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Composition

Principe actif: bosutinib (sous forme de monohydrate de bosutinib)

Excipients: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, poloxamère 188, povidone, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, dioxyde de titane, macrogol/polyéthylène glycole 3350, talc, oxyde de fer jaune (uniquement pour les comprimés pelliculés à 100 mg), oxyde de fer rouge (uniquement pour les comprimés pelliculés à 500 mg).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Chaque comprimé pelliculé contient du monohydrate de bosutinib, équivalent respectivement à 100 mg et 500 mg de bosutinib.

Comprimés pelliculés à 100 mg: comprimés pelliculés de couleur jaune, portant la mention «Pfizer» gravée sur une face et «100» sur l'autre face.

Comprimés pelliculés à 500 mg: comprimés pelliculés de couleur rouge, portant la mention «Pfizer» gravée sur une face et «500» sur l'autre face.

Indications/Possibilités d’emploi

Bosulif est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique avec chromosome de Philadelphie positif (LMC Ph+) en phase chronique, en phase accélérée ainsi qu'en crise blastique, après traitement préalable par un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine-kinase c-abl, et lorsqu'un traitement par imatinib, nilotinib ou dasatinib ne peut être envisagé.

Posologie/Mode d’emploi

Recommandations générales de dosage

Le début du traitement par Bosulif doit être effectué par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies cancéreuses.

La dose recommandée de Bosulif est de 500 mg par voie orale une fois par jour. Bosulif doit être pris au cours d'un repas. Une augmentation de la dose à 600 mg peut être envisagée après un traitement de 8 semaines sans réponse hématologique complète (CHR) ou après 12 semaines d'un traitement sans réponse cytogénétique complète (CCyR).

En cas d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais la dose habituelle prescrite le jour suivant.

Ajustements posologiques

Neutropénie et thrombocytopénie

granulocytes neutrophiles <1.0x109/L et/ou thrombocytes <50x109/L

Interruption de la prise de Bosulif jusqu'à ce que les granulocytes neutrophiles ≥1.0x109/L et les thrombocytes ≥50x109/L. Reprise du Bosulif à la même dose lorsque la récupération a eu lieu dans les deux semaines. Si les valeurs sanguines restent basses pendant >2 semaines, réduire la dose de 100 mg et reprendre le traitement. En cas de réapparition d'une cytopénie, réduire la dose de 100 mg après récupération et reprendre le traitement. Les doses inférieures à 300 mg/jour n'ont pas été évaluées.

Transaminases élevées

En cas d'élévation des transaminases de >5x la limite supérieure de la norme, la prise de Bosulif doit être interrompue, jusqu'à ce que l'élévation soit redescendue à des valeurs de ≤2.5x la limite supérieure de la norme. Le traitement peut ensuite être repris à une dose quotidienne de 400 mg. Si l'élévation dure plus de 4 semaines, il faut envisager l'arrêt du traitement par Bosulif. En cas d'élévation simultanée des transaminases à ≥3x la limite supérieure de la norme et de la bilirubine à >2x la limite supérieure de la norme et des valeurs de la phosphatase alcaline à <2x la limite supérieure de la norme, le traitement par Bosulif doit être interrompu.

Diarrhée

En cas d'apparition de diarrhée de grade 3-4 (augmentation de la fréquence des selles à ≥7 selles/jour par rapport à la valeur initiale/au début du traitement), le traitement par Bosulif doit être interrompu. Après récupération au stade ≤1, le traitement peut être repris à une dose de 400 mg une fois par jour.

Autres effets indésirables cliniquement significatifs modérés ou graves

Le traitement doit être interrompu jusqu'à la diminution de l'effet indésirable. Le traitement peut ensuite être repris à la dose de 400 mg une fois par jour. Une nouvelle élévation de la dose à 500 mg une fois par jour doit être envisagée en fonction de la pertinence clinique.

Groupes de patients particuliers

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, l'exposition au bosutinib est augmentée. Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légère à sévère (au début du traitement), une dose initiale inférieure est recommandée. En cas d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (CHILD-PUGH A, B et C), la dose de Bosulif recommandée est de 200 mg une fois par jour.

Patients souffrant d'insuffisance rénale

Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale modérés à sévère, l'exposition au bosutinib est augmentée. En cas d'insuffisance rénale légère et modérée, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. En cas d'insuffisance rénale grave (CLCr inférieure à 30 ml/min) la dose de Bosulif recommandée est de 300 mg une fois par jour.

Utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans

La sécurité et l'efficacité de Bosulif n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans.

Utilisation chez les patients âgés (plus de 65 ans)

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative liée à l'âge n'a été observée chez les patients âgés. Il n'existe aucune recommandation posologique particulière pour les patients âgés.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients

Mises en garde et précautions

Élévation des transaminases

Le traitement par Bosulif peut provoquer une élévation des transaminases sériques (ALAT, ASAT).

Dans les études cliniques, les élévations des transaminases sont généralement apparues pour la première fois au cours des 3 premiers mois de traitement.

Des élévations simultanées des ALAT à >3x la limite supérieure de la norme et de la bilirubine totale à >2x la limite supérieure de la norme accompagnées de valeurs de la phosphatase alcaline <2x la limite supérieure de la norme ont été observées dans les études cliniques avec Bosulif chez 1/1209 patients (moins de 0.1%). Ce résultat est tiré d’une étude sur le Bosulif en association avec le létrozole.

Les transaminases doivent être régulièrement contrôlées chez les patients sous traitement et le traitement éventuellement interrompu temporairement en cas d’élévation (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Diarrhée/vomissement

En cas d'apparition de diarrhée et de vomissement, les patients seront traités selon des usages habituels, y compris par des médicaments anti- diarrhéiques et/ou une réhydratation. De plus, le traitement par Bosulif sera temporairement interrompu, la dose réduite ou le traitement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Myélosuppression

Au cours du premier mois, il faut réaliser un hémogramme complet chaque semaine, puis une fois par mois ou selon la pertinence clinique.

En cas d'apparition d'une myélosuppression, le traitement par Bosulif peut être temporairement interrompu, la dose réduite, ou le traitement peut être arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Problèmes cardiovasculaires

Dans l'étude clinique LMC de phase I/II à bras unique, l'apparition d'un intervalle QTcF supérieur à 500 msec a été constaté chez un patient (0.2%). Dans l'étude TQT, un allongement du QTC de >5msec jusqu'à 9.6 msec corrélé au taux plasmatique a été observé lors de l'association de kétoconazole à un traitement par 500 mg de bosutinib, la limite supérieure de 10 msec n'ayant toutefois pas été dépassée. En raison des critères d'inclusion, les patients atteints de maladies cardiovasculaires non contrôlées ou significatives y compris un allongement du QT en ont été exclus de cette étude. Les données concernant les patients atteints de maladies cardiovasculaires étant limitées, de tels patients doivent être traités avec prudence. Un traitement concomitant par des médicaments ayant pour effet un allongement du QT doit être évité et un syndrome du QT long doit être exclu avant le début du traitement.

Rétention liquidienne

Le traitement par Bosulif peut provoquer une rétention liquidienne, y compris un épanchement péricardique, un épanchement pleural, un œdème pulmonaire et/ou des œdèmes périphériques.

Les patients seront pris en charge selon les usages habituels et traités, le cas échéant. De plus, on devrait interrompre temporairement la thérapie par Bosulif, réduire la dose ou arrêter le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Insuffisance rénale

Un traitement de longue durée par Bosulif peut induire une diminution du taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR). Il est important de surveiller la fonction rénale des patients pendant le traitement par Bosulif. Il convient d’observer une vigilance accrue chez les patients présentant des facteurs de risque de troubles de la fonction rénale.

Interactions

Effets d'autres médicaments sur le Bosutinib

Inhibiteurs du CYP3A

Dans une étude incluant 24 volontaires sains, cinq doses quotidiennes de 400 mg de kétoconazole ont été administrées simultanément avec une dose unique de 100 mg de bosutinib. Par rapport à une dose isolée de Bosutinib à l'état de jeûne, le kétoconazole a multiplié la C_max du bosutinib par 5.2 et l'AUC par 8.6.

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine (ou les molécules non autorisées en Suisse troléandomycine, télithromycine, mibéfradil, néfazodone et conivaptan) ou d'inhibiteurs du CYP3A4 modérément puissants tels que fluconazole, darunavir, érythromycine, diltiazem, dronédarone, atazanavir, aprépitant, imatinib, vérapamil, produits à base de pamplemousse, ciprofloxacine, cimétidine ou les molécules non autorisées en Suisse amprénavir et tofisopam doit être évitée, puisqu'elle peut induire une augmentation de la concentration plasmatique du bosutinib.

L'administration concomitante d'inhibiteurs faibles du CYP3A et de bosutinib doit avoir lieu avec prudence.

Si l'administration concomitante de bosutinib et d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A est indispensable, une réduction de la dose de bosutinib doit être considérée.

Dans la mesure du possible, il est recommandé de choisir un autre médicament associé dépourvu ou doté d'un potentiel d'inhibition enzymatique minime.

Inducteurs du CYP3A

Dans une étude incluant 24 volontaires sains, six doses quotidiennes de 600 mg de rifampicine ont été administrées simultanément avec une dose unique de 500 mg de bosutinib. Par rapport à une dose isolée de 500 mg de bosutinib prise après un repas, la rifampicine a induit une diminution des valeurs de la C_max du bosutinib de 14% et de 6% de l'AUC.

L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A tels que rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, millepertuis, rifabutine, phénobarbital ou d'inducteurs modérés du CYP3A tels que bosentan, nafcilline, éfavirenz, modafinil, étravirine et de bosutinib doit être évitée. L'administration concomitante d'inducteurs faibles du CYP3A et de bosutinib doit avoir lieu avec prudence.

Inhibiteurs de la pompe à protons (PPI)

Dans une étude incluant 24 volontaires sains à jeun, l'administration concomitante d'une dose unique (400 mg) par voie orale de bosutinib et de doses multiples orales de lansoprazole (60 mg) a induit une diminution à 54% de la C_max du bosutinib et à 74% de l'AUC par rapport aux valeurs consécutives à l'administration d'une dose isolée de bosutinib (400 mg). In vitro, le bosutinib présente une hydrosolubilité pH-dépendante. L'administration concomitante de bosutinib et d'inhibiteurs de la pompe à protons (PPI) doit avoir lieu avec prudence.

Effets du bosutinib sur d'autres médicaments

In vitro le bosutinib est un inhibiteur de la P-gp. L'administration concomitante de bosutinib et de substrats de la P-gp doit avoir lieu avec prudence.

Le bosutinib n'influence pas le métabolisme des médicaments qui sont des substrats du CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et du CYP3A4.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les données concernant l'administration du Bosulif chez la femme enceinte sont limitées. Il n'existe aucune étude adéquate et suffisamment contrôlée chez la femme enceinte. Au cours d'études chez l'animal, une toxicité sur la reproduction et une toxicité sur le développement (y compris tératogénicité) ont été démontrées (voir «Préclinique»). La radioactivité provenant du bosutinib marqué a été retrouvée chez les fœtus de rats. Il n'est pas recommandé d'utiliser Bosulif pendant la grossesse ou chez les femmes aptes à procréer, n'utilisant pas de moyen de contraception. En cas d'administration de Bosulif pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant le traitement par Bosulif, la patiente devra être informée sur la possibilité d'atteinte fœtale.

Allaitement

Pendant le traitement par Bosulif, les femmes ne doivent pas allaiter ou administrer leur lait à des nourrissons ou des petits enfants. On ignore si le bosutinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain, mais l'excrétion de la radioactivité associée au bosutinib a pu être démontrée dans le lait, au cours d'une étude chez l'animal. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel humain, un risque potentiel pour le nourrisson ne peut être exclu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n'existe aucune étude concernant l'effet du Bosulif sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation des machines. Les patients qui développent sous traitement par Bosulif des vertiges, de la fatigue, des troubles visuels ou d'autres effets indésirables pouvant altérer l'aptitude à la conduite et à l'utilisation des machines en toute sécurité doivent renoncer à ces activités, pendant toute la durée de ces effets indésirables.

Effets indésirables

Les effets médicamenteux indésirables suivants ont été rapportés chez les patients au cours des études cliniques de Bosulif. Ils sont issus de l'exploitation des données concernant les évènements indésirables observés chez 1119 patients atteints de LMC CP nouvellement diagnostiquées et d'autres leucémies Ph+ et de tumeurs solides évolutives, ayant reçu au moins une dose de Bosulif en monothérapie.

Les réactions indésirables apparues, tous grades de toxicité confondus, chez ≥20% des patients étaient: diarrhée (73.8%); nausée (46.6%), vomissement (39.5%), thrombocytopénie (31.5%) et éruption (29.8%).

Les classes de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), inconnu (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections

Très fréquents: infections des voies respiratoires (10.0%) (y compris infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies respiratoires inférieures, infections virales des voies supérieures, infections virales des voies respiratoires)

Fréquents: pneumonie (y compris bronchopneumonie, pneumonie primaire atypique), influenza, bronchite, nasopharyngite

Circulation sanguine et lymphatique

Très fréquents: thrombocytopénie (31.5%), anémie (27.6%), neutropénie (12.9%)

Fréquents: leucopénie, neutropénie fébrile

Occasionnels: granulocytopénie

Système immunitaire

Fréquents: hypersensibilité au médicament

Occasionnels: choc anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très Fréquents: diminution de l'appétit (11.3%)

Fréquents: hyperkaliémie, hypophosphatémie, déshydratation

Système nerveux

Très fréquents: céphalées (17.1%)

Fréquents: vertige, dysgueusie

Oreille et conduit auditif

Fréquents: tinnitus

Cardiaques

Fréquents: épanchement péricardique, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme

Occasionnels: péricardite

Organes respiratoires

Très fréquents: dyspnée (11.8%)

Fréquents: épanchement pleural

Occasionnels: œdème aigu du poumon, défaillance respiratoire, hypertension pulmonaire

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents: diarrhée (73.8%), vomissement (39.5%), douleurs abdominales (33.6%) (y compris douleurs abdominales supérieures, douleurs abdominales inférieures, gêne abdominale, abdomen sensible, douleurs gastro-intestinales), nausée (46.6%)

Fréquents: gastrite, hémorragie gastro-intestinale (y compris hémorragie gastrique, hémorragie gastro-intestinale haute)

Occasionnels: pancréatite aiguë

Troubles hépato-biliaires

Très fréquents: élévation des ALAT (21.2%), élévation des ASAT (18.4%)

Fréquents: hépatotoxicité (y compris hépatite toxique, hépatite cytolytique), troubles de la fonction hépatique (y compris troubles fonctionnels hépatiques), élévation de la bilirubine sérique, élévation des GGT, élévation de la lipase, élévation de l'amylase sérique

Occasionnels: atteinte hépatique

Troubles cutanés

Très fréquents: éruption (29.8%) (y compris éruption maculo-papuleuse, éruption prurigineuse, éruption généralisée, éruption papuleuse)

Fréquents: urticaire, prurit, acné

Occasionnels: érythème multiforme, éruption exfoliative, exanthème médicamenteux

Troubles musculosquelettiques

Très fréquents: arthralgie (11.3%)

Fréquents: dorsalgies, myalgie, élévation des CPK

Rénaux et urinaires

Fréquents: insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, élévation de la créatinine sérique

Occasionnels: atteinte de la fonction rénale

Troubles généraux

Très fréquents: fatigue (26.8%) (y compris épuisement), fièvre (22.1%), œdème (13.2%) (y compris œdème de la face, œdème localisé, œdème périphérique), asthénie (10.0%)

Fréquents: douleurs thoraciques (y compris sensation de gêne dans le thorax), douleurs

Surdosage

Les expériences de surdosage de Bosulif dans les études cliniques se limitent à quelques cas. Aucun effet indésirable médicamenteux grave n'a été rapporté dans le cadre d'un surdosage. Les patients ayant pris une dose excessive de Bosulif doivent être gardés en observation et bénéficier des mesures thérapeutiques nécessaires.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XE14

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Le bosutinib inhibe la protéine kinase Bcr-Abl. En outre, bosutinib est un inhibiteur des kinases de la famille Src, y compris Src, Lyn et Hck. Le bosutinib exerce une inhibition minimale du récepteur PDGF et du c-Kit. En outre, le bosutinib inhibe les tyrosines kinases réceptrices c-Fms, EphA et les récepteurs B, les kinases de la famille Trk, les kinases de la famille Axl, les kinases de la famille Tec, quelques membres de la famille ErbB, la tyrosine kinase non réceptrice Csk, les sérine/thréonine kinases de la famille Ste20 et deux protéines kinases dépendantes de la calmoduline.

Dans les études in-vitro, le bosutinib inhibe la prolifération et réduit la survie des lignées cellulaires établies de la LMC, des lignées cellulaires de la leucémie lymphoblastique aiguë Ph+ ainsi que les cellules primitives LMC dérivées des patients. Le bosutinib a inhibé 16 des 18 formes de Bcr-Abl résistantes à l'imatinib exprimées dans les lignées cellulaires myéloïdes murines. Le traitement par le bosutinib a réduit la taille des tumeurs LMC se développant chez les souris Nude, et inhibé la croissance des tumeurs myéloïdes murines, exprimant des formes de Brc-Abl résistantes à l'imatinib.

Allongement du QT

L'effet de l'administration de 500 mg de bosutinib sur l'intervalle QT corrigé (QTc) a été étudié au cours d'une étude randomisée, en double aveugle (par rapport au bosutinib), en dose unique, contrôlée par placébo et ouverte, avec la moxifloxacine, en crossover chez 60 volontaires sains.

Les résultats de cette étude indiquent que la prise de bosutinib à la dose recommandée de 500 mg une fois par jour pendant les repas n'induit aucun allongement de l'intervalle QTc. Après administration d'une dose orale unique de 500 mg de bosutinib (dose thérapeutique) et de 500 mg de bosutinib associé à 400 mg de kétoconazole (entraînant des concentrations suprathérapeutiques de bosutinib) à des volontaires sains, la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95% pour la modification moyenne du QTc à tous les moments après administration était <10 msec. Une élévation de 5 msec à 9.6 msec corrélée au taux plasmatique a toutefois été constatée.

Efficacité clinique

Dans une étude ouverte à bras unique chez des patients présentant une LMC (phase chronique [CP], phase accélérée [AP] ou crise blastique [BP]) présentant une résistance ou une intolérance à l'imatinib ou à l'imatinib et au dasatinib et/ou au nilotinib, 546 patients ont été traités par 500 mg de bosutinib. Le critère d'évaluation principal de l'étude était l'estimation du taux de MCyR chez les patients LMC CP résistants à l'imatinib. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient: le taux MCyR chez les patients LMC CP et qui avaient une intolérance à l'imatinib; le délai d'apparition et la durée du MCyR chez les patients atteints de LMC CP; le délai d'apparition et la durée de la réponse hématologique complète (CHR); le taux MCyR chez les patients atteints de LMC CP résistants au dasatinib ou au nilotinib ou intolérants au dasatinib; les taux de survie globale et de survie sans progression à 1 et 2 ans; le taux de CHR chez les patients présentant une LMC AP/BP; et le taux de réponse hématologique globale (OHR) chez les patients atteints d'une LMC AP/BP.

La durée médiane de traitement par bosutinib a été de 22 mois pour les patients LMC CP traités au préalable par imatinib, de 8.3 mois pour les patients LMC CP traités au préalable par imatinib et au moins un autre ITK, de 10 mois pour les patients LMC AP et de 1.88 mois pour les patients LMC BP.

Les résultats concernant l'efficacité chez les patients LMC CP évaluables (définie comme patients traités ayant une évaluation cytogénétique valide au début du traitement) traités au préalable par imatinib sont résumés dans le Tableau 1.

	Résistance IM n=186	Intolérance IM n=80
Cumulatif
MCyR (IC 95%)	55.4% (47.9, 62.7)	48.8% (37.4, 60.2)
CCyR (IC 95%)	43.0% (35.8, 50.5)	42.5% (31.5, 54.1)
Après 24 semaines
MCyR (IC 95%)	35.5% (28.6, 42.8)	30.0% (20.3, 41.3)
CCyR (IC 95%)	24.2% (18.2, 31.0)	25.0% (16.0, 35.9)

 Le temps médian jusqu’au MCyR était de 32.1 semaines (IC 95%, 24.1, 48.0) pour tous les patients évaluables.

Parmi les 288 patients atteints de LMC CP traités au préalable par imatinib, 11 patients (3.8%; IC 95%, 1.9, 6.7) ont eu une transformation confirmée en phase accélérée ou en crise blastique pendant le traitement par bosutinib.

Les résultats concernant l'efficacité chez les patients LMC CP évaluables (définie comme patients traités ayant une évaluation cytogénétique valide au début du traitement) traités au préalable par imatinib et un autre ITK sont résumés dans le Tableau 2.

	Résistance IM + D (n=35)	Intolérance IM + D (n=43)	Résistance IM + NI (n=26)
Cumulatif
MCyR (IC 95%)	31.4% (16.9, 49.3)	30.2% (17.2, 46.1)	34.6% (17.2, 55.7)
CCyR (IC 95%)	14.3% (4.8, 30.3)	27.9% (15.3, 43.7)	26.9% (11.6, 47.8)
Après 24 semaines
MCyR (IC 95%)	25.7% (12.5, 43.3)	25.6% (13.5, 41.2)	26.9% (11.6, 47.8)
CCyR (IC 95%)	8.6% (1.8, 23.1)	18.6% (8.4, 33.4)	11.5% (2.5, 30.2)

Le temps médian jusqu'au MCyR était de 88.4 semaines (IC 95%, 36.1, non évaluable) pour tous les patients évaluables.

Les résultats concernant l'efficacité chez les patients évaluables (définie comme patients traités ayant une évaluation cytogénétique valide au début du traitement) en phase accélérée ou en crise blastique sont résumés dans le Tableau 3.

	AP Total (n=69)	BP Total (n=60)
OHR
cumulatif après 48 semaines	55.1%	28.3%
(IC 95%)	(42.6%, 67.1%)	(17.5%, 41.4%)

Dans une étude contrôlée ouverte de phase III chez des patients récemment diagnostiqués LMC Ph+ CP incluant 502 patients traités par 500 mg de bosutinib une fois par jour ou 400 mg d'imatinib, l'objectif primaire de l'étude était d'établir une supériorité du taux CCyR après un an. L'objectif primaire n'a pas été atteint: le taux CCyR se situait à 70% pour le bosutinib et à 68% (p=0.601) pour l'imatinib. La réponse moléculaire majeure (MMR) après un an dans le bras traité par bosutinib était de 39.2%, (IC 95%: 33.1%, 45.3%) par rapport à 26.2%, (IC 95% : 20.8%, 31.6%) dans le bras traité par imatinib.

Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité absolue du bosutinib n'a pas été étudiée. Le bosutinib a présenté une élévation de l'AUC et de la C_max proportionnelle à la dose, dans la fourchette posologique située entre 200 mg et 800 mg. Lors de la prise pendant un repas, la C_max du bosutinib a été multipliée par 1.8 et l'AUC par 1.7 par rapport à une prise à jeun.

Distribution

Le volume de distribution apparent est de 7700 L. La liaison aux protéines est de 96%.

Métabolisme

Le bosutinib est principalement métabolisé au niveau du foie. Les métabolites principaux circulant étaient le bosutinib oxychloré (M2) et le bosutinib N-déméthylé (M5); le bosutinib N-oxyde (M6) était un métabolite circulant mineur. L'exposition systémique au M5 était de 25% et au M2 de 19%. L'activité des trois métabolites dans un test de prolifération des fibroblastes transformés par Src était négligeable.

Elimination

La demi-vie médiane d'élimination est de 33.8 heures, la clearance médiane (Cl/F) de 197 L/h. La principale voie d'excrétion était les selles avec 91.3% de la dose; 3.29% de la dose était excrétée dans l'urine. L'excrétion du bosutinib inchangé dans l'urine était de 1%.

Le bosutinib et le bosutinib N-déméthylé étaient les principaux composants du médicament retrouvés dans les selles. Les études in-vitro sur les microsomes hépatiques humains ont démontré que le principal isoenzyme CYP 450 intervenant dans le métabolisme du bosutinib était le CYP3A4. Aucun métabolisme du bosutinib n'a été observé par CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A5. Les enzymes mono-oxydase contenant de la flavine (FMO1, FMO3 et FMO5) sont en mesure de métaboliser le bosutinib en son métabolite N-oxyde.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

La C_max du bosutinib plasmatique a été multipliée par 2.4, 2 et 1.5 fois dans les classes A, B, C de Child-Pugh respectivement; l'AUC du bosutinib plasmatique a été multipliée par 2.3, 2 et 1.9 fois. Le t_1/2 du bosutinib a augmenté chez les patients présentant une insuffisance hépatique, par rapport aux volontaires sains.

Patients présentant une insuffisance rénale

Chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique, l'AUC était élevée de 35% et 60% respectivement, par rapport aux volontaires sains.

Données précliniques

Le bosutinib a été étudié dans le cadre d'études évaluant la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la mutagénicité, la toxicité sur la reproduction et la phototoxicité.

Pharmacologie de sécurité

Le bosutinib n'a pas aucun effet sur la fonction respiratoire. Dans une étude sur le système nerveux central (SNC), les rats traités par bosutinib ont présenté une contraction des pupilles et une démarche anormale. Pour la taille des pupilles, aucun «No observed effect level» (NOEL) n'a été établi; le NOEL établi pour la démarche anormale correspondait à une exposition plus de 8 fois supérieure à celle des patients atteints de LMC et traités par une dose de 500 mg une fois par jour. L'activité in-vitro du bosutinib au cours de tests hERG suggérait un risque d'allongement de la repolarisation ventriculaire (intervalle QT). Dans une étude orale sur le bosutinib chez le chien, le bosutinib n'a entraîné aucune modification de la tension artérielle, aucune arythmie atriale ou ventriculaire anormales ni d'allongement des intervalles PR, QRS ou QT à l'électrocardiogramme (ECG) à des expositions allant jusqu'au double de l'exposition clinique à la dose de 500 mg (en comparant la C_max et sur la base de la fraction non liée dans chaque espèce). Une élévation tardive de la fréquence cardiaque a été observée. Dans une étude intraveineuse chez le chien, aucun écart de sécurité à l'exposition clinique à la dose de 500 mg ne pouvait être calculé: de manière transitoire, une élévation de la fréquence cardiaque et une diminution de la tension artérielle, ainsi qu'un allongement minime de l'intervalle QTc (<10 msec) ont été observés. La relation entre les effets observés et le traitement médicamenteux n'a pas pu être établie.

Toxicité en administration répétée

Les études de toxicité en administration répétée menées sur des rats pendant une période de 6 mois au plus et sur des chiens de 9 mois au plus ont révélé que le tractus gastro-intestinal était le principal organe cible pour la toxicité du bosutinib. Les signes cliniques de la toxicité étaient entre autres, des modifications des selles et s'accompagnaient d'une diminution de la prise de nourriture ainsi que d'une diminution du poids corporel, pouvant conduire au décès ou à l'euthanasie élective. Des perforations intestinales, des abcès cryptiques, des ulcères hémorragiques, des œdèmes et vomissement ont aussi été observés. Une comparaison des expositions a révélé que les expositions ne conduisant à aucun effet indésirable dans les études de 6 à 9 mois chez les rats et les chiens correspondaient aux expositions observées chez l'homme après des doses répétées de 500 mg.

Mutagénicité

Les études de mutagénicité dans des systèmes bactériens in vitro ainsi que dans des systèmes mammaliens in-vivo avec et sans activation métabolique n'ont montré aucun indice du potentiel mutagène du bosutinib.

Toxicité sur la reproduction et toxicité sur le développement

Dans une étude de fertilité chez les rats, la fertilité des mâles traités était diminuée. Chez les femelles, une augmentation des résorptions de l'embryon ainsi qu'une diminution des implantations et des embryons viables ont été observées.

Aucune indice suggérant une toxicité du développement (y compris tératogénicité) n'a été observé chez les rats en allant jusqu'à 10 mg/kg/jour, ce qui représente une exposition 1.2 fois supérieure à l'exposition chez l'homme à la dose unique de 500 mg de bosutinib par jour (sur la base de l'AUC de la fraction non liée dans chaque espèce). Dans une étude chez les rattes allaitantes, une excrétion nette de la radioactivité émanant du bosutinib a été établie en quantité suffisante pour permettre la mesure d'une concentration de radioactivité plasmatique chez les nouveau-nés allaités.

Dans une étude de toxicité du développement chez les lapins, on a constaté des anomalies fœtales (fusion des sternèbres, et diverses malformations viscérales chez deux fœtus) ainsi qu'une discrète diminution du poids corporel fœtal, à la dose de 30 mg/kg/jour, toxique pour la mère. L'exposition aux doses maximales testées chez le lapin (10 mg/kg) n'entrainant aucun effet indésirable chez le fœtus correspond à 0.7 fois l'exposition chez l'homme à la dose de 500 mg de bosutinib (basé sur l'AUC de la fraction non liée dans chaque espèce).

Carcinogénicité

Une étude de carcinogénicité de deux ans a été menée à des doses allant jusqu'à 25 mg/kg/jour chez des rats mâles et 15 mg/kg/jour chez les rats femelles. L'exposition atteinte aux doses élevées représentait environ 1.5 à 3 fois l'exposition chez l'homme à la dose quotidienne de 500 mg de bosutinib (basée sur l'AUC). Aucun effet carcinogène n'a été observé au cours de cette étude.

Phototoxicité

Le bosutinib absorbe la lumière dans le spectre UV-A et UV-B et se distribue dans la peau et le canal uvéal des rats pigmentés. Le bosutinib n'a toutefois montré aucun potentiel de phototoxicité pour la peau ou les yeux des rats pigmentés ayant été exposé à la lumière UV et au bosutinib; les expositions chez les mâles représentaient 8 fois l'exposition attendue chez l'homme à la dose de 500 mg.

Remarques particulières

Incompatibilités

Il n'existe aucune incompatibilité physique ou chimique pour ce médicament.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62270 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich

Mise à jour de l’information

Mars 2014

LLD V006

Présentation

	Quantité	CHF	Cat. de remise	Cat. de remboursement
BOSULIF cpr pell 100 mg (ec 03/14)	28 pce (ec 03/14)	1305.35	A	LS (LIM)
BOSULIF cpr pell 500 mg (ec 03/14)	28 pce (ec 03/14)	5296.35	A	LS (LIM)