La posologie recommandée est de 25 mg une fois par jour par voie orale, au coucher.
En l'absence d'amélioration des symptômes après deux semaines de traitement, la posologie peut être augmentée à 50 mg par jour, c'est-à-dire deux comprimés de 25 mg, en une prise unique au coucher.

Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé chez tous les patients à l'instauration du traitement, puis périodiquement : après environ six semaines (fin de la phase aiguë), douze et vingt-quatre semaines (fin de la phase de maintien), et par la suite si cela s'avère cliniquement nécessaire (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Les patients déprimés doivent être traités pendant une période suffisante d'au moins 6 mois afin de s'assurer de la disparition des symptômes.

Les comprimés de Valdoxan peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.

Enfants et adolescents :
Valdoxan n'est pas recommandé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans du fait de l'absence de données de sécurité et d'efficacité dans cette tranche d'âge (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Sujets âgés :
L'efficacité n'a pas été clairement démontrée chez le sujet âgé (≥ 65 ans). Les données cliniques disponibles sur l'utilisation de Valdoxan chez le sujet âgé de plus de 65 ans présentant des épisodes dépressifs majeurs sont limitées. Par conséquent, Valdoxan doit être prescrit avec précaution dans cette population (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients insuffisants rénaux :
Aucune modification notable des paramètres pharmacocinétiques de l'agomélatine n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Cependant, les données cliniques disponibles sur l'utilisation de Valdoxan chez les patients insuffisants rénaux sévères ou modérés et présentant des épisodes dépressifs majeurs sont limitées. Par conséquent, Valdoxan doit être prescrit avec précaution dans cette population.

Patients insuffisants hépatiques :
Valdoxan est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Arrêt du traitement :
L'arrêt du traitement ne nécessite pas de diminution progressive de la posologie.

Comprimé pelliculé de forme oblongue, de couleur jaune-orangé, avec le logo de la société imprimé en bleu sur une face.

Classe pharmacothérapeutique : Autres antidépresseurs, code ATC : NO6AX22

L'agomélatine est un agoniste mélatoninergique (récepteurs MT₁ et MT₂) et un antagoniste des récepteurs 5HT_2c. Les études de fixation aux récepteurs montrent que l'agomélatine n'a aucun effet sur la capture des monoamines ni aucune affinité pour les récepteurs α, β adrénergiques, histaminergiques, cholinergiques, dopaminergiques et les récepteurs aux benzodiazépines.
L'agomélatine resynchronise les rythmes circadiens dans des modèles animaux de désynchronisation de ces rythmes.
L'agomélatine augmente la libération de noradrénaline et de dopamine spécifiquement dans le cortex frontal et n'a aucun effet sur les concentrations extracellulaires de sérotonine.
L'agomélatine a démontré un effet de type antidépresseur dans des modèles animaux de dépression (test de résignation acquise, test de la nage forcée, test du stress chronique modéré) ainsi que dans des modèles avec désynchronisation des rythmes circadiens et dans des modèles de stress et d'anxiété.
Chez l'homme, Valdoxan a une action positive de synchronisation des rythmes circadiens par avance de phase : il induit une avance de la phase du sommeil, de la phase de baisse de la température corporelle et de la sécrétion de mélatonine.

L'efficacité et la sécurité d'emploi de Valdoxan dans les épisodes dépressifs majeurs ont été étudiées dans un programme clinique incluant 5 800 patients dont 3 900 traités par Valdoxan. Six études contrôlées versus placebo ont évalué l'efficacité de Valdoxan à court terme chez des patients souffrant de troubles dépressifs majeurs : deux études à dose variable et quatre à dose fixe. A la fin du traitement (d'une durée de 6 ou 8 semaines), l'efficacité de l'agomélatine 25-50 mg a été démontrée de façon significative dans trois des six études court-terme, réalisées en double insu et contrôlées versus placebo. L'agomélatine ne s'est pas différenciée du placebo dans une étude où le comparateur actif, la fluoxétine, a validé la sensibilité de l'essai. Dans deux autres études, il n'a pas été possible de conclure car les comparateurs actifs, la paroxétine et la fluoxétine, ne se sont pas différenciés du placebo. L'efficacité a également été observée chez des patients présentant une dépression plus sévère (score HAM-D initial ≥ 25) dans toutes les études positives contrôlées versus placebo. Les taux de réponse avec Valdoxan ont montré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo.
Le maintien de l'efficacité antidépressive a été démontré dans une étude de prévention des rechutes. Les patients répondant à 8/10 semaines de traitement « en ouvert » par Valdoxan à la posologie de 25-50 mg une fois par jour ont été randomisés dans un groupe Valdoxan 25-50 mg une fois par jour, et dans un groupe placebo, pour une durée supplémentaire de 6 mois. Le traitement par Valdoxan (25-50 mg une fois par jour) a démontré une supériorité statistiquement significative (p=0,0001) par rapport au placebo sur le critère primaire : prévention des rechutes mesurée par le délai d'apparition d'une rechute. L'incidence des rechutes pendant la période de suivi de 6 mois, réalisée en double insu, a été de 22% sous Valdoxan et 47% sous placebo.

Chez des volontaires sains, Valdoxan n'altère ni la vigilance diurne, ni la mémoire. Chez les patients déprimés, le traitement par Valdoxan 25 mg a augmenté le sommeil lent profond sans modifier ni la quantité ni le délai d'apparition du sommeil paradoxal (REM : Rapid Eye Movement). Valdoxan 25 mg a également induit un raccourcissement du délai d'endormissement et du temps de survenue de la fréquence cardiaque minimale. Les patients ont attesté que l'endormissement et la qualité du sommeil étaient significativement améliorés dès la première semaine de traitement, sans altération des capacités diurnes.

Chez des patients déprimés en rémission, une étude comparative évaluant spécifiquement l'émergence de dysfonctions sexuelles a montré que leur nombre sous Valdoxan tendait (non statistiquement significatif) à être inférieur à celui observé sous venlafaxine, d'après les scores SEXFX (Sex Effects Scale) relatifs au désir ou à l'orgasme. L'analyse combinée des études utilisant l'échelle ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) a montré que Valdoxan n'était pas associé à des troubles de la fonction sexuelle. Chez les volontaires sains, Valdoxan a préservé la fonction sexuelle contrairement à la paroxétine.

Valdoxan n'a pas modifié ni le poids, ni la fréquence cardiaque ni la pression artérielle dans les études cliniques.

Dans une étude visant à évaluer les symptômes de sevrage à l'aide de l'échelle DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) chez des patients déprimés en rémission, Valdoxan n'a pas induit de syndrome de sevrage après l'arrêt brutal du traitement.
Valdoxan n'a pas de potentiel addictif, comme cela a été mesuré sur une échelle visuelle analogique spécifique ou à l'aide du questionnaire ARCI 49 (Addiction Research Center Inventory) chez des volontaires sains.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, les sensations vertigineuses et la somnolence étant des effets indésirables fréquents, les patients devront être mis en garde en cas de conduite de véhicules et d'utilisation de machines.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Insuffisance hépatique (c'est-à-dire cirrhose ou maladie hépatique évolutive) : voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi. Association aux inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple : fluvoxamine, ciprofloxacine) : voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

Chez l'enfant et l'adolescent :
Valdoxan n'est pas recommandé dans le traitement de la dépression chez les patients de moins de 18 ans, la sécurité d'emploi et l'efficacité de Valdoxan n'ayant pas été établies dans cette tranche d'âge. Dans des essais cliniques menés chez des enfants et des adolescents traités par d'autres antidépresseurs, des comportements suicidaires (tentative de suicide et idées suicidaires) et hostiles (en particulier agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés qu'avec un placebo.

Chez le sujet âgé atteint de démence :
Valdoxan ne doit pas être utilisé dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs du sujet âgé atteint de démence, la sécurité d'emploi et l'efficacité de Valdoxan n'ayant pas été établies chez ces patients.

Manie / Hypomanie :
Valdoxan doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents de manie ou d'hypomanie et doit être interrompu en cas d'apparition de symptômes maniaques.

Suicide / idées suicidaires :
La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à l'obtention d'une rémission significative. L'amélioration pouvant ne pas survenir au cours des premières semaines ou plus de traitement, les patients devront être étroitement surveillés jusqu'à obtention de cette amélioration. De façon générale, l'expérience clinique montre que le risque de suicide peut augmenter aux premiers stades du rétablissement. Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.
Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque devra accompagner le traitement, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition de comportement ou d'idées suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Association aux inhibiteurs du CYP1A2 (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)
L'association aux inhibiteurs puissants du CYP1A2 est contre-indiquée. Valdoxan doit être prescrit avec précaution en cas d'association aux inhibiteurs modérés du CYP1A2 (par exemple : propranolol, grépafloxacine, énoxacine) ; il peut en résulter une augmentation de l'exposition plasmatique à l'agomélatine.

Augmentation des transaminases sériques :
Au cours des essais cliniques, une élévation des transaminases sériques (> 3 fois la limite supérieure des valeurs normales) a été observée chez des patients traités par Valdoxan plus particulièrement à la dose de 50 mg (voir rubrique Effets indésirables). Après l'arrêt du traitement, les transaminases sériques sont généralement revenues à des valeurs normales. Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé chez tous les patients à l'instauration du traitement puis périodiquement : après environ six semaines (fin de la phase aiguë), après environ douze et vingt-quatre semaines (fin de la phase de maintien), et par la suite si cela s'avère cliniquement nécessaire. Le contrôle doit être répété dans les 48h en cas d'élévation des transaminases sériques. Le traitement doit être arrêté si l'élévation des transaminases dépasse 3 fois la limite supérieure des valeurs normales et le contrôle devra être répété régulièrement jusqu'à un retour aux valeurs normales.
Si un patient présente des symptômes suggérant une atteinte fonctionnelle hépatique, un contrôle de la fonction hépatique devra être réalisé. Dans l'attente des résultats biologiques, la décision de continuer le traitement avec Valdoxan dépendra de l'appréciation clinique. En cas d'ictère, le traitement devra être arrêté.
Valdoxan doit être utilisé avec précaution chez les patients consommant des quantités excessives d'alcool ou prenant des médicaments exposant à un risque d'atteinte hépatique.

Intolérance au lactose :
Valdoxan contient du lactose. Ce médicament ne doit pas être prescrit chez les patients présentant une galactosémie congénitale, un déficit en lactase (Lapp) ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

Interactions potentielles avec l'agomélatine :
L'agomélatine est principalement métabolisée par les cytochromes P450 1A2 (CYP1A2) (90%) et CYP2C9/19 (10%). Les médicaments interagissant avec ces isoenzymes peuvent réduire ou augmenter la biodisponibilité de l'agomélatine.
La fluvoxamine, inhibiteur puissant du CYP1A2 et inhibiteur modéré du CYP2C9, entraîne une inhibition importante du métabolisme de l'agomélatine, augmentant l'exposition plasmatique à l'agomélatine de 60 fois (entre 12 et 412).
Par conséquent, l'utilisation concomitante de Valdoxan et d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple : fluvoxamine, ciprofloxacine) est contre-indiquée.
L'association de l'agomélatine avec les oestrogènes (inhibiteurs modérés du CYP1A2) augmente l'exposition plasmatique à l'agomélatine de plusieurs fois. Bien qu'aucun problème spécifique de sécurité n'ait été signalé chez les 800 patientes traitées en association avec des oestrogènes, l'agomélatine doit être prescrite avec précaution en cas d'association à d'autres inhibiteurs modérés du CYP1A2 (par exemple : propranolol, grépafloxacine, énoxacine) dans l'attente de données complémentaires (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Effet potentiel de l'agomélatine sur d'autres médicaments :
In vivo, l'agomélatine n'a pas d'effet inducteur sur les isoenzymes du CYP450. L'agomélatine n'inhibe ni le CYP1A2 in vivo ni les autres CYP450 in vitro. Par conséquent, l'agomélatine ne modifiera pas l'exposition des médicaments métabolisés par les CYP450.

Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques :
L'agomélatine ne modifie pas les concentrations de la fraction libre des médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques ou vice versa.

Autres médicaments :
Aucun signe d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique avec des médicaments pouvant être prescrits avec Valdoxan dans la population cible n'a été constaté dans les essais cliniques de phase I : benzodiazépines, lithium, paroxétine, fluconazole et théophylline.

Alcool:
La prise d'alcool est déconseillée pendant le traitement par Valdoxan.

Electroconvulsivothérapie (ECT) :
Aucune donnée sur l'utilisation concomitante de l'agomélatine avec une électroconvulsivothérapie n'est disponible. Les études chez l'animal n'ont pas montré de propriétés proconvulsivantes (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Par conséquent, l'association d'un traitement par Valdoxan et électroconvulsivothérapie ne devrait pas entraîner de conséquences cliniques.

Sans objet.

Les données concernant le surdosage avec l'agomélatine sont limitées. Quelques cas ont été rapportés pendant le développement clinique, avec l'agomélatine seule (jusqu'à 450 mg) ou en association (jusqu'à 525 mg) avec d'autres psychotropes. Les signes et symptômes de surdosage ont été limités et comprenaient la survenue de somnolence et d'épigastralgie.
Aucun antidote spécifique à l'agomélatine n'est connu. En cas de surdosage, un traitement symptomatique et une surveillance de routine doivent être mis en place. Un suivi médical dans un milieu spécialisé est recommandé.