 mg : 21%* / 22%**.

*p < 0,05,

**p < 0,01.

Le donépézil conduit à une augmentation dose-dépendante et statistiquement significative du pourcentage des patients considérés comme répondeurs au traitement.
 

- Le donépézil a une influence mineure à modérée sur la capacité à la conduite automobile et à utiliser des machines.

- La maladie d'Alzheimer peut être à l'origine d'une altération de l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. De plus le donépézil peut induire une fatigue, des vertiges et des crampes musculaires, notamment lors de l'instauration ou de l'augmentation posologique. L'aptitude à poursuivre la conduite automobile ou l'utilisation de machines complexes des patients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par donépézil doit être régulièrement évaluée par le médecin traitant.
 

CONTRE-INDIQUE :

- Le donépézil est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue au chlorhydrate de donépézil, aux dérivés de la pipéridine ou à l'un des excipients du produit.

- Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

- Allaitement : le donépézil est excrété dans le lait maternel chez le rat. Le passage du donépézil dans le lait maternel n'est pas documenté et il n'y a pas d'étude chez la femme allaitante. En conséquence, les femmes qui reçoivent du donépézil ne doivent pas allaiter.

DECONSEILLE :

- Grossesse : on ne dispose pas de données sur l'administration du donépézil chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas montré d'effet tératogène mais ont mis en évidence une toxicité péri et post-natale. Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. ARICEPT ne doit pas être prescrit pendant la grossesse à moins d'être clairement nécessaire.

- Enfant : l'utilisation du donépézil chez l'enfant n'est pas recommandée.

- L'administration concomitante de donépézil et d'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, d'agonistes ou d'antagonistes du système cholinergique est à éviter.
 

- L'utilisation de donépézil chez des patients au stade sévère de la maladie d'Alzheimer ou souffrant d'autres types de démence ou d'autres formes de troubles de la mémoire (par exemple, déclin cognitif lié à l'âge) n'a pas été étudiée.

- Anesthésie :

Le donépézil, comme tout inhibiteur de la cholinestérase, peut majorer la relaxation musculaire induite par les traitements du type succinylcholine lors d'anesthésies.

- Troubles cardiovasculaires :

. En raison de leur activité pharmacologique, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent avoir des effets vagotoniques sur le rythme cardiaque (par exemple, bradycardie). Leur incidence peut être particulièrement élevée chez les patients présentant une maladie du sinus ou d'autres anomalies de la conduction supraventriculaire telles qu'un bloc sino-auriculaire ou auriculoventriculaire.

. Il a été rapporté des cas de syncope et de convulsions. Lors de l'examen de ces patients la possibilité de bloc cardiaque ou de pauses sinusales prolongées doit être envisagée.

- Troubles gastro-intestinaux :

Les patients présentant un risque particulier d'ulcère, comme par exemple ceux ayant des antécédents de maladie ulcéreuse ou recevant un traitement concomitant par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), doivent faire l'objet d'une surveillance symptomatique attentive. Cependant, les études cliniques conduites avec le donépézil n'ont pas montré d'augmentation de l'incidence des ulcères ou des saignements gastro-intestinaux comparativement au placebo.

- Troubles génito-urinaires :

Bien que non observée lors des études conduites avec le donépézil, les cholinomimétiques peuvent induire une rétention urinaire.

- Troubles neurologiques :

. Convulsions : les cholinomimétiques sont décrits comme potentiellement responsables de crises convulsives généralisées. Toutefois, les convulsions peuvent aussi être une manifestation de la maladie d'Alzheimer.

. Les cholinomimétiques peuvent avoir le potentiel d'exacerber ou d'induire des symptômes extrapyramidaux.

- Troubles bronchopulmonaires :

. Du fait de leur activité cholinomimétique, les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec précaution chez les malades présentant des antécédents d'asthme ou de maladie bronchopulmonaire obstructive.

. L'administration concomitante de donépézil et d'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, d'agonistes ou d'antagonistes du système cholinergique est à éviter.

- Insuffisance hépatique sévère :

Il n'existe pas de données chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.

- Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

- Mortalité au cours des études menées dans la démence vasculaire :

. Trois études cliniques d'une durée de six mois ont été menées chez des patients répondant aux critères NINDS-AIREN de démence vasculaire (DVa) probable ou possible. Les critères NINDS-AIREN sont conçus pour identifier les patients dont la démence serait uniquement liée à des causes vasculaires et exclure les patients souffrant d'une maladie d'Alzheimer.

. Dans la première étude, le taux de mortalité était de 2/198 (1,0%) sous chlorhydrate de donépézil 5 mg, 5/206 (2,4%) sous chlorhydrate de donépézil 10 mg et 7/199 (3,5%) sous placebo. Dans la deuxième étude, les taux de mortalité étaient de 4/208 (1,9%) sous chlorhydrate de donépézil 5 mg, 3/215 (1,4%) sous chlorhydrate de donépézil 10 mg et 1/193 (0,5%) sous placebo. Dans la troisième étude, les taux de mortalité étaient de 11/648 (1,7%) sous chlorhydrate de donépézil 5 mg et 0/326 (0%) sous placebo. Le taux de mortalité dans les trois études réunies était plus élevé dans le groupe donépézil (1,7%) que dans le groupe placebo (1,1%) ; cette différence n'était toutefois pas statistiquement significative. Il apparaît que la majorité des décès chez les patients recevant soit le donépézil soit le placebo résultaient de causes vasculaires diverses, ce qui était prévisible dans cette population âgée souffrant de pathologies vasculaires préexistantes. Une analyse de tous les événements vasculaires graves ayant ou non entraîné un décès n'a pas montré de différence sur leur taux de survenue entre le groupe donépézil et le groupe placebo.

. Dans des études menées avec le chlorhydrate de donépézil dans la maladie d'Alzheimer d'une part (n = 4146) et dans l'ensemble des démences, y compris les démences vasculaires d'autre part (n total = 6888), le taux de mortalité dans les groupes placebo était plus élevé que dans les groupes donépézil.
 

- Le donépézil et/ou ses métabolites n'inhibent pas le métabolisme de la théophylline, de la warfarine, de la cimétidine ou de la digoxine chez l'homme. Le métabolisme du donépézil n'est pas modifié par l'administration concomitante de digoxine ou de cimétidine. Les études in vitro ont montré que le système du cytochrome P450 (iso-enzyme 3A4 et dans une moindre mesure 2D6) est impliqué dans le métabolisme du donépézil.

Les études d'interactions médicamenteuses in vitro ont montré que le kétoconazole et la quinidine, inhibiteurs du CYP3A4 et 2D6 respectivement, inhibent le métabolisme du donépézil. En conséquence, ceux-ci et les autres inhibiteurs du CYP3A4, comme l'itraconazole et l'érythromycine, et les inhibiteurs du CYP2D6, comme la fluoxétine, pourraient inhiber le métabolisme du donépézil. Dans une étude chez le volontaire sain, les concentrations moyennes en donépézil ont été augmentées de 30% environ par le kétoconazole. Les inducteurs enzymatiques comme la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine et l'alcool peuvent diminuer les concentrations de donépézil. En l'absence de données quant à l'amplitude de ces effets inducteurs ou inhibiteurs, de telles associations médicamenteuses sont à utiliser avec précaution. Le donépézil peut modifier l'activité d'autres traitements anticholinergiques.

- Il peut également se produire une potentialisation de l'activité cholinergique lors de la prise concomitante de produits tels que la succinylcholine, d'autres agents bloquant le système neuromusculaire ou d'agonistes cholinergiques ou de bêtabloquants ayant une action sur la conduction cardiaque.
 

Sans objet.


 

- La dose létale médiane de chlorhydrate de donépézil après administration unique par voie orale chez la souris et chez le rat est estimée, respectivement, à 45 et 32 mg/kg, soit environ 225 et 160 fois la posologie maximale recommandée chez l'homme (10 mg/j). Des signes dose-dépendants de stimulation cholinergique ont été observés chez l'animal dont une réduction de la motricité spontanée, une prostration, une démarche chancelante, un larmoiement, des convulsions cloniques, une dépression respiratoire, une salivation, un myosis, une fasciculation et une baisse de la température corporelle.

- Le surdosage par les inhibiteurs de la cholinestérase peut donner lieu à des crises cholinergiques caractérisées par des nausées sévères, des vomissements, une salivation, une transpiration, une bradycardie, une hypotension, une dépression respiratoire, un collapsus et des convulsions. Une faiblesse musculaire croissante est possible qui peut conduire au décès si les muscles respiratoires sont atteints.

- En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Des anticholinergiques tertiaires tels l'atropine peuvent être utilisés comme antidote lors d'un surdosage par le donépézil. L'administration intraveineuse de sulfate d'atropine est recommandée à la dose initiale de 1,0 à 2,0 mg IV, à renouveler si nécessaire en adaptant la dose en fonction de la réponse clinique. Des réponses atypiques au niveau de la pression artérielle et du rythme cardiaque ont pu être observées avec d'autres cholinomimétiques lors d'administration concomitante avec des anticholinergiques quaternaires comme le glycopyrrolate. L'élimination par dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration) du donépézil et/ou de ses métabolites n'est pas documentée.
 

Grossesse :

On ne dispose pas de données sur l'administration du donépézil chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas montré d'effet tératogène mais ont mis en évidence une toxicité péri et post-natale (voir rubrique données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.

ARICEPT ne doit pas être prescrit pendant la grossesse à moins d'être clairement nécessaire.

Allaitement :

Le donépézil est excrété dans le lait maternel chez le rat. Le passage du donépézil dans le lait maternel n'est pas documenté et il n'y a pas d'étude chez la femme allaitante. En conséquence, les femmes qui reçoivent du donépézil ne doivent pas allaiter.
 

- Les effets indésirables les plus souvent observés ont été : diarrhées, crampes musculaires, fatigue, nausées, vomissements et insomnie.

- Les effets indésirables qui ont été rapportés plus d'une fois sont classés ci-dessous par système-organe et par fréquence comme définies ci-après : très fréquents (> = 1/10), fréquents (> = 1/100, < 1/10), peu fréquents (> = 1/1000, < 1/100) , rares (> = 1/10000, < 1/1000), très rares (< 1/10000), et fréquence inconnue (impossible à estimer avec les données disponibles).

- Infections :

Fréquents : Rhume.

- Métabolisme et nutrition :

Fréquents : Anorexie.

- Psychiatrie :

Fréquents : Hallucinations**. Agitation**. Agressivité**.

- Système Nerveux :

. Fréquents : Syncope*. Vertiges. Insomnie.

. Peu fréquents : Convulsions*.

. Rares : Symptômes extrapyramidaux.

- Cardiaque :

. Peu fréquents : Bradycardie.

. Rares : Bloc sino-auriculaire. Bloc auriculoventriculaire.

- Gastro-intestinal :

. Très fréquents : Diarrhée. Nausée.

. Fréquents : Vomissements. Troubles abdominaux.

. Peu fréquents : Hémorragies gastro-intestinales. Ulcère gastrique et duodénal.

- Hépatobiliaire :

Rares : Atteinte hépatique incluant hépatites***.

- Peau et phanères :

Fréquents : Rash. Prurit.

- Musculosquelettique :

Fréquents : Crampes musculaires.

- Urogénital :

Fréquents : Incontinence urinaire.

- Généraux :

. Très fréquents : Céphalée.

. Fréquents : Fatigue. Douleurs.

- Examen biologique :

Peu fréquents : Légère augmentation des concentrations sériques en créatine-kinase musculaire.

- Traumatisme et empoisonnement :

Fréquents : Accident.

*Lors de l'examen des patients ayant présenté syncope ou convulsion, la possibilité de bloc cardiaque ou de pause sinusale prolongée doit être envisagée (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).

**Les cas rapportés d'hallucinations, d'agitation et d'agressivité ont régressé lors de la réduction de la dose ou de l'arrêt du traitement.

***En cas d'hépatite d'étiologie inconnue, l'arrêt d'ARICEPT doit être envisagé.