La posologie recommandée de bromure de tiotropium est l'inhalation du contenu d'une gélule une fois par jour à heure fixe dans la journée (le contenu de la gélule est à inhaler à l'aide du dispositif Handihaler).

La poudre de bromure de tiotropium contenue dans la gélule devra être inhalée uniquement à l'aide du dispositif Handihaler.

Ne pas dépasser la dose recommandée.

Ne pas avaler les gélules.

Instructions pour la manipulation et l'utilisation:

Les instructions suivantes permettent d'expliciter au patient comment inhaler le contenu d'une gélule de Spiriva à l'aide du dispositif HandiHaler.

	Suivez toujours scrupuleusement les instructions de votre médecin pour utiliser SPIRIVA®. Le dispositif HandiHaler est exclusivement conçu pour SPIRIVA et vous ne devez pas l'utiliser pour prendre un autre médicament. Vous pouvez utiliser ce dispositif pendant un an maximum pour prendre SPIRIVA.
	Le dispositif HandiHaler 1 Capuchon anti-poussière 2 Embout buccal 3 Base 4 Bouton-perforateur 5 Chambre centrale
	1. Pour libérer le capuchon anti-poussière, appuyer complètement sur le bouton perforateur puis relâchez-le
	2. Relevez complètement le capuchon anti-poussière en le tirant vers le haut puis ouvrez l'embout buccal en le tirant vers le haut.
	3. Prenez une gélule de SPIRIVA® du blister (juste avant l'utilisation) et placez-la dans la chambre centrale (5), conformément à l'illustration. La façon dont la gélule est placée dans la chambre centrale importe peu.
	4. Refermez l'embout buccal jusqu'à ce que vous entendiez un clic et laissez le capuchon anti-poussière ouvert
	5. Tenez le dispositif HandiHaler vertical, l'embout buccal dirigé vers le haut et enfoncez complètement le bouton-perforateur (vert) d'une seule pression, puis relâchez. Ceci perfore la gélule et libère le médicament que vous inhalerez lorsque vous inspirerez
	6. Expirez à fond. Important:ne jamais expirer dans l'embout buccal.
	7. Portez le HandiHaler à votre bouche et refermez fermement les lèvres autour de l'embout buccal. Maintenez la tête droite et inspirez lentement et profondément, à un rythme toutefois suffisant pour que vous entendiez ou sentiez la gélule vibrer. Inspirez jusqu'à remplir complètement vos poumons, puis retenez votre respiration aussi longtemps que vous le pouvez et ôtez le dispositif HandiHaler de votre bouche. Reprenez une respiration normale et répétez une fois les étapes 6 et 7, ce qui videra totalement la gélule de son contenu.
	8. Ouvrez à nouveau l'embout buccal. Faites tomber la gélule et jetez-la. Refermez l'embout buccal et le capuchon anti-poussière pour conserver votre dispositif HandiHaler.
Nettoyage du HandiHaler
	Nettoyez votre HandiHaler une fois par mois. Ouvrez le capuchon anti-poussière et l'embout buccal, puis ouvrez la base en soulevant le bouton perforateur. Rincez complètement l'inhalateur à l'eau chaude pour enlever toute poudre restante. Séchez soigneusement le HandiHaler en absorbant l'excès d'eau sur une serviette en papier puis laissez sécher à l'air, en laissant l'embout buccal, le capuchon anti-poussière et la base ouverts. Cette opération de séchage à l'air prend 24 heures. Nettoyez donc votre HandiHaler juste après l'avoir utilisé et il sera prêt pour votre dose suivante. Si nécessaire, nettoyez la surface externe de l'embout buccal avec un chiffon humide mais non mouillé.
Manipulation du blister
	A. Séparez le blister prédécoupé en détachant selon la perforation
	B. Relevez la feuille d'aluminium (juste avant l'utilisation) jusqu'à ce qu'une seule gélule devienne complètement visible. Si une seconde gélule est exposée à l'air par inadvertance, celle-ci doit être jetée.
	C. Sortez la gélule.

Les gélules de Spiriva ne contiennent qu'une petite quantité de poudre et ne sont donc que partiellement remplies.

Populations particulières

Sujets âgés:

Le bromure de tiotropium peut être utilisé chez les sujets âgés à la dose recommandée.

Insuffisance rénale:

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, le bromure de tiotropium peut être utilisé à la dose recommandée. En cas d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min) voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques.

Insuffisance hépatique:

Le bromure de tiotropium peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Utilisation pédiatrique:

La tolérance et l'efficacité du bromure de tiotropium sous forme de poudre pour inhalation en gélule, n'ont pas été établies en pédiatrie. Par conséquent, son utilisation est déconseillée chez les patients de moins de 18 ans.

Gélules vert clair, avec l'impression du code TI 01 du produit et du logo de la firme sur les gélules.

Classe pharmacothérapeutique : Anticholinergiques
Code ATC : R03B B04.
Le bromure de tiotropium est un antagoniste spécifique des récepteurs muscariniques de longue durée d'action, souvent désigné en pratique clinique sous le terme "anticholinergique". En se fixant aux récepteurs muscariniques des muscles lisses des bronches, le bromure de tiotropium inhibe les effets cholinergiques (bronchoconstriction) de l'acétylcholine, libérée à partir des terminaisons nerveuses parasympathiques. Il possède une affinité similaire pour les sous-types de récepteurs muscariniques M₁ à M₅. Dans les voies aériennes, le bromure de tiotropium inhibe de façon réversible et compétitive les récepteursM₃, ce qui se traduit par une relaxation du muscle lisse bronchique. L'effet est dose-dépendant et persiste plus de 24 heures. La longue durée d'action est probablement due à la dissociation très lente des récepteurs M₃, la demi-vie de dissociation étant significativement plus longue que celle observée avec l'ipratropium.
Anticholinergique N-quaternaire, le bromure de tiotropium exerce un effet sélectif direct au niveau des bronches lorsqu'il est administré par inhalation; et offre ainsi une marge thérapeutique acceptable avant l'apparition d'effets anticholinergiques systémiques. La bronchodilatation est principalement due à un effet local (sur les voies aériennes) et non pas à un effet systémique.
Le tiotropium se dissocie plus rapidement des récepteursM₂ que des récepteurs M₃, comme le suggèrent les études in vitro, marquant une sélectivité plus importante (exprimée de façon cinétique) pour les récepteurs de type M₃par rapport à M₂.
La fixation importante et prolongée aux récepteurs explique la bronchodilatation cliniquement significative et de longue durée chez les patients atteints de BPCO.
Electrophysiologie: Lors d'une étude spécifique de l'intervalle QT conduite chez 53 volontaires sains, Spiriva administré à la dose de 18 mcg et 54 mcg (soit trois fois la dose thérapeutique) pendant 12 jours n'a pas augmenté de façon significative l'intervalle QT sur l'électrocardiographe.
Le programme de développement clinique comprend quatre études d'un an et deux études de 6 mois, toutes randomisées et en double aveugle, portant sur un total de 2663 patients, dont 1308 ont reçu le bromure de tiotropium. Parmi les études menées sur un an, deux étaient contrôlées contre placebo et deux  contre comparateur actif (ipratropium), alors que les deux études de 6 mois étaient contrôlées contre placebo et salmétérol. Ces études ont inclus des mesures de la fonction pulmonaire et les critères cliniques tels que dyspnée, exacerbations et qualité de vie.
Dans ces études, l'administration de bromure de tiotropium en dose unique journalière a permis d'obtenir une augmentation significative de la fonction pulmonaire [volume expiré maximum lors de la première seconde (VEMS) et capacité vitale forcée (CVF)] dans les 30 minutes suivant la première dose et se maintenant pendant 24 heures. L'état d'équilibre pharmacodynamique a été atteint en une semaine, l'effet bronchodilatateur maximal étant observé dès le troisième jour. Les mesures effectuées quotidiennement par le patient ont montré que le bromure de tiotropium a significativement amélioré le DEP (débit expiratoire de pointe) du matin et du soir. L'activité bronchodilatatrice du bromure de tiotropium s'est maintenue au cours de l'année pendant laquelle le produit était administré, sans épuisement de l'effet.
Une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo, réalisée chez 105 patients atteints de BPCO, a révélé pendant la totalité de l'intervalle de 24 heures entre deux prises, un effet bronchodilatateur par rapport au placebo se maintenant, quel que soit le moment de l'administration, le matin ou le soir.
Les études à long terme (6 mois et un an) ont démontré l'effet suivant sur la santé : le bromure de tiotropium a significativement amélioré la dyspnée (mesurée d'après l'indice de dyspnée transitionnel de Mahler), cette amélioration se maintenant sur toute la période de traitement.
L'impact de l'amélioration de la dyspnée sur la tolérance à l'exercice a été étudié dans deux essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo chez 433 patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère. Lors de ces essais, un traitement de 6 semaines avec Spiriva a significativement amélioré le temps d'endurance au cours d'un exercice standardisé sur cycloergomètre à 75% de la puissance maximale, de 19,7% (essai A: 640 secondes avec Spiriva versus 535 secondes avec le placebo, en comparaison à un temps à l'inclusion avant traitement de 492 secondes) et de 28,3% (essai B: 741 secondes avec Spririva versus 577 secondes pour le placebo, en comparaison à un temps à l'inclusion avant traitement de 537 secondes).
Dans un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo chez 1829 patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère, le bromure de tiotropium a réduit de façon statistiquement significative la proportion de patients présentant des exacerbations de BPCO (de 32,2% à 27,8%) et réduit de façon statistiquement significative le nombre d'exacerbations de 19% (de 1,05 à 0,85 exacerbations par patient par an). De plus, 7,0% des patients du groupe bromure de tiotropium contre 9,5% des patients du groupe placebo ont été hospitalisés pour une exacerbation de BPCO (p = 0,056). Le nombre d'hospitalisation dû à la BPCO a été réduit de 30% (de 0,25 à 0,18 par patient par an).
Lors d'un essai clinique randomisé, en double aveugle et contre placebo de 9 mois chez 492 patients, Spiriva a amélioré la qualité de vie telle que déterminée par le score total du questionnaire respiratoire du Saint George's Hospital (SGRQ). La proportion des patients traités par Spiriva chez lesquels le score total de ce questionnaire s'est cliniquement amélioré de plus de 4 unités, était de 10,9% plus élevée que dans le groupe placebo (59,1% dans le groupe Spiriva contre 48,2% dans le groupe placebo (p=0,029)). La différence moyenne entre les groupes était de 4,19 unités (p=0,001; intervalle de confiance: 1.69 - 6.68). Les domaines du SGRQ «activité» et «impact sur la vie quotidienne» n'étaient pas significativement améliorés, alors que l'amélioration du score total du SGRQ résultait d'une amélioration marquée du domaine relatif aux «symptômes».
Dans un essai clinique de 4 ans, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo chez 5993 patients randomisés (3006 dans le groupe placebo et 2987 dans le groupe Spiriva), l'amélioration du VEMS par rapport au placebo est restée constante tout au long de la période d'étude de 4 ans.
Une plus grande proportion de patients ont pris au moins 45 mois de traitement dans le groupe Spiriva par rapport au groupe placebo (63.8% vs. 55.4%, p<0.001). Le taux annuel de déclin du VEMS comparé au placebo a été similaire entre Spiriva et le placebo. Pendant la période de traitement, il a été retrouvé une réduction du risque de mortalité de l'ordre de 16%. L'incidence de la mortalité a été de 4.79 pour 100 patients-années dans le groupe placebo vs. 4.10 pour 100 patients-années dans le groupe tiotropium (hazard ratio (tiotropium/placebo) = 0.84, intervalle de confiance à 95%: 0.73 - 0.97). Avec le traitement par tiotropium, la survenue de cas d'insuffisances respiratoires (déclarés en tant qu'événements indésirables) a été plus faible par rapport au groupe placebo de 19% (2.09 versus 1.68 cas pour 100 patients-années, risque relatif (tiotropium/placebo) =0.81, intervalle de confiance à 95%: 0.65 - 0.999).

DOSIMETRIE : Non modifié

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. La survenue d'étourdissements, d'une vision trouble ou de céphalées peut retentir sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

·Antécédent d'hypersensibilité (allergie) au bromure de tiotropium, à l'atropine ou à ses dérivés (ipratropium ou oxitropium), ou au lactose (excipient qui contient des protéines de lait).

Le bromure de tiotropium est un traitement bronchodilatateur continu de longue durée d'action en une prise par jour et ne doit pas être utilisé comme un médicament de secours de première intention pour le traitement de secours des épisodes aigus de bronchospasme.
Des réactions d'hypersensibilité immédiate peuvent apparaître après l'administration de bromure de tiotropium sous forme de poudre pour inhalation.
Compte tenu de son activité anticholinergique, le bromure de tiotropium doit être utilisé avec prudence en cas de glaucome à angle fermé, d'hypertrophie de la prostate ou de rétrécissement du col de la vessie (voir rubrique Effets indésirables. Effets indésirables).
D'une façon générale, l'administration de médicaments par voie inhalée est susceptible de déclencher un bronchospasme.
Les concentrations plasmatiques de bromure de tiotropium augmentent en cas d'altération de la fonction rénale; par conséquent chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine £ 50 ml/min), le produit ne sera utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. A ce jour, il n'y a pas d'expérience à long terme chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Il conviendra d'avertir les patients du risque de déclenchement ou d'aggravation d'un glaucome à angle fermé, de douleur ou gêne oculaire, de vision floue transitoire avec halo visuel coloré associé à une rougeur et un oedème cornéo-conjonctival, en cas de projection intraoculaire de la poudre. Si une combinaison quelconque de ces symptômes oculaires apparait, les patients doivent interrompre immédiatement l'utilisation du bromure de tiotropium et consulter immédiatement un médecin.
La sécheresse buccale observée avec les traitements anticholinergiques en général, peut à long terme favoriser la survenue de caries dentaires.
La posologie du bromure de tiotropium ne doit pas dépasser une prise par jour (voir rubrique Surdosage).
Spiriva gélule contient 5,5 mg de lactose monohydraté.

Il n'a pas été effectué d'étude spécifique d'interaction avec le bromure de tiotropium en poudre par voie inhalée; néanmoins, il n'a pas été rapporté de preuve clinique d'interactions médicamenteuses lors de l'administration concomitante d'autres médicaments habituellement utilisés dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) notamment: bronchodilatateurs sympathomimétiques, méthylxanthines, corticostéroïdes oraux et inhalés.
La co-administration de bromure de tiotropium avec d'autres médicaments anticholinergiques n'a pas été étudiée et n'est, par conséquent, pas recommandée.

Sans objet.

L'administration de doses élevées de bromure de tiotropium peut déclencher l'apparition de signes et symptômes de type anticholinergique.
Cependant, l'inhalation d'une dose allant jusqu'à 340 microgrammes de bromure de tiotropium n'a été suivie d'aucun effet indésirable de type anticholinergique systémique chez des volontaires sains. En outre, aucun effet indésirable significatif, hormis la sécheresse buccale, n'a été observé après 7 jours d'administration de doses de bromure de tiopropium allant jusqu'à 170 microgrammes chez des volontaires sains. Aucun effet indésirable significatif n'a par ailleurs été observé lors d'une étude de 4 semaines réalisée chez des patients atteints de BPCO, recevant des doses journalières maximales de 43 microgrammes de bromure de tiotropium.
En cas d'ingestion accidentelle de gélules de bromure de tiotropium, l'intoxication aiguë est peu probable compte tenu de la faible biodisponibilité orale.

Aucune donnée clinique documentée n'est disponible sur une exposition au bromure de tiotropium survenue au cours d'une grossesse.
Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction associée à une toxicité maternelle (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. Spiriva ne doit par conséquent être administré au cours de la grossesse que si son indication est clairement justifiée.
Il n'a pas été établi si le bromure de tiotropium était excrété dans le lait maternel. Malgré des études effectuées chez les rongeurs ayant démontré que le bromure de tiotropium était excrété dans le lait maternel uniquement en petites quantités, l'utilisation de Spiriva n'est pas recommandée au cours de l'allaitement. Le bromure de tiotropium est un composé à longue durée d'action. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou le traitement par Spiriva doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement chez l'enfant et du bénéfice du traitement par Spiriva chez la femme.

a) Description générale
Un grand nombre des événements indésirables mentionnés peuvent être attribués à l'action anticholinergique de Spiriva.
b) Tableau des effets indésirables
Les fréquences attribuées aux effets indésirables dont la liste figure ci-dessous sont basées sur les taux d'incidence bruts des réactions médicamenteuses indésirables (c'est-à-dire des événements attribués au tiotropium) observées dans le groupe du tiotropium (9149 patients) et survenues au cours du regroupement de 26 études cliniques contrôlées versus placebo, pendant des périodes de traitement comprises entre quatre semaines et quatre ans.
La fréquence est définie selon les modalités conventionnelles: Très fréquent (³ 1/10); fréquent (³ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (³ 1/1000 à < 1/100); rare (³ 1/10000 à < 1/1000); très rare (< 1/10000); non déterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données cliniques disponibles).

Terme usuel MedDRA	Fréquence
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Déshydratation	Non déterminée*
Affections du système nerveux
Etourdissements	Peu fréquents
Céphalées	Peu fréquents
Dysgueusie	Peu fréquents
Insomnie	Rare
Affections oculaires
Vision trouble	Peu fréquente
Glaucome	Rare
Augmentation de la pression intraoculaire	Rare
Troubles cardiaques
Fibrillation auriculaire	Peu fréquente
Tachycardie supraventriculaire	Rare
Tachycardie	Rare
Palpitations	Rare
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Pharyngite	Peu fréquente
Dysphonie	Peu fréquente
Toux	Peu fréquente
Bronchospasme	Rare
Epistaxis	Rare
Laryngite	Rare
Sinusite	Rare
Affections gastro-intestinales
Sécheresse buccale	Fréquente
Stomatite	Peu fréquente
Reflux gastro-oesophagien	Peu fréquent
Constipation	Peu fréquente
Nausées	Peu fréquentes
Obstruction intestinale, y compris iléus paralytique	Rare
Gingivite	Rare
Glossite	Rare
Candidose oropharyngée	Rare
Dysphagie	Rare
Caries dentaires	Non déterminées*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané, affections du système immunitaire
Eruption cutanée	Peu fréquente
Urticaire	Rare
Prurit	Rare
Hypersensibilité (y compris réactions d'hypersensibilité immédiate)	Rare
Œdème de Quincke	Non déterminée*
Infection cutanée, ulcération cutanée	Non déterminés*
Peau sèche	Non déterminée*
Affections musculosquelettiques et systémiques
Articulations enflées	Non déterminé*
Affections du rein et des voies urinaires
Dysurie	Peu fréquente
Rétention urinaire	Peu fréquente
Infection du tractus urinaire	Rare

*aucun événement attribué au tiotropium chez 9149 patients traités par le tiotropium; cependant, ces événements sont considérés comme des réactions médicamenteuses indésirables associées au tiotropium.
c) Données caractérisant les effets indésirables individuels graves et/ou fréquents
Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des effets indésirables de type anticholinergique telle que la sécheresse buccale survenue chez environ 4% des patients.
Dans 26 essais cliniques, la sécheresse buccale a été à l'origine de 18 arrêts de traitement parmi les 9149 patients traités par le tiotropium (soit 0,2% des patients traités).
Les effets indésirables graves attribués aux effets anticholinergiques incluent: glaucome, constipation et occlusion intestinale, y compris iléus paralytique, ainsi que rétention urinaire.
Information additionnelle sur les populations particulières:
L'incidence des effets anticholinergiques peut augmenter avec l'âge.