-      Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
-     Albumine sérique < 2,8 g/dl (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi concernant l'utilisation chez les patients dont l'albumine sérique est ≥ 2,8 g/dl).
-      Prise de puissants inducteurs du CYP3A4 (par exemple carbamazépine).
Posologie et mode d'administration
Le traitement par delamanide doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections à Mycobacterium tuberculosis multirésistant.
 
Le delamanide doit toujours être administré dans le cadre d'une association appropriée avec d'autres médicaments dans le traitement de la tuberculose multirésistante (TB-MR) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). Après la fin de la période de 24 semaines de multithérapie avec le delamanide, un schéma d'association appropriée devra être poursuivi, conformément aux recommandations de l'OMS.
 
Il est recommandé d'administrer le delamanide par thérapie sous observation directe (DOT).
 
Posologie
La dose recommandée pour les adultes est de 100 mg deux fois par jour pendant 24 semaines.
 
Patient âgé (plus de 65 ans)
Aucune donnée n'est disponible pour la population âgée.
 
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est jugée nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du delamanide chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Son utilisation chez ces patients est déconseillée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
 
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est considérée nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Le delamanide est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
 
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du delamanide chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
 
Mode d'administration
Voie orale.
Le delamanide doit être pris au cours des repas.

Comprimé pelliculé rond, de couleur jaune.
Mises en garde et précautions d'emploi
Aucune donnée n'est disponible sur le traitement par delamanide pendant plus de 24 semaines consécutives.
 
Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation du delamanide pour traiter
-           la tuberculose extra-pulmonaire (par exemple du système nerveux central, la tuberculose osseuse)
-           les infections dues à des espèces de mycobactéries autres que celles du complexe M. tuberculosis
-            une infection latente par M. tuberculosis
Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation du delamanide en association avec d'autres médicaments pour traiter M. tuberculosis sensible aux médicaments.
 
Utiliser le delamanide uniquement dans le cadre d'une association appropriée avec d'autres médicaments dans le traitement de la TB-MR, conformément aux recommandations de l'OMS, afin de prévenir l'apparition de résistance au delamanide.
 
Une résistance au delamanide est apparue en cours de traitement. Le risque de résistance au delamanide semble être accru lorsque ce dernier est utilisé en association avec un petit nombre de médicaments que l'on prévoit actifs et/ou lorsque ces médicaments additionnels ne faisaient pas partie des agents considérés comme les plus efficaces contre M. tuberculosis. En outre, des données cliniques limitées indiquent que l'ajout du delamanide aux schémas destinés à traiter la TB-MR résistante à la rifampicine et à l'isoniazide mais sensible aux autres substances, a procuré l'efficacité la plus élevée, tandis que l'utilisation du delamanide avec les meilleurs schémas thérapeutiques disponibles pour le traitement de la tuberculose ultrarésistante ayant été associée à l'efficacité la plus faible.
 
Allongement de l'intervalle QT
Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez les patients traités par delamanide. Cet allongement augmente lentement avec le temps au cours des 6 à 10 premières semaines de traitement, puis se stabilise. L'allongement de l'intervalle QTc est en corrélation étroite avec le DM-6705, principal métabolite du delamanide. L'albumine plasmatique et le CYP3A4 régulent respectivement la formation et le métabolisme du DM-6705 (voir Éléments particuliers à prendre en compte ci-dessous).
 
Ampleur de l'effet d'allongement de l'intervalle QT
Dans une étude contrôlée contre placebo menée chez des patients atteints de TB-MR recevant 100 mg de delamanide deux fois par jour, les augmentations moyennes de l'intervalle QTcF corrigées en fonction du placebo par rapport à la situation initiale étaient de 7,6 ms à 1 mois et de 12,1 ms à 2 mois. Une proportion de 3 % des patients ont connu une augmentation de 60 ms ou plus à certains moments au cours de l'essai et 1 patient a présenté un intervalle QTcF > 500 ms (voir rubrique Effets indésirables). Aucun cas de torsades de pointes ou d'événements avec un lien temporel évocateurs de pro-arythmies n'est survenu.
 
Recommandations générales
II est recommandé de pratiquer des électrocardiogrammes (ECG) avant l'instauration du traitement et tous les mois pendant la cure complète du traitement par delamanide. Si un intervalle QTcF > 500 ms est observé avant la première dose de delamanide ou pendant le traitement par delamanide, il convient de ne pas débuter ou d'interrompre le traitement par delamanide. Si la durée de l'intervalle QTc est supérieure à 450/470 ms pour les patients de sexe masculin/féminin pendant le traitement par delamanide, la surveillance des ECG des patients concernés devra être plus fréquente. Il est également recommandé de pratiquer un contrôle des électrolytes sériques, par exemple du potassium, en début de traitement et de les corriger en cas d'anomalie.
 
Éléments particuliers à prendre en compte
 
Facteurs de risque cardiaque
Un traitement par delamanide ne doit pas être instauré chez les patients présentant les facteurs de risque suivants, sauf si l'on estime que le bénéfice possible du delamanide l'emporte sur les risques potentiels. Une surveillance très fréquente des ECG de ces patients sera nécessaire pendant toute la période de traitement par delamanide.
-     Allongement congénital connu de l'intervalle QTc, toute condition clinique connue pour allonger l'intervalle QTc, ou QTc > 500 ms.
-     Antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques ou patient présentant une bradycardie cliniquement significative.
-     Toute affection cardiaque prédisposant à une arythmie, telle qu'une hypertension sévère, une hypertrophie ventriculaire gauche (y compris une cardiomyopathie hypertrophique) ou une insuffisance cardiaque congestive accompagnée d'une réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche.
-      Troubles électrolytiques, en particulier hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie.
-     Prise de médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Ces produits comprennent notamment (mais sans y être limités) :
  -   les antiarythmiques (par exemple amiodarone, disopyramide, dofétilide, ibutilide, procainamide, quinidine, hydroquinidine, sotalol).
  -   les neuroleptiques (par exemple phénothiazines, sertindole, sultopride, chlorpromazine, halopéridol, mésoridazine, pimozide ou thioridazine), antidépresseurs.
  -    certains agents antimicrobiens, incluant les suivants :
-  macrolides (par exemple érythromycine, clarithromycine)
      -  moxifloxacine, sparfloxacine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi concernant l'utilisation avec d'autres fluoroquinolones)
       -  agents antifongiques triazolés
       -  pentamidine
       -  saquinavir
  -    certains antihistaminiques non sédatifs (par exemple terfénadine, astémizole, mizolastine).
-     Cisapride, dropéridol, dompéridone, bépridil, diphémanil, probucol, lévométhadyl, méthadone, alcaloïdes de la pervenche, trioxyde d'arsenic.
 
Hypoalbuminémie
Dans une étude clinique, la présence d'hypoalbuminémie a été associée à un risque accru d'allongement de l'intervalle QTc chez les patients traités par delamanide. Le delamanide est contre-indiqué chez les patients dont l'albumine est < 2,8 g/dl (voir rubrique Contre-indications). Les patients qui commencent le delamanide avec un taux d'albumine sérique < 3,4 g/dl ou qui connaissent une chute de l'albumine sérique jusqu'à ces valeurs au cours du traitement doivent faire l'objet d'une surveillance par ECG très fréquente pendant toute la période de traitement par delamanide.
 
Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4
Une administration concomitante du delamanide avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (lopinavir/ritonavir) a été associée à une exposition 30 % supérieure au métabolite DM-6705, avec un allongement de QTc. Par conséquent, si une administration concomitante du delamanide avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 est considérée comme nécessaire,_il est recommandé d'effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par delamanide.
 
Administration concomitante du delamanide avec des quinolones.
Tous les allongements de l'intervalle QTcF supérieurs à 60 ms ont été associés à une utilisation concomitante de fluoroquinolones. Par conséquent, si une administration concomitante est considérée comme inévitable pour constituer un schéma thérapeutique adéquat pour la TB-MR, il est recommandé d'effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par delamanide.
 
Insuffisance hépatique
Deltyba est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).
 
Patients infectés par le VIH
Aucune expérience relative à l'utilisation du delamanide chez les patients recevant un traitement concomitant contre le VIH n'est disponible (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
 
Limites des données relatives à l'efficacité du delamanide
Les éléments de preuves sont issus d'un essai contrôlé randomisé d'une durée de 2 mois et d'un essai d'extension en ouvert de 6 mois, en plus des résultats à long terme recueillis après la fin du traitement de la TB-MR (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
 
Biotransformation et élimination
Le profil métabolique complet du delamanide chez l'homme n'a pas été encore totalement élucidé (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, on ne peut prévoir avec certitude les interactions médicamenteuses présentant une signification clinique susceptibles de survenir avec le delamanide ou leurs conséquences possibles, notamment l'effet total sur l'intervalle QTc.
 
Excipients
Les comprimés pelliculés Deltyba contiennent du lactose. Les patients présentant des maladies héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp, ou un syndrome de malabsorption du glucose- galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.
Grossesse et allaitement
Grossesse
Les données existantes sur l'utilisation du delamanide chez la femme enceinte sont très limitées.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Deltyba est déconseillé chez les femmes enceintes, ou chez les femmes en âge de procréer à l'exception de celles qui utilisent un type de contraception fiable.
 
Allaitement
On ne sait pas si ce médicament ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion du delamanide et/ou de ses métabolites dans le lait maternel. La possibilité d'un risque pour les nourrissons allaités ne pouvant être exclu, il est recommandé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Deltyba.
 
Fertilité
Deltyba n'a eu aucun effet sur la fécondité des mâles ou des femelles chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Aucune donnée clinique n'est disponible quant aux effets du delamanide sur la fécondité chez l'homme.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le profil métabolique complet et le mode d'élimination du delamanide n'ont pas encore été totalement élucidés (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
 
Effets des autres médicaments sur Deltyba
 
Inducteurs du cytochrome P450 3A4
Les études cliniques d'interactions médicamenteuses menées chez des volontaires sains ont montré une exposition réduite au delamanide, pouvant atteindre 45 % après 15 jours d'administration concomitante de l'inducteur puissant du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (300 mg de rifampicine par jour) et du delamanide (200 mg par jour). Aucune réduction cliniquement pertinente de l'exposition au delamanide n'a été observée avec l'efavirenz, un inducteur faible, lorsque celui-ci est administré à une dose de 600 mg par jour pendant 10 jours en association avec 100 mg de delamanide deux fois par jour.
 
Médicaments anti-VIH
Dans les études cliniques d'interactions médicamenteuses menées chez des volontaires sains, le delamanide a été administré seul (100 mg deux fois par jour) et avec du ténofovir (300 mg par jour) ou avec l'association lopinavir/ritonavir (400/100 mg par jour) pendant 14 jours, et avec l'efavirenz pendant 10 jours (600 mg par jour). L'exposition au delamanide est restée inchangée (différence < 25 %) avec certains médicaments anti- VIH (ténofovir et efavirenz), mais a légèrement augmenté avec l'association de médicaments anti-VIH composée de lopinavir/ritonavir.
 
Effets de Deltyba sur les autres médicaments
 
Des études in vitro ont montré que le délamanide n'inhibait pas les isoenzymes du CYP450.
Des études in vitro ont montré l'absence d'effet du delamanide et de ses métabolites sur les transporteurs MDR1 (p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 et BSEP à des concentrations de 5 à 20 fois plus fortes que la C_max à l'état d'équilibre. Cependant, dans la mesure où les concentrations dans l'intestin sont susceptibles d'être bien plus élevées que ces multiples de la C_max, il existe une possibilité que le delamanide ait un effet sur ces transporteurs.
 
Médicaments anti-tuberculeux
Dans une étude clinique d'interactions médicamenteuses conduite chez des volontaires sains, le delamanide a été administré seul (200 mg par jour) et avec l'association rifampicine/isoniazide/pyrazinamide (300/720/1 800 mg par jour) ou avec l'éthambutol (1 100 mg par jour) pendant 15 jours. L'exposition des médicaments anti-TB concomitants (rifampicine [R]/ isoniazide [H]/ pyrazinamide [Z] n'a pas été modifiée. Une administration concomitante avec le delamanide a conduit à une augmentation significative (environ 25%) des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de l'éthambutol dont la pertinence clinique n'est pas connue.
 
Médicaments anti-VIH
Dans une étude clinique d'interactions médicamenteuses conduite chez des volontaires sains, le delamanide a été administré seul (100 mg deux fois par jour) et avec le ténofovir (300 mg) et l'association lopinavir/ritonavir (400/100 mg) pendant 14 jours et avec l'efavirenz pendant 10 jours (600 mg par jour). Le delamanide donné en association avec les médicaments anti-VIH, ténofovir, lopinavir/ritonavir et efavirenz, n'a pas modifié l'exposition à ces médicaments.
 
Médicaments susceptibles de provoquer un allongement de l'intervalle QTc
Il convient d'être prudent lors de l'utilisation du delamanide chez des patients recevant déjà des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'administration concomitante de moxifloxacine et de delamanide chez les patients atteints de TB-MR n'a pas été étudiée. L'utilisation de moxifloxacine est déconseillée chez les patients traités par delamanide.
Effets indésirables
Résumé du profil d'innocuité
La fréquence des effets indésirables liés au médicament décrits ci-dessous est basée sur les données issues d'un essai clinique contrôlé en double aveugle auquel ont participé 481 patients atteints de TB-MR, dans lequel 321 patients ont reçu du delamanide en association avec un traitement de fond optimisé (TFO). En raison de la taille limitée de cet ensemble de données, il n'est actuellement pas possible de distinguer clairement entre le TFO et le delamanide l'origine des réactions indésirables mentionnées ci-dessous :
 
Un allongement de l'intervalle QTc à l'électrocardiogramme a été défini comme le problème de sécurité d'emploi le plus important d'un traitement par delamanide (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'un des principaux facteurs contribuant à l'allongement de l'intervalle QTc est l'hypoalbuminémie (en particulier au- dessous de 2,8 g/dl). Les autres effets indésirables importants liés au médicament sont l'anxiété, les paresthésies et les tremblements.
 
Les effets indésirables liés au médicament les plus fréquemment observés chez les patients traités par delamanide (à savoir, incidence > 10 %) sont les nausées (38,3 %), les vomissements (33 %) et les sensations vertigineuses (30,2 %).
 
Liste des effets indésirables liés au médicament présentée sous forme de tableau
Les effets indésirables présentés dans le tableau ci-dessous ont été signalés chez au moins un des 321 patients recevant le delamanide dans l'essai clinique en double aveugle contrôlé contre placebo mentionné plus haut. Les effets indésirables liés au médicament sont répertoriés par classe de système d'organe et terme préférentiel de la classification MedDRA. Au sein de chaque classe de système d'organe, les effets indésirables sont présentés sous les catégories de fréquence suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
 
Tableau : Effets indésirables liés au delamanide
 

Classe de système d'organe	Fréquence peu fréquent		Fréquence fréquent		Fréquence très fréquent
Infections et infestations	Herpes zoster Candidose oropharyngée Pityriasis versicolor*
Affections hématologiques et du système lymphatique	Leucopénie Thrombopénie		Anémie* Éosinophilie*		Réticulocytose
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Déshydratation Hypocalcémie Hypercholestérolémie		Hypertriglycéridémie		Hypokaliémie Diminution de l'appétit Hyperuricémie*
Affections psychiatriques	Agression Trouble délirant de type persécution Trouble panique		Trouble psychotique Agitation Anxiété et trouble anxieux		Insomnie
		Trouble de l'adaptation avec humeur dépressive Névrose Dysphorie Trouble mental Trouble du sommeil Augmentation de la libido*		Dépression et humeur dépressive Nervosité
Affections du système nerveux		Léthargie Trouble de l'équilibre Douleur radiculaire Sommeil de mauvaise qualité		Neuropathie périphérique Somnolence* Hypoesthésie		Sensation vertigineuse* Céphalée Paresthésie Tremblement
Affections oculaires		Conjonctivite allergique*		Sécheresse oculaire* Photophobie
Affections de l'oreille et du labyrinthe				Douleur d'oreille		Acouphène
Affections cardiaques		Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré Extrasystoles ventriculaires* Extrasystoles supraventriculaires				Palpitations
Affections vasculaires				Hypertension Hypotension Hématome* Bouffées de chaleur*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales				Dyspnée Toux Douleur oropharyngée Irritation de la gorge Gorge sèche* Rhinorrhée*		Hémoptysie
Affections gastro-intestinales		Dysphagie Paresthésie buccale Sensibilité abdominale*		Gastrite* Constipation* Douleur abdominale Douleur abdominale basse Dyspepsie Gêne abdominale		Vomissements Diarrhée* Nausée Douleur abdominale haute
Affections hépatobiliaires		Anomalie de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous- cutané		Alopécie* Folliculite pustuleuse à éosinophiles* Prurit généralisé* Rash érythémateux		Dermatite Urticaire Rash prurigineux* Prurit* Rash maculopapuleux* Rash* Acné Hyperhidrose
Affections musculosquelettiques et systémiques				Ostéochondrose Faiblesse musculaire Douleur musculosquelettique* Douleur du flanc		Arthralgie* Myalgie*
				Douleur des extrémités
Affections du rein et des voies urinaires		Rétention urinaire Dysurie* Nycturie		Hématurie*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Sensation de chaleur		Pyrexie* Douleur thoracique Malaise Malaise thoracique* Œdème périphérique*		Asthénie
Investigations		Sous-décalage du segment ST à l'électrocardiogramme Augmentation des transaminases* Temps de céphaline activée prolongé* Augmentation des gamma- glutamyltransférases* Diminution du cortisol sanguin Augmentation de la pression artérielle		Augmentation du cortisol sanguin		Allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme

* La fréquence de ces événements a ete plus faible pour le groupe recevant le delamanide avec le TFO que pour le groupe recevant le placebo avec le TFO.
 
Description d'effets indésirables choisis
Allongement de l'intervalle QTsur l'ECG
Un allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme a été signalé chez 9,9 % des patients recevant du delamanide à la dose de 100 mg deux fois par jour (catégorie de fréquence : fréquent), contre 3,8 % des patients recevant un traitement par placebo + TFO. Cet effet indésirable lié aux médicaments n'était pas accompagné de symptômes cliniques. L'incidence d'un intervalle QTcF > 500 msec a été peu fréquente et observée chez un seul patient (1/321 patients). Aucun symptôme clinique secondaire n'a été observé et l'événement s'est résolu. Au total, 12/321 patients dans le groupe entier delamanide deux fois par jour +
TFO ont présenté une modification de l'intervalle QTcF > 60 ms, en comparaison à 0 % dans le groupe placebo + TFO. La présence d'une hypoalbuminémie a été associée à un risque accru d'allongement de l'intervalle QTc (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'allongement de l'intervalle QTc a été défini comme le problème de sécurité d'emploi le plus important du traitement par delamanide. Cet allongement est à l'origine de la contre-indication décrite dans la rubrique Contre-indications et des mises en garde de la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. Les principaux facteurs contribuant à l'allongement de l'intervalle QTc sont l'hypoalbuminémie (en particulier au-dessous de 2,8 g/ml) et l'hypokaliémie. Par conséquent, il est recommandé d'effectuer une surveillance fréquente par ECG , des taux d'albumine et d'électrolytes sériques.
 
Palpitations
Pour les patients recevant 100 mg de delamanide + TFO deux fois par jour, la fréquence a été de 8,1 % (catégorie de fréquence : fréquent), en comparaison à une fréquence de 6,3 % chez les patients recevant le traitement par placebo + TFO deux fois par jour.
 
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V*.
Surdosage
Aucun cas de surdosage de delamanide n'a été observé dans les essais cliniques. Cependant, des données cliniques complémentaires ont montré que chez les patients recevant 200 mg deux fois par jour, soit un total de 400 mg de delamanide par jour, le profil global de sécurité est comparable à celui obtenu chez les patients recevant la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour. Cependant, certains effets ont été observés à
une fréquence plus élevée et le taux d'allongement de l'intervalle QT a augmenté de façon proportionnelle à la dose.
Le traitement du surdosage impose des mesures immédiates pour éliminer le delamanide du tube digestif, ainsi qu'un traitement d'appoint, selon les besoins. Une surveillance ECG fréquente doit être effectuée.
Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. Cependant, il convient de conseiller aux patients de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser des machines s'ils présentent un effet indésirable susceptible d'avoir un impact sur l'aptitude à réaliser ces activités (par exemple céphalée et tremblements sont très fréquents).
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Antimycobactériens, antibiotiques, code ATC : J04AK06.
 
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action pharmacologique du delamanide implique l'inhibition de la synthèse des composants de la paroi cellulaire des mycobactéries, l'acide méthoxymycolique et cétomycolique. Les métabolites identifiés du delamanide n'ont montré aucune activité anti-mycobactérienne.
 
Activité contre des agents pathogènes spécifiques
Le delamanide ne possède aucune activité in vitro contre des espèces bactériennes différentes des mycobactéries.
 
Résistance
Le mécanisme de résistance des mycobactéries contre le delamanide serait dû à une mutation dans l'un des 5 gènes de la coenzyme F420. Chez les mycobactéries, les fréquences in vitro de résistance spontanée au delamanide ont été similaires à celles de l'isoniazide, et supérieures à celles de la rifampicine.
L'apparition d'une résistance au delamanide pendant le traitement a été documentée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Le delamanide ne présente pas de résistance croisée avec l'un des médicaments anti-tuberculeux actuellement utilisés.
 
Concentrations critiques
Les concentrations critiques cliniques du delamanide n'ont pas été encore déterminées. Dans les essais cliniques, la résistance au delamanide a été définie comme toute croissance, en présence d'une concentration de delamanide de 0,2 pg/ml, supérieure à 1 % de celle des cultures témoins sans substance active sur un milieu Middlebrook 7H11.
 
Données issues des études cliniques
Dans une seule étude en double aveugle contrôlée contre placebo, 161 patients atteints de TB-MR ont reçu un traitement de 8 semaines par 100 mg de delamanide deux fois par jour en association avec un TFO individualisé recommandé par l'OMS. La négativation des expectorations sur deux mois (à savoir, le passage d'une croissance de Mycobacterium tuberculosis à une absence de croissance sur les 2 premiers mois) observée parmi les patients dont la culture des expectorations était positive au début de l'étude, est présentée ci-dessous sous forme de tableau pour les groupes de traitement recevant le delamanide avec le TFO et le placebo avec le TFO :
 

	Patients randomisés dans le	Patients randomisés dans le
	groupe 100 mg BID + TFO	groupe Placebo + TFO
Négativation des expectorations dans le système MGIT® n/N (%)	64/141 (45,4 %)	37/125 (29,6 %)
Négativation des expectorations sur milieux solides n/N (%)	64/119 (53,8 %)	38/113 (33,6%)

MGIT® Mycobacterium growth indicator tube liquid media system (indicateur de croissance de Mycobacterium sur milieu liquide en tube)
n = sujets présentant une négativation des expectorations à 2 mois
 
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Deltyba dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le (traitement de la tuberculose multirésistante} (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
 
Une autorisation de mise sur le marché «conditionnelle» a été délivrée pour ce médicament.
Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.


Absorption
La biodisponibilité orale du delamanide s'améliore d'un facteur d'environ 2,7 par rapport à des conditions de jeûne lorsqu'il est administré avec un repas standard. L'exposition plasmatique du delamanide augmente moins que proportionnellement à l'augmentation de la dose.
 
Distribution
Le delamanide se lie fortement à toutes les protéines plasmatiques, avec une liaison aux protéines totales de ≥ 99,5 %. Le delamanide a un important volume apparent de distribution (V_z/F de 2 100 l).
 
Biotransformation
Le delamanide est principalement métabolisé dans le plasma par l'albumine et, dans une moindre mesure, par le CYP3A4. Le profil métabolique complet du delamanide n'est pas encore élucidé et l'existence d'interactions médicamenteuses est possible avec d'autres médicaments administrés simultanément si des métabolites importants encore inconnus sont découverts. Les métabolites identifiés ne montrent aucune activité anti-mycobactérienne, mais certains contribuent à l'allongement de l'intervalle QTc, principalement le DM-6705. Les concentrations des métabolites identifiés augmentent progressivement jusqu'à l'état d'équilibre après 6 à 10 semaines.
 
Élimination
Le delamanide disparaît du plasma avec une t_1/2 de 30 à 38 heures. Le delamanide n'est pas excrété dans les urines.
 
Populations particulières
 
Population pédiatrique
Aucune étude n'a été menée chez les patients pédiatriques.
 
Patients insuffisants rénaux
Moins de 5 % de la dose orale de delamanide est retrouvée dans les urines. Une insuffisance rénale légère (50 ml/min < ClCr < 80 ml/min) ne semble pas modifier l'exposition au delamanide. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. On ignore si le delamanide et ses métabolites sont significativement éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
 
Patients insuffisants hépatiques
Aucune adaptation posologique n'est considérée nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Le delamanide est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
 
Patients âgés (≥ 65 ans)
Aucun patient âgé de ≥ 65 ans n'a été inclus dans les essais cliniques.
Durée et précautions particulières de conservation
Durée de conservation :
5 ans
Précautions particulières de conservation : À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Plaquette Aluminium /Aluminium :
48 comprimés.